临床医学缺血再灌注损伤PPT课件

1、学习目标了解缺血再灌注损伤的防治措施。掌握缺血再灌注损伤的概念；发生机制 中自由基的作用、钙超载、白细胞的作用。熟悉缺血再灌注损伤的发生原因与条件；心、脑缺血再灌注损伤的主要变化。第1页/共63页 1 1 年 ， 年 ，SewellSewell结扎狗冠状结扎狗冠状动脉后，如突然解动脉后，如突然解除结扎，恢复血流，除结扎，恢复血流，动物室颤而死亡。动物室颤而死亡。 简史第2页/共63页年，年，JenningsJennings第一次第一次提出提出心肌再灌注损伤心肌再灌注损伤的概念的概念 在心肌缺血恢复血流后在心肌缺血恢复血流后缺血心肌的损伤反而加重缺血心肌的损伤反而加重一个新的医学问题逐渐给人们认

2、识一个新的医学问题逐渐给人们认识第3页/共63页6 6年，年，Bulkley Bulkley 和和HutchinsHutchins发现冠脉搭桥血管再发现冠脉搭桥血管再通后的病人发生心肌细胞反常通后的病人发生心肌细胞反常性坏死性坏死年，年，GreenbergGreenberg等证实等证实猫小肠缺血猫小肠缺血3 3小时后再灌注时，小时后再灌注时，粘膜损伤更严重粘膜损伤更严重第4页/共63页临床临床休克、休克、DICDIC微循环再通微循环再通 冠脉解痉、各种动脉搭桥术冠脉解痉、各种动脉搭桥术 心脑血管栓塞再通（溶栓治疗心脑血管栓塞再通（溶栓治疗 自然再通）自然再通） 心肺手术体外循环后心肺复苏心肺手

3、术体外循环后心肺复苏 断肢再植、器官移植血供恢复断肢再植、器官移植血供恢复等等第5页/共63页 某些缺血的组织器官在恢复血某些缺血的组织器官在恢复血流后，细胞功能障碍和结构破坏反而流后，细胞功能障碍和结构破坏反而加重，这种由血液再灌注引发的组织加重，这种由血液再灌注引发的组织损伤加重的现象，称为损伤加重的现象，称为“缺血再灌缺血再灌注损伤注损伤”。 ischemia-reperfusion injury第6页/共63页第一节第一节 缺血再灌注损伤的缺血再灌注损伤的原因与条件（影响因素）原因与条件（影响因素） 第7页/共63页原因原因先缺血先缺血，后复灌，后复灌l 缺血时间缺血时间 l 侧支循环

4、侧支循环 l 需氧程度需氧程度 l 再灌注条件再灌注条件影响因素影响因素第8页/共63页缺血时间缺血时间对大鼠再灌注心律失常的影响对大鼠再灌注心律失常的影响0 0101020203030404050506060707080809090100100发生率（% %）5min5min10min10min30min30min缺血时间（min)min)室性心律失常室性心动过速心室纤颤第9页/共63页第二节第二节 缺血再灌注损伤的缺血再灌注损伤的发生机制发生机制第10页/共63页自由基的作用自由基的作用第11页/共63页概念概念 外层轨道上具有单个不配对电子外层轨道上具有单个不配对电子的原子、原子团和分子

5、的总称。的原子、原子团和分子的总称。自由基（自由基（free radical ） “游离基游离基”第12页/共63页种类种类 1 1氧自由基：由氧诱发的自由基。氧自由基：由氧诱发的自由基。( oxygen free radical, OFR)主要包括：主要包括：OHO-2（超氧阴离子）（超氧阴离子）（羟自由基）（羟自由基）O O*O O*第13页/共63页O2+4e-+4H+=2H2OO2 +e-+2H+=H2O2H2O2 +e-+H+=H2O+OHO2+e-=O2第14页/共63页 氧分子外层轨道中的两个电子其中一个氧分子外层轨道中的两个电子其中一个发生反向自旋改变发生反向自旋改变, ,这种

6、分子称为单线态氧。这种分子称为单线态氧。（singlet Oxygen）单线态氧单线态氧1O2活性氧活性氧 由氧形成的，化学性质较基态氧活泼的由氧形成的，化学性质较基态氧活泼的含氧代谢产物。氧自由基、含氧代谢产物。氧自由基、H2O2、单线态氧、单线态氧都属于活性氧。都属于活性氧。（reactive Oxygen）第15页/共63页种类种类 2 2脂性自由基：氧自由基与多价不饱和脂脂性自由基：氧自由基与多价不饱和脂 肪酸作用后生成的中间代肪酸作用后生成的中间代 谢产物。谢产物。脂自由基（脂自由基（L ）脂氧自由基（脂氧自由基（LO ）脂过氧自由基（脂过氧自由基（LOO ）第16页/共63页 氧自

7、由基的清除氧自由基的清除（1 1）低分子清除剂）低分子清除剂 一些低分子的化合物一些低分子的化合物VitE、VitA、VitC、还原性谷光甘肽等可以给出电子使自由基还原可以给出电子使自由基还原第17页/共63页（2 2）酶性清除剂）酶性清除剂 过氧化氢酶过氧化氢酶(CAT)(CAT)谷光甘肽过氧化物酶谷光甘肽过氧化物酶超氧化物歧化酶超氧化物歧化酶MnSODCuZnSOD第18页/共63页缺血缺血- -再灌注时氧自由基再灌注时氧自由基生成增多的机制生成增多的机制第19页/共63页缺血期缺血期再灌注期再灌注期黄嘌呤氧化酶途黄嘌呤氧化酶途径径ATPADPAMP钙泵失灵钙泵失灵胞内胞内Ca2+ ATP

8、 次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤O2 H2OXO尿酸尿酸O2 H2OCa2+依赖蛋白酶依赖蛋白酶XDXOOH第20页/共63页中性粒细胞被激活而进行中性粒细胞被激活而进行吞噬活动时摄氧量显著增加吞噬活动时摄氧量显著增加, ,产产生大量生大量氧自由基的过程氧自由基的过程称为称为呼吸呼吸爆发。爆发。中性粒细胞呼吸爆发（respiratory burst) )第21页/共63页Ca2+进入线粒体进入线粒体 氧经单电子还原氧经单电子还原缺氧缺氧 MnSOD 线粒体功能障碍ATP O-2第22页/共63页肾上腺素肾上腺素甲基转移酶甲基转移酶单胺氧化酶单胺氧化酶香草扁桃酸（正常代谢）香草扁桃酸（正常代谢）肾

9、排出肾排出应激应激肾上腺素红肾上腺素红儿茶酚胺自身氧化O-2第23页/共63页第24页/共63页第25页/共63页 膜膜脂质微环境改变脂质微环境改变 间接抑制膜蛋白功能间接抑制膜蛋白功能 促花生四烯酸代谢促花生四烯酸代谢 线粒体膜线粒体膜 ：ATP生成障碍生成障碍膜脂质过氧化膜脂质过氧化( (lipid peroxidation) )抑制蛋白质功能抑制蛋白质功能第26页/共63页蛋白质断裂蛋白质断裂蛋白质蛋白质- -蛋白质交联蛋白质交联-S-S-CH3-S-脂质脂质- -脂质交联脂质交联O二硫交联二硫交联脂质脂质- -蛋白蛋白 质交联质交联氨基酸氨基酸 氧化氧化OHHO脂肪酸氧化脂肪酸氧化OH

10、HO从氧化的脂从氧化的脂肪酸释出的肪酸释出的 丙二醛丙二醛MDAMDA第27页/共63页80%80%由由OH所致所致破坏核酸和染色体破坏核酸和染色体第28页/共63页靶分子化学结构的改变生理功能的改变脂质双键氧化、脂质与脂质交联膜通透性改变、细胞器功能改变、受体构型改变蛋白质双键氧化、巯基氧化抑制酶活性、蛋白质变性、受体构型改变核酸双键氧化、DNA断裂碱基修饰、突变糖类双键氧化糖蛋白变性、受体构型改变氧自由基的损伤作用第29页/共63页 19661966年年Zimmerman和和Hulsmann描述了一个现象：描述了一个现象： 钙反常钙反常（calcium paradox） 钙超载钙超载（ca

11、lcium overload）第30页/共63页在各种损伤因素作用下细胞在各种损伤因素作用下细胞内钙含量异常增多，引起细胞结构内钙含量异常增多，引起细胞结构和功能代谢的进一步损害的过程，和功能代谢的进一步损害的过程，称为称为钙超载钙超载。概念概念( (calcium overload) )第31页/共63页缺血缺血- -再灌注时钙超载再灌注时钙超载的机制的机制第32页/共63页lA unidirectional pump in the cell membranelAn Na+-Ca2+ exchange pumplA calcium uptake system in the mitochond

12、rial membranelA transport system in ER (endoplasmic reticulum)第33页/共63页细胞膜损伤 自由基使膜脂质过氧化自由基使膜脂质过氧化 Ca2+激活磷脂酶，膜磷脂降解激活磷脂酶，膜磷脂降解 糖萼层（糖萼层（glycocalyxglycocalyx）分离）分离第34页/共63页Na+/Ca2+交换异常交换异常细胞内高细胞内高Na+直接激活直接激活Na+/Ca2+交换蛋白交换蛋白缺血缺血细胞内细胞内Na+激活激活Na+/Ca2+交换蛋白交换蛋白Ca2+进入细胞进入细胞ATPNa+泵泵K+Na+3Na+Ca2+ATPNa+Ca2+Ca2+3

13、Na+第35页/共63页细胞内高细胞内高H+间接激活间接激活Na+/Ca2+交换蛋白交换蛋白质膜质膜Na+/H+交换蛋白主要受细胞内交换蛋白主要受细胞内H+的变化调节的变化调节缺血期缺血期无氧代谢增强，无氧代谢增强， H+产生增多产生增多再灌注期再灌注期组织间液的组织间液的 H+迅速减少迅速减少细胞内外较高细胞内外较高H+浓度差浓度差激活激活Na+/H+交换蛋白交换蛋白细胞内细胞内Na+激活激活Na+/Ca2+交换蛋白交换蛋白Ca2+进入细胞进入细胞激活激活Na+泵泵第36页/共63页3Na+Ca2+Na+K+H+Na+再灌注时再灌注时H+H+Na+Ca2+缺血时缺血时H+第37页/共63页P

14、KC间接激活间接激活Na+/Ca2+交换蛋白交换蛋白1肾上腺素能受体激活肾上腺素能受体激活G蛋白蛋白-PLC H+/Na+交换激活交换激活第38页/共63页第39页/共63页线粒体功能障碍线粒体功能障碍胞浆胞浆Ca2+线粒体摄取钙线粒体摄取钙早期：代偿早期：代偿晚期：磷酸钙形成晚期：磷酸钙形成 ，ATP消耗消耗、生成、生成激活磷脂酶激活磷脂酶分解膜磷脂使细胞膜和细胞器膜损伤分解膜磷脂使细胞膜和细胞器膜损伤第40页/共63页再灌注性心律失常再灌注性心律失常一过性内向电流一过性内向电流迟后除极迟后除极促进自由基形成促进自由基形成激活激活XO肌原纤维过度收缩肌原纤维过度收缩 胞浆内高胞浆内高Ca2+

15、 再灌注消除了再灌注消除了H+对心肌收缩的抑制作用对心肌收缩的抑制作用第41页/共63页自由基的作用自由基的作用第42页/共63页 无复流现象无复流现象 （no-reflow phenomenon) 再灌注后，部分或全部缺血组织不出现血再灌注后，部分或全部缺血组织不出现血流灌注的现象。流灌注的现象。最先发现于犬心实验。最先发现于犬心实验。用去粒细胞的血液进行灌注，可明显减轻症状。用去粒细胞的血液进行灌注，可明显减轻症状。第43页/共63页再灌注时血管内皮细胞与白细胞激再灌注时血管内皮细胞与白细胞激活活表现为表现为: : 释放多种细胞释放多种细胞粘附分子粘附分子粘附分子粘附分子 （adhesio

16、n molecule） 是指由细胞合成的、可促进细胞与细胞之是指由细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间粘附的一大类分子间、细胞与细胞外基质之间粘附的一大类分子的总称，如整合素、选择素、细胞间粘附分的总称，如整合素、选择素、细胞间粘附分子、血管细胞粘附分子及血小板内皮细胞粘附子、血管细胞粘附分子及血小板内皮细胞粘附分子等。分子等。第44页/共63页白细胞激活途径白细胞激活途径 再灌注时膜磷脂的降解，释放出大量趋再灌注时膜磷脂的降解，释放出大量趋 化因子吸引中性粒细胞聚集，渗出化因子吸引中性粒细胞聚集，渗出 激活的中性粒细胞释放有趋化作用的炎激活的中性粒细胞释放有趋化作用的炎 症

17、介质，促进中性粒细胞聚集、浸润症介质，促进中性粒细胞聚集、浸润 再灌注使中性粒细胞和血管内皮细胞表再灌注使中性粒细胞和血管内皮细胞表 达粘附分子，加剧白细胞聚集、激活达粘附分子，加剧白细胞聚集、激活第45页/共63页白细胞介导的再灌注损伤白细胞介导的再灌注损伤微血管内血流变改变微血管内血流变改变微血管损伤微血管损伤微血管口径改变微血管口径改变微血管通透性增加微血管通透性增加细胞损伤细胞损伤致炎物质的作用致炎物质的作用第46页/共63页 无无 复复 流流 现现 象象 第47页/共63页正常微循环正常微循环第48页/共63页1 1第49页/共63页2 2第50页/共63页3 3第51页/共63页O

18、FROFR钙超载钙超载血管内皮血管内皮中粒细胞中粒细胞代谢、能量改变代谢、能量改变IRI机制机制小结小结第52页/共63页第第三三节节 缺血缺血- -再灌注时再灌注时机体的功能及代谢变化机体的功能及代谢变化 第53页/共63页心功能变化心功能变化 心心脏脏舒缩功能舒缩功能 心肌顿抑心肌顿抑 (myocardial stunning(myocardial stunning） 心肌未因缺血发生不可逆损伤，但在心肌未因缺血发生不可逆损伤，但在再灌注血流已恢复或基本恢复正常后一定时再灌注血流已恢复或基本恢复正常后一定时间内心肌出现可逆性收缩功能降低的现象间内心肌出现可逆性收缩功能降低的现象心电变化心电

19、变化 再灌注性心律失常再灌注性心律失常 心肌能量代谢变化心肌能量代谢变化 心肌超微结构变化心肌超微结构变化心脏的变化心脏的变化第54页/共63页脑的变化脑的变化脑代谢的变化脑代谢的变化 能量障碍、酸中毒、能量障碍、酸中毒、cAMPcAMP增加而增加而 cGMPcGMP减少、减少、FFAFFA增多增多出现异常脑电波出现异常脑电波 病理性慢波病理性慢波兴奋递质、兴奋递质、抑制递质抑制递质 脑结构变化脑结构变化 脑水肿脑细胞坏死脑水肿脑细胞坏死第55页/共63页第四节第四节 防治缺血再灌注损伤防治缺血再灌注损伤的病理生理基础的病理生理基础第56页/共63页尽早恢复血流，尽量缩短缺血时间尽早恢复血流，尽量缩短缺血时间采用低压、低温、低钙再灌注液采用低压、低温、低钙再灌注液应用清除自由基及活性氧药物应用清除自由基及活性氧药物钙拮抗剂应用钙拮抗剂应用 补充能量及促进能量生成补充能量及促进能量生成 细细胞保护胞保护预适应预适应 第57页/共63页 概概 念念细胞保护细胞保护