中药毒理学PPT课件

1、1第一讲第一讲 毒理学与中药毒理学毒理学与中药毒理学 一、中药毒理学产生背景第1页/共33页2 安全、有效是药物的基本属性 中药及中药制剂安全性问题日受关注 第2页/共33页3背背 景景第3页/共33页4全球中药ADR的几大事件1、美国FDA已批准麻黄、麻黄硷及其盐类做为非处方药用于感冒、哮喘及呼吸道过敏的治疗。但后来发现其有较多的副作用。如升高血压(重者可诱发中风) 、失眠、肝炎(升高转氨酶)、腹泻、皮炎、疲劳等。1995年底在华盛顿举行专家听证会，对麻黄使用提出了三项建议：A、标签警告：标签内容包括过量使用的危害；在无专业医师推荐下不得连续服用超过七天；不得售给18岁以下患者。B、成品形式

2、防范：主要是指含麻黄的食品补充剂，防止因食饮该类产品而误服过量麻黄硷。(2004年FDA发布最终规定，禁止含麻黄碱（麻黄）饮食补充剂的销售，因为这类补充剂含有导致人体疾病或伤害的不合理风险 )。3、推荐剂量：麻黄的摄取剂量规定，总麻黄硷为25mg/次；麻黄硷为20mg/次；每天最多服四次。按中草药麻黄之麻黄硷含量为2%计，麻黄的日最大量是4克。第4页/共33页5 1990至1992年间，比利时的一家减肥诊所给当地妇女用含中药防已、厚朴的减肥制剂，导致了多例肾脏中毒病例。临床呈渐进性贫血，轻度肾小管蛋白尿，最后肾功能衰竭。停药后，肾衰进程仍持续数月至数年，以至一半病人需透晰治疗，先期发现的48例

3、中有18例做了肾移植手术。病理上发现肾小管坏死、萎缩、消失。少数可见不典型肾乳头癌。防已经验证是马兜玲科广防已(马兜玲酸中毒)，厚朴之厚朴酚亦被证实有毒性。 2 2、中草药肾病、中草药肾病第5页/共33页6 93年首次被西方权威医学杂志“柳叶刀”(Lancet)报导。前后发现中毒病例超过80人，被命名为“中草药肾病” (ChineseHerbsNephropathyCHN)。这一减肥中药悲剧，在国际上给中草药造成了极坏的负面影响，对中药安全性的质疑被提到了前所未有的高度。现在看来，是由于无毒的木防已被毒性极大的广防已误用，以及不加辩证，不讲配伍的中西药混用，久用而致。 我国迄今已有157报告例

4、。为此全球多国己将含此成份的中药撤出市场第6页/共33页720世纪90年代初起不断爆出小柴胡汤有副作用的新闻，1991年4月日本厚生省向医师、药剂师下达了要注意小柴胡汤导致间质性肺炎的通告。1994年1月1999年12月报道了因小柴胡汤颗粒的副作用发生了188例间质性肺炎，其中22人死亡。结果津村顺天堂1997年破产，2000年津村顺天堂社长津村昭被判刑3年。3 3、日本的小柴胡汤中毒事件、日本的小柴胡汤中毒事件第7页/共33页8 19901990年，日本厚生省宣布首先年，日本厚生省宣布首先对对小柴胡小柴胡汤应汤应用用现现代代医医学学、药学药学的再的再评评价方法确价方法确认认其安全性和有效性。

5、其安全性和有效性。 19941994年厚生省年厚生省对对小柴胡小柴胡汤汤改善肝病患者的肝功能障碍改善肝病患者的肝功能障碍之功效予以之功效予以认认可，于是可，于是该该方作方作为为肝病用肝病用药药被正式收入被正式收入国国家家药药典，小柴胡典，小柴胡汤汤成了肝病患者治成了肝病患者治疗疗首首选药选药物，且物，且贯贯穿治穿治疗疗全程，例如，一患者全程，例如，一患者连续连续三年服用，累三年服用，累积积服服用了用了7.57.5公斤小柴胡公斤小柴胡汤汤制制剂剂。 19951995年，小柴胡年，小柴胡汤汤制制剂剂的年的年销销售售额额超超过当过当年日本年日本医疗医疗保保险险范范围内围内147147种汉种汉方制方制

6、剂总销剂总销售售额额的的25%25%。 19961996年年3 3月，媒体披露：自厚生省月，媒体披露：自厚生省认认可小柴胡可小柴胡汤汤治治疗疗肝病功效以肝病功效以来来的的两两年年内内，有，有8888名慢性肝炎患者因服用名慢性肝炎患者因服用小柴胡小柴胡汤汤而致而致间质间质性肺炎，更有性肺炎，更有1010例死亡。厚生省立例死亡。厚生省立即即发发出出紧紧急通知。急通知。 第8页/共33页9 小柴胡汤或柴胡、半夏、黄芩等拆方做淋巴细胞刺激实验呈阳性反应。其中以黄芩最敏感。这种所谓“小柴胡汤药物性肺炎”三年报告出35例，引起了医学界的重视。小柴胡汤有如此毒副作用，在历史上也是首次发现。是直接毒性，还是变

7、应性原因，尚有争论。 小柴胡汤是中医的经方之一，有地滋们宣扬慢小柴胡汤是中医的经方之一，有地滋们宣扬慢性肝炎、肝硬化临床上不见小胡汤方证，仍可长期服性肝炎、肝硬化临床上不见小胡汤方证，仍可长期服用小柴胡汤，正是违反了中医辨证论治原则，使患者用小柴胡汤，正是违反了中医辨证论治原则，使患者“精气内伤不见于外，是所独失也精气内伤不见于外，是所独失也”。这正是造成间。这正是造成间质性肺炎的主要原因，而不是小柴胡汤有副作用。质性肺炎的主要原因，而不是小柴胡汤有副作用。第9页/共33页104 4、新加坡的黄连毒性事件、新加坡的黄连毒性事件 19781978年年1010月月6 6日，新加坡卫生部依该国日，新

8、加坡卫生部依该国“药物咨询委药物咨询委员会员会”的建议，发布的建议，发布“19781978毒药法令毒药法令”宣布宣布“黄连及黄连及其所含小檗硷为毒物，禁止买卖及临床使用其所含小檗硷为毒物，禁止买卖及临床使用”。认为。认为黄连能使黄连能使G6PD(G6PD(葡萄糖葡萄糖6 6磷酸脱氢酶磷酸脱氢酶) )缺乏者的红细胞破缺乏者的红细胞破坏，产生核黄疸性脑损伤。坏，产生核黄疸性脑损伤。 这一法令的依据是黄学文等的这一法令的依据是黄学文等的“新加坡之核黄疸病新加坡之核黄疸病”等研究报告，认为母亲产前用过中草药的华人血统新等研究报告，认为母亲产前用过中草药的华人血统新生儿血胆红素高于母亲未用过中草药者，以

9、及另一个生儿血胆红素高于母亲未用过中草药者，以及另一个体外试验：体外试验：“黄连煎液加入新生儿脐带血清的离体系黄连煎液加入新生儿脐带血清的离体系统中，发现黄连可置换出与血清白蛋白结合的胆红素，统中，发现黄连可置换出与血清白蛋白结合的胆红素，从而升高了血清中的游离胆红素从而升高了血清中的游离胆红素”据称有据称有“加重新生加重新生儿核黄疸的危险性儿核黄疸的危险性”云云。云云。第10页/共33页11 该研究缺乏大规模临床观察之该研究缺乏大规模临床观察之病历统计及直接的动物实验证据。病历统计及直接的动物实验证据。中国、台湾学者直接的人体、动物中国、台湾学者直接的人体、动物实验证实黄连对新生儿无毒，但又

10、实验证实黄连对新生儿无毒，但又指不出确切剂量。指不出确切剂量。 尽管新国中医药界强烈抗议，尽管新国中医药界强烈抗议，但至今还是个法令。但至今还是个法令。第11页/共33页125.5.香港的中成药重金属超标风波香港的中成药重金属超标风波 1996年，香港有因服“牛黄解毒片”后腹痛入院的病例。事后有七种品牌的中成药因重金属超标被当局下令收回。 2010年发现因服灵芝粉后口唇发绀，经验证为汞含量过高。当时又随机抽查了八种热门中成药，又发现三种中成药重金属(砷、汞、铅等)不同程度超标。其中以名牌北京同仁堂之“牛黄解毒片”最甚，砷含量超标八倍，被港报指责为“愈解毒愈中毒”的“毒王”。 因重金属超标而遭非

11、难在海外已非首次，95年新加坡一次查禁了十二种(其中包括了在澳有售的兰州品牌)，加拿大也因重金属超标禁过“牛黄清心丸”。 重金属主要查砷、汞、铅，中药入药部分常为植物根、茎、叶，是杀虫剂问题还是炮制问题，尚无定论。第12页/共33页13 国内的一些中药不良反应事件国内的一些中药不良反应事件1 1、葛根素风波、葛根素风波： 2005年底，因安全性问题，国家药监局停止了葛根素注射剂的注册报批工作。 葛根素注射液曾因过敏反应及溶血性贫血在2003年1月国家不良反应通报中出现，但由于使用量较大，所以不良反应的发生也较多；06年国家不良反应通报专刊对此药进行警示，再次强调要合理使用，严格对症应用。 20

12、05年全国重点地区典型医院临床用药百位排序中，葛根素注射剂排在49位，用量比胃病常用西药泮托拉唑还大。第13页/共33页142、鱼腥草事件: 2003年9月，国家不良反应通报对其引起过敏性休克、呼吸困难。2006年6月，鱼腥草注射液因存在不良反应而被国家食品药品监督管理局紧急暂停使用的事件在全国上下引起了强烈的反响。 2006年9月，药监局发布了部分鱼腥草注射剂（肌注类）解禁的通知。并修订了说明书。3、双黄连注射液 、清开灵注射液第14页/共33页15一、传统医学对中药的毒性认识二、目前中药毒性问题的现状及特点 三、中药毒理学的概念四、中药毒理学中的基础毒理学知识第15页/共33页16 一、传

13、统医学对中药的毒性认识1 1、对对中中药药毒性有毒性有认识认识 毒性中药剂量、中毒症状和解救方法毒性中药剂量、中毒症状和解救方法 中中药药毒性的有无以及大小毒性的有无以及大小, ,在在临临床床用用药药中有重要的意中有重要的意义义；为历为历代代医医家所家所重重视视，也是，也是药药性理性理论论的重要的重要内内容。容。 “中药有毒中药有毒”一词一词, , 古今含义不古今含义不同同第16页/共33页17传统定义传统定义（1 1）药药物物总称总称 淮南子淮南子修务训修务训：神农尝百草之滋味：神农尝百草之滋味, ,一日而遇七一日而遇七十毒。十毒。 周礼周礼天宫篇天宫篇: :医师掌医之政令医师掌医之政令,

14、,聚毒药以供医事。聚毒药以供医事。（2 2）药药物的偏性物的偏性 秦汉时期提出了以秦汉时期提出了以“四气五味四气五味”为主要内容的药性理论，为主要内容的药性理论，而而“毒毒”就是指药物的偏胜之性。就是指药物的偏胜之性。 本经本经中药性有毒、无毒并非专指毒的为害有无，而中药性有毒、无毒并非专指毒的为害有无，而是泛是泛指药性的强弱、刚柔、急缓。大凡药性强指药性的强弱、刚柔、急缓。大凡药性强 张景岳张景岳: :药以治病药以治病, ,因毒为能因毒为能, ,所谓毒药所谓毒药, ,是以气味之有偏是以气味之有偏也。也。 这种偏性就是这种偏性就是“毒毒”。第17页/共33页18（3 3）药药物毒性的大小物毒性

15、的大小 魏晋以后魏晋以后“毒毒”的含义逐渐专指那些药的含义逐渐专指那些药性强烈，服后容易出现毒副作用，甚至致人死性强烈，服后容易出现毒副作用，甚至致人死亡者。亡者。 诸病源候论诸病源候论曰曰: :“凡药物云有毒及大凡药物云有毒及大毒者，皆能变乱，于人为害，亦能杀人毒者，皆能变乱，于人为害，亦能杀人” 素问素问: :“大毒大毒治病治病, ,十去其六十去其六; ;常毒常毒治治病病, ,十去其七十去其七; ;小毒小毒治病治病, ,十去其八十去其八; ;无毒无毒治病治病, ,十十去其九去其九” 。 第18页/共33页192 2、对对毒性中毒性中药药的的运运用以及如何制毒有法用以及如何制毒有法则则 限制

16、剂量，选择合宜剂型，限制剂量，选择合宜剂型， 必要的炮制及合理的配伍必要的炮制及合理的配伍 “十八反十八反”、“十九畏十九畏” 、配伍禁忌、配伍禁忌第19页/共33页20现代定义现代定义 现代中药的毒性是指中药对机体的损害性，即毒副作用。与现代中药的毒性是指中药对机体的损害性，即毒副作用。与现代药理学的不良反应相对应，具体表现在：现代药理学的不良反应相对应，具体表现在： （1 1）、对消化系统的影响）、对消化系统的影响 （2 2）、对神经系统的影响）、对神经系统的影响 （3 3）、对循环系统的影响）、对循环系统的影响 （4 4）、对造血系统的影响）、对造血系统的影响 （5 5）、对呼吸系统的影

17、响）、对呼吸系统的影响 （6 6）、对泌尿系统的影响）、对泌尿系统的影响第20页/共33页21 公开发表在我国医药学杂志和专著的有关资料中， 引起不良反应的中药材就有243 味, 中药制剂223 种。第21页/共33页22“有毒中药有毒中药”的传统毒性中药和现代毒性中药之分的传统毒性中药和现代毒性中药之分 （1 1）传统有毒中药主要指：）传统有毒中药主要指：川乌、草乌、附子、马钱子、天南川乌、草乌、附子、马钱子、天南星、苍耳子、黄药子、半夏、砒霜、雄黄、硫磺、朱砂等本草星、苍耳子、黄药子、半夏、砒霜、雄黄、硫磺、朱砂等本草学著中学著中记载记载的毒性中药；的毒性中药； （2 2）现代有毒中药主要

18、是指：）现代有毒中药主要是指：根据现代根据现代临床监测临床监测到有严重不良到有严重不良反应的中药材、中药复方和中成药制剂，如马兜铃类药材及其反应的中药材、中药复方和中成药制剂，如马兜铃类药材及其制剂制剂( (肾毒性）、鱼腥草注射液（过敏反应）、大黄蒽苷类（致肾毒性）、鱼腥草注射液（过敏反应）、大黄蒽苷类（致癌）、小檗碱（心脏毒性）、何首乌二苯乙烯苷（肝毒性）等。癌）、小檗碱（心脏毒性）、何首乌二苯乙烯苷（肝毒性）等。第22页/共33页23有毒中药传统临床认识与应用 有毒中药的药性峻猛强烈，功专效捷，力挽沉病，攻克有毒中药的药性峻猛强烈，功专效捷，力挽沉病，攻克顽疾，运用得当，每获奇效顽疾，运用

19、得当，每获奇效 -从某种意义上说，越是有毒的药，越是有效的药，越是好药，故有毒中药颇受历代医家的重视。 我国使用毒性中药治疗疾病源远流长，积累了丰富的经我国使用毒性中药治疗疾病源远流长，积累了丰富的经验验 -早在春秋时期就有“聚毒药以供医事”的记载。 -张仲景对有毒中药的应用贡献很大。如伤寒论载方112首，用药89味，其中约有l/3是有毒中药。 -唐代王冰:“辟邪安正，唯毒乃能，以其能然，故谓之毒药。”第23页/共33页24二、目前中药毒性问题的特点有毒性反应的中药或制剂品种越来越多 传统的毒性中药仍继续为害 传统非毒性中药出现的毒性作用呈上升趋势 现代中药制剂的毒性问题表现突出 第24页/共

20、33页25三、中药毒理学的概念 中药毒理学是专门研究中药毒性相关问题的学科。中药毒理学是专门研究中药毒性相关问题的学科。 其内容包括：其内容包括： 研究中医学对中药毒性的传统认识；研究中医学对中药毒性的传统认识； 发现中药的毒性成分和致毒部位，发现中药的毒性成分和致毒部位， 有毒中药和中药有毒成分对生物体的毒性作用、作用性质及有毒中药和中药有毒成分对生物体的毒性作用、作用性质及特征、中毒的机理；特征、中毒的机理； 评估有毒中药或中药毒性成分对人体危害的严重性、发生的评估有毒中药或中药毒性成分对人体危害的严重性、发生的机会与频率，发现中毒性的诊断指征，确定中毒的预防和救治机会与频率，发现中毒性的诊断指征，确定中毒的预防和救治措施等。措施等。第25页/共33页26四、关于中药不良反应的概念四、关于中药不良反应的概念 我国卫生部、国家食品药品监督管理局发布的药品不反应报告和监测管理办法规定:“药品不良反应是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。” 药品不良反应必须兼备3个件:一是“合格药品”;二是“正常用法用量”;三是“与用药目的无关的或意外的有害反应”。3个条件缺一不可。判断否属于药品不良反应,必须用上述规定去衡量。如果上述品不良反应是中药引起的,就是中药不良反应。第26页/共33页27 药品不良反应(A