细胞信息转导最新课件

1、2021-10-27细胞信息转导最新1杭 医2021-10-27第十五章Biochemistry DepartmentDepartment of Basic Medical SciencesHangzhou Normal CollegeGuyisheng2021-10-27细胞信息转导最新2 细胞通讯（cell communication） 是体内一部分细胞发出信号，另一部分细胞（target cell）接收信号，并将其转变为细胞功能变化的过程。 细胞针对外源信息所发生的细胞内生物化学变化及效应的全过程称为信号转导（signal transduction）。2021-10-27细胞信息转导最新

2、3细胞信息转导的基本过程细胞信息转导的基本过程 特定细胞释放信号分子 信号分子到达靶细胞（扩散或经血循环） 信号分子的识别与接受（与受体结合） 信号的转换、放大与传递（信使系统） 细胞内多种分子的浓度、活性、位置变化 细胞应答反应 靶细胞产生特定的生理效应2021-10-27细胞信息转导最新4一 、信号分子（signal molecule） 生物体可感受任何物理、化学和生物学刺激信号，但最终通过换能途径将各类信号转换为细胞可直接感受的化学信号（chemical signaling）。 化学信号有两种形式：可溶性，膜结合形式2021-10-27细胞信息转导最新5（一）信号分子的作用距离（一）信号

3、分子的作用距离 化学信号通讯存在从简单到复杂的进化过程 信息分子的作用距离 1、内分泌（长距离通讯） 2、旁分泌（短距离通讯）、自分泌 3、神经递质2021-10-27细胞信息转导最新6（二）信息分子的分类（二）信息分子的分类 根据溶解性 水溶性信息分子、脂溶性信息分子 根据受体位置 膜受体信息分子、胞内受体信息分子 根据细胞分泌信息分子的方式 神经递质、内分泌激素、局部化学介质、气体信号分子等2021-10-27细胞信息转导最新7可溶性化学信号的分类神经分泌内分泌自分泌及旁分泌化学信号的名称神经递质激素细胞因子作用距离nmmm受体位置膜受体膜或胞内受体膜受体举例乙酰胆碱谷氨酸胰岛素生长激素表

4、皮生长因子神经生长因子2021-10-27细胞信息转导最新8（三）细胞表面分子也是重要的细胞（三）细胞表面分子也是重要的细胞外信号外信号 细胞与细胞直接相互作用也属于细胞外信号。 细胞通过细胞膜表面的蛋白质、糖蛋白、蛋白聚糖与相邻细胞的膜表面分子特异性地识别和相互作用，达到功能上的相互协调。 这种细胞通讯方式称为膜表面分子接触通讯，也是一种细胞间直接通讯。2021-10-27细胞信息转导最新9属于这一类通讯的有： 相邻细胞间粘附因子的相互作用 T淋巴细胞与B淋巴细胞表面分子的相互作用等2021-10-27细胞信息转导最新10二、受体（recepter） 受体是细胞膜上或细胞内能识别外源化学信号

5、并与之结合的成分，其化学本质是蛋白质，个别糖脂 。 受体的作用： 识别外源信号分子，即配体（ligand）； 转换配体信号，使之成为细胞内分子可识别的信号，并传递至其他分子引起细胞应答。2021-10-27细胞信息转导最新11（一）受体的作用特点（一）受体的作用特点 高亲和力 亲和常数 （Ka） 高特异性 结合反应的可逆性 可饱和性 特定的作用模式 可调节性配体浓度配体浓度受体饱和度（）受体饱和度（）配体受体结合曲线配体受体结合曲线2021-10-27细胞信息转导最新12（二）受体的分类（二）受体的分类细胞内受体细胞内受体 接收的信号是可以直接通过脂质双层细胞膜，进入细胞的是脂溶性化学信号分子

6、，如类固醇激素、甲状腺素、维甲酸等。 受体主要位于细胞核，最终通过调控基因的转录而发挥作用 又称胞内转录因子型受体2021-10-27细胞信息转导最新13细胞表面受体（膜受体）细胞表面受体（膜受体） 接收的是不能进入细胞的水溶性化学信号分子和其它细胞表面的信号分子，如生长因子、细胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等。 受体在膜表面的分布可以是区域性的，也可以是散在的。 包括：跨膜离子通道型受体（环行受体）、G蛋白偶联型受体、单跨膜受体、鸟苷酸环化酶活性受体等2021-10-27细胞信息转导最新14信号转导图示信号转导图示2021-10-27细胞信息转导最新15三、信号转导网络工作的基础 受体介导

7、的信号向细胞内、尤其是细胞核的转导过程需要多种分子参与，形成复杂的信号转导网络系统。 细胞内信号分子包括： 蛋白质分子（信号转导分子，signal transducer） 小分子活性物质（第二信使，second messenger）2021-10-27细胞信息转导最新16 细胞内各种信号转导分子相互识别、相互作用，将信号进行转换和传递，构成信号转导通路（signal transduction pathway）。 不同的信号转导通路之间发生交叉调控（crosstalking），形成复杂的信号转导网络（signal transduction network）系统 。 转导信号过程中所采用的基本方式

8、包括：改变细胞内各种信号转导分子的构象改变信号转导分子的细胞内定位促进各种信号转导分子复合物的形成或解聚改变小分子信使的细胞内浓度或分布2021-10-27细胞信息转导最新17细胞信号转导的基本方式示意图细胞信号转导的基本方式示意图转录因子转录因子染色质相关蛋白染色质相关蛋白RNARNA加工蛋白加工蛋白RNARNA转运蛋白转运蛋白细胞周期蛋白细胞周期蛋白细胞骨架细胞骨架NH2AAAAAm7GTranslation信号转导网络信号转导网络2021-10-27细胞信息转导最新182021-10-27细胞信息转导最新19一、第二信使一、第二信使 第二信使的浓度和分布变化是重要的信号转导方式 细胞内小

9、分子第二信使的特点在完整细胞中，该分子的浓度或分布在细胞外信号的作用下发生迅速改变；该分子类似物可模拟细胞外信号的作用；阻断该分子的变化可阻断细胞对外源信号的反应。作为别位效应剂在细胞内有特定的靶蛋白分子。2021-10-27细胞信息转导最新20(一）环核苷酸 目前已知的细胞内环核苷酸类第二信使有cAMP和cGMP两种。2021-10-27细胞信息转导最新21（adenylate cyclase，AC） （guanylate cyclase，GC）2021-10-27细胞信息转导最新22 细胞内有多种水解cAMP和cGMP的磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）； PDE对c

10、AMP和cGMP的水解有相对特异性： PDE2可水解cGMP和cAMP PDE3和PDE4 水解cAMP 蛋白激酶是一类重要的信号转导分子，也是许多小分子第二信使直接作用的靶分子。2021-10-27细胞信息转导最新23（ cAMP依赖性蛋白激酶 cAMP-dependent protein kinase，cAPK） PKA活化后，可使多种蛋白质的丝氨酸或苏氨酸残基发生磷酸化，改变其活性状态 底物分子包括某些酶类、离子通道和转录因子等 。2021-10-27细胞信息转导最新24cAMP激活激活 PKA示意图示意图2021-10-27细胞信息转导最新25PKA底物举例底物举例 2021-10-2

11、7细胞信息转导最新26（ cGMP依赖性蛋白激酶cGMP-dependent protein kinase，cGPK） PKG在脑组织和平滑肌中含量较高 PKG在心肌、平滑肌收缩的调节中具有重要作用2021-10-27细胞信息转导最新27cGMP激活激活PKG示意图示意图2021-10-27细胞信息转导最新28 一些离子通道也可以直接受cAMP或cGMP的别构调节。视杆细胞膜上富含cGMP-门控阳离子通道 嗅觉细胞核苷酸-门控钙通道2021-10-27细胞信息转导最新29（二）脂类衍生物 具有第二信使特征的脂类衍生物:二脂酰甘油（diacylglycerol，DAG）肌醇-1,4,5-三磷酸（

12、Inositol-1,4,5-triphosphate，IP3）花生四烯酸（arachidonic acid，AA）磷脂酸（phosphatidic acid， PA）磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(phosphatidylinositol -4,5-diphosphate，PIP2)等 这些物质都是由体内磷脂代谢产生的。 2021-10-27细胞信息转导最新30 磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂类第二信使生成 催化这些信使生成的酶有两类：一类是磷脂酶（phospholipase，PL），催化磷脂水解，其中最重要的是磷脂酶C（phospholipase C，PLC）；另一类是各种特异性激酶，即磷脂酰肌

13、醇激酶类（phosphatidylinositol kinases, PIKs），催化磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PI）磷酸化。 2021-10-27细胞信息转导最新31主要生成DAG和IP3两种第二信使第二信使2021-10-27细胞信息转导最新32磷脂酶C有多种 细胞中其他种类的PLC和PIK同样具有重要的信号转导作用，催化许多重要的小分子信使生成。 近年来，一些鞘磷脂衍生物的第二信使作用也受到关注。例如，由神经节苷酯衍生的神经酰胺（ceramide）对细胞凋亡信号转导具有调节作用。2021-10-27细胞信息转导最新332脂类第二信使作用于相应的靶蛋白分子 （1

14、）IP3的靶分子是钙离子通道IP3与内质网或肌质网膜上的IP3受体结合IP3 IP3受体受体钙离子通道开放，细胞内钙释放钙离子通道开放，细胞内钙释放细胞内钙离子浓度迅速增加细胞内钙离子浓度迅速增加2021-10-27细胞信息转导最新34淋巴细胞和嗅觉细胞 IP3 IP3受体（细胞膜上）受体（细胞膜上）钙离子通道开放，细胞外钙内流钙离子通道开放，细胞外钙内流细胞内钙离子浓度迅速增加细胞内钙离子浓度迅速增加2021-10-27细胞信息转导最新35（2）DAG和钙离子的靶分子是蛋白激酶C 蛋白激酶C（protein kinase C，PKC），属于丝/苏氨酸蛋白激酶，使蛋白质（酶）磷酸化，广泛参与细

15、胞的各项生理活动。 PKC作用的底物包括质膜受体、膜蛋白、多种酶和转录因子等，参与多种生理功能的调节。 目前发现的PKC同工酶有12种以上，2021-10-27细胞信息转导最新36催化结构域催化结构域Ca2+DAG磷磷脂脂酰酰丝丝氨氨酸酸调调节节结结 构构 域域催化结构域催化结构域底物底物Ca2+DAG磷磷脂脂酰酰丝丝氨氨酸酸调节结构域调节结构域假底物结合区假底物结合区DAC活化活化PKC的作用机制示意图的作用机制示意图2021-10-27细胞信息转导最新37（三）钙离子1钙离子在细胞中的分布细胞外液游离钙浓度高（1.121.23mmol/L）；细胞内液的钙离子含量很低，且90%以上储存于细胞

16、内钙库（内质网和线粒体内）；胞液中游离Ca2+的含量极少（基础浓度只有0.010.1mol/L）。 2021-10-27细胞信息转导最新38 导致胞液游离Ca2+浓度升高的反应有两种： 一是细胞质膜钙通道开放，引起钙内流；二是细胞内钙库膜上的钙通道开放，引起钙释放。 胞液Ca2+可以再经由细胞质膜及钙库膜上的钙泵钙泵（Ca2+-ATP酶）返回细胞外或胞内钙库，以消耗能量的方式维持细胞质内的低钙状态。 2021-10-27细胞信息转导最新392钙离子的信号功能主要是通过钙调蛋白实现 钙调蛋白（calmodulin，CaM）可看作是细胞内Ca2+的受体。乙酰胆碱、儿茶酚胺、乙酰胆碱、儿茶酚胺、加压

17、素、血管紧张素加压素、血管紧张素和胰高血糖素等和胰高血糖素等 胞液胞液Ca2+浓度升高浓度升高 CaMCaMCa2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ 2021-10-27细胞信息转导最新40 CaM发生构象变化后，作用于Ca 2+/CaM-依赖性激酶（CaM-K） 。 专一功能专一功能CaM-K 多功能多功能CaM-K肌球蛋白轻链激酶肌球蛋白轻链激酶:调节肌肉收缩调节肌肉收缩磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶:调节糖原分解调节糖原分解延长因子延长因子2激酶激酶:调节蛋白合成调节蛋白合成Ca2+/CaM-依赖性激酶依赖性激酶 I Ca2+/CaM-依赖性激酶依赖性激酶 II 2021-10-27细胞信息转导

18、最新41（四）NO等气体分子 NO合酶介导NO生成 NO合酶合酶 胍氨酸胍氨酸精氨酸精氨酸NHH2NNH2+H2N+COO-NHH2NOH2N+COO-NO NO的信使功能与cGMP相关2021-10-27细胞信息转导最新42 三种形式的 NO合酶（nitric oxide synthase，NOS） 组成型组成型NOS (cNOS) 可诱导型可诱导型NOS（iNOS）神经型神经型NOS（nNOS）内皮型内皮型NOS（eNOS）NOS NOS NOS 2021-10-27细胞信息转导最新43NOS主要分布于外周神经、中枢神经系统和肾（致密斑和髓质内集合管），其中外周神经主要为非肾上腺能/非胆碱

19、能神经和肾上腺能神经末梢。NOS分布最广泛，包括肝细胞、心肌细胞、血管平滑肌细胞、免疫细胞、成纤维细胞等。NOS的分布于内皮细胞、心肌细胞和脑。 2021-10-27细胞信息转导最新44 钙调蛋白是NOS的主要调节分子，3种NOS均含有钙调节蛋白结合位点。 凡是引起细胞内Ca2+升高的信号均有可能作用于NOS。 2021-10-27细胞信息转导最新45 NO的生理调节作用主要通过激活鸟苷酸环化酶、ADP-核糖转移酶和环氧化酶完成。 NO与可溶性鸟苷酸环化酶分子中的血红素铁结合与可溶性鸟苷酸环化酶分子中的血红素铁结合生成的生成的cGMP引起鸟苷酸环化酶构象改变引起鸟苷酸环化酶构象改变.酶活性增高

20、酶活性增高cGMP作为第二信使，产生生理效应作为第二信使，产生生理效应GTP NO在细胞内外可产生多种生理、病理效应2021-10-27细胞信息转导最新46受受NO激活和抑制的酶和蛋白质激活和抑制的酶和蛋白质NO作用酶和蛋白质激活抑制激活或抑制ADP-核糖转移酶，可溶性鸟苷酸环化酶环氧化酶，细胞色素，顺乌头酸酶质子ATP酶，运铁蛋白核糖核苷酸还原酶，脂加氧酶氨基的亚硝基化，巯基的亚硝基化2021-10-27细胞信息转导最新47 除了NO以外，一氧化碳（carbon monoxide，CO）、硫化氢（sulfureted hydrogen，H2S）的第二信使作用近年来也得到证实。 2021-10

21、-27细胞信息转导最新48二、蛋白质胞内信号转导分子 包括酶分子、调节蛋白、转录因子等 蛋白质分子作为信号转导分子转换和传递信号的原理是发生构象变化；结果是：增强或抑制酶类信号转导分子的催化活性；暴露出潜在的亚细胞定位区域，转位至细胞膜或细胞核；募集新的相互作用的蛋白质分子，原有的相互作用分子解离。 2021-10-27细胞信息转导最新49 引起信号转导分子发生构象变化的因素有3种：化学修饰改变蛋白质构象，如磷酸化与去磷酸化、乙酰化、甲基化等；小分子信使作为别位效应剂引起靶分子构象变化，如cAMP激活PKA； 蛋白质相互作用可导致信号转导分子构象变化。 信号转导分子浓度的改变将影响信号传递和细

22、胞应答。 2021-10-27细胞信息转导最新50（一）蛋白激酶/蛋白磷酸酶蛋白激酶（protein kinase）与蛋白磷酸酶（protein phosphatase）催化蛋白质的磷酸化和去磷酸化。磷酸化修饰可能提高酶分子的活性，也可能降低其活性，取决于酶的构象变化是否有利于酶的作用。 蛋白质的可逆磷酸化修饰是最重要的信号通路开关2021-10-27细胞信息转导最新51酶的磷酸化与脱磷酸化酶的磷酸化与脱磷酸化H2OPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶-OHThrSerTyr酶蛋白酶蛋白 ATPADP蛋白激酶蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化的磷酸化的酶蛋白酶蛋白2021-10-27细胞

23、信息转导最新52 蛋白蛋白丝氨酸丝氨酸/苏氨酸激酶苏氨酸激酶和蛋白和蛋白酪氨酸激酶酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶是主要的蛋白激酶 蛋白激酶是催化ATP -磷酸基转移至靶蛋白的特定氨基酸残基上的一大类酶。 激酶磷酸基团的受体蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶蛋白组/赖/精氨酸激酶蛋白半胱氨酸激酶蛋白天冬氨酸/谷氨酸激酶丝氨酸/苏氨酸羟基酪氨酸的酚羟基咪唑环，胍基，-氨基巯基酰基蛋白激酶的分类蛋白激酶的分类2021-10-27细胞信息转导最新53 MAPK级联激活是多种信号通路的中心级联激活是多种信号通路的中心 丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）属于蛋白丝/苏氨酸激酶类，是接收膜受体转换与传递的信号并

24、将其带入细胞核内的一类重要分子，在多种受体信号传递途径中均具有关键性作用。 2021-10-27细胞信息转导最新54MAPK的磷酸化与活化示意图的磷酸化与活化示意图MAPKKKMAPKKMAPKThrTyrThr TyrPPphosphataseoffonMAPK2021-10-27细胞信息转导最新55 MAPK作用机制：被激活后转移至细胞核内，使一些转录因子发生磷酸化，改变细胞内基因表达的状态。另外，它也可以使一些其它的酶发生磷酸化使之活性发生改变。 MAPK家族成员的底物大部分是转录因子、蛋白激酶等。 MAPK调控的生物学效应：参与多种细胞功能的调控，尤其是在细胞增殖、分化及凋亡过程中，是

25、多种信号转导途径的共同作用部位。2021-10-27细胞信息转导最新56 细胞外调节激酶（extracellular regulated kinase，ERK） c-Jun N -末端激酶/应激激活的蛋白激酶（c-Jun N-terminal kinase/stress-activated protein kinase，JNK/SAPK） p-38-MAPK 哺乳动物细胞重要的哺乳动物细胞重要的MAPK亚家族：亚家族：2021-10-27细胞信息转导最新57MAPK种类转录因子蛋白激酶ERKElk-1、 c-Fos、c-JunRsk2、P70S6KJNKc-Jun 、SP-1、ATF-2P38

26、c-Myc、CREB、SP-1、ATF-2PRAK、MSK部分部分MAPK底物举例：底物举例： 2021-10-27细胞信息转导最新58 蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分化信号蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分化信号 蛋白质酪氨酸激酶（Protein Tyrosine kinase，PTK）催化蛋白质分子中的酪氨酸残基磷酸化。受体型PTK：胞内部分含PTK的催化结构域 非受体型PTK ：主要作用是作为受体和效应分子之间的信号转导分子 核内PTK：细胞核内存在的PTK 2021-10-27细胞信息转导最新59（1）生长因子类受体属于PTK 部分受体型PTK结构示意图EGFR:EGFR:表皮生长因子表皮

27、生长因子受体受体 IGFR:IGFR:胰岛素样生长胰岛素样生长 因子受体因子受体HGFR:HGFR:肝细胞生长因肝细胞生长因子受体子受体2021-10-27细胞信息转导最新60（2）Src家族/ZAP70家族/Tec家族/JAK家族属于非受体型PTK 非受体型PTK的结构Src 家族家族SH3SH1SH2MyrPSH3SH1SH2SH3SH1SH2PHSH1 likeSH1ZAP70 家族家族Tec 家族家族JAK 家族家族2021-10-27细胞信息转导最新61基因家族名称举例细胞内定位主要功能Src家族Src、Fyn、Lck、Lyn等常与受体结合存在于质膜内侧接受受体传递的信号发生磷酸化而

28、激活，通过催化底物的酪氨酸磷酸化向下游传递信号ZAP70家族ZAP70、Syk与受体结合存在于质膜内侧接受T淋巴细胞的抗原受体或B淋巴细胞的抗原受体的信号Tec家族Btk、Itk、Tec等存在于细胞质位于ZAP70和Src家族下游接受T淋巴细胞的抗原受体或B淋巴细胞的抗原受体的信号JAK家族JAK1、JAK2、JAK3等与一些白细胞介素受体结合存在于质膜内侧介导白细胞介素受体活化信号核内PTK Abl、Wee细胞核参与转录过程和细胞周期的调节非受体型非受体型PTK的主要作用的主要作用2021-10-27细胞信息转导最新62 蛋白磷酸酶(phosphatidase)衰减蛋白激酶信号PTKPTK无

29、活性无活性活化活化P自自我我磷磷酸酸化化PPTPPTSSP无活性无活性活化活化Src family PTK无活性无活性Src family PTKPPTPPTK活化活化 活化活化信号信号抑制抑制信号信号2021-10-27细胞信息转导最新63蛋白磷酸酶根据所作用的氨基酸残基而分类：蛋白磷酸酶的特性： 底物特异性（催化作用的特异性） 细胞内的分布特异性决定了信号转导途径的精确性 蛋白丝氨酸/苏氨酸磷酸酶 蛋白酪氨酸磷酸酶 个别的蛋白磷酸酶具有双重作用，即可同时作用于酪氨酸和丝/苏氨酸残基。 2021-10-27细胞信息转导最新64（二）G蛋白 鸟苷酸结合蛋白（guanine nucleotide

30、 binding protein，G protein）简称G蛋白，亦称GTP结合蛋白，是一类信号转导分子 在各种细胞信号转导途径中转导信号给不同的效应蛋白。 G蛋白结合的核苷酸为GTP时为活化形式，作用于下游分子使相应信号途径开放；当GTP水解为GDP时则回到非活化状态，使信号途径关闭。 2021-10-27细胞信息转导最新65G蛋白主要有两大类： 异源三聚体G蛋白：与7次跨膜受体结合，以亚基（G）和、亚基(G)三聚体的形式存在于细胞质膜内侧。 低分子量G蛋白（21kD） 2021-10-27细胞信息转导最新66 介导七跨膜受体信号转导的异源三聚体G蛋白亚基（G）、亚基(G) 具有多个功能位点

31、亚基具有GTP酶活性受体结合并受其活化调节的部位亚基结合部位GDP/GTP结合部位与下游效应分子相互作用部位主要作用是与亚基形成复合体并定位于质膜内侧；在哺乳细胞，亚基也可直接调节某些效应蛋白。 2021-10-27细胞信息转导最新67G蛋白图示2021-10-27细胞信息转导最新68 G蛋白通过G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors，GPCRs）与各种下游效应分子，如离子通道、腺苷酸环化酶、PLC联系，调节各种细胞功能。 2021-10-27细胞信息转导最新69 低分子质量G蛋白 低分子量G蛋白（21kD）又称小G蛋白，在多种细胞信号转导途径中亦具有开关作用。

32、 Ras是第一个被发现的小G蛋白，因此这类蛋白质被称为Ras家族，因为它们均由一个GTP酶结构域构成，故又称Ras样GTP酶。 2021-10-27细胞信息转导最新70 在细胞中还存在一些调节因子，专门控制小G蛋白活性：增强其活性的因子：如鸟嘌呤核苷酸交换因子（guanine nucleotide exchange factor，GEF）和鸟苷酸释放蛋白（guanine nucleotide release protein，GNRP）；降低其活性的因子：如鸟嘌呤核苷酸解离抑制因子（guanine nucleotide dissociation inhibitor，GDI）和GTP酶活化蛋白（G

33、AP）等。 2021-10-27细胞信息转导最新71GTPGDPRasRasSOS GAPonoffRas的活化及其调控因子的活化及其调控因子2021-10-27细胞信息转导最新72（三）蛋白相互作用结构域介导信号通路中蛋白质的相互作用信号转导分子在活细胞内接收和转导信号的过程是由多种分子聚集形成的信号转导复合物（signaling complex）完成的。 o信号转导复合物作用：保证了信号转导的特异性和精确性，增加了调控的层次，从而增加了维持机体稳态平衡的机会。2021-10-27细胞信息转导最新73 蛋白质相互作用结构域（protein interaction domain）是形成复合物的

34、基础蛋白质相互作用结构域特点蛋白质相互作用结构域特点 ：一个信号分子可以含有两种以上的蛋白质相互作用结构域，因此可以同时与两种以上的其他信号分子结合；同一类蛋白质相互作用结构域可存在于多种不同的分子中。这些结合结构域的一级结构不同，因此对所结合的信号分子具有选择性，这是信号分子相互作用特异性的基础；这些结构域本身均为非催化结构域。2021-10-27细胞信息转导最新74信号转导分子中的蛋白相互作用结构域的分布和作用信号转导分子中的蛋白相互作用结构域的分布和作用蛋白激酶蛋白激酶BtkPHTHSH3SH2催化区催化区衔接蛋白衔接蛋白 Grb2SH3SH2SH3转录因子转录因子 statDNA 结合

35、区结合区SH2TA细胞骨架蛋白细胞骨架蛋白tensin/SH2PTB2021-10-27细胞信息转导最新75蛋白质相互作用结构域及其识别模体蛋白质相互作用结构域及其识别模体蛋白相互作用结构域缩写识别模体Src homology 2 SH2含磷酸化酪氨酸模体Src homology 3 SH3富含脯氨酸模体pleckstrin homologyPH磷脂衍生物Protein tyrosine binding PTB含磷酸化酪氨酸模体WW WW富含脯氨酸模体2021-10-27细胞信息转导最新76（四）衔接蛋白和支架蛋白连接信号通路与网络衔接蛋白（adaptor protein）是信号转导通路中不同

36、信号转导分子的接头，连接上游信号转导分子与下游信号转导分子。发挥作用的结构基础：蛋白相互作用结构域。功能：募集和组织信号转导复合物，即引导信号转导分子到达并形成相应的信号转导复合物大部分衔接蛋白的结构中只有2个或2个以上的蛋白相互作用结构域，除此以外几乎不含有其他的序列。 衔接蛋白连接信号转导分子2021-10-27细胞信息转导最新77衔衔接接蛋蛋白白Nck结结构构与与相相互互作作用用分分子子示示意意图图SH2CNSH3SH3SH3HGFR, VEGFR, BCR-AblPDGFR, EphB1 SLP-76, HPK1, p130casIRS-1,p62doc CKIg2,WASP,IRS-

37、1,DOCK180, NIKIRS-1,DOCK180, Sos,NIK,Pak1,Pak3,NAP4,WIP,dynamin, synaptojanin、 Abl,c-CblAbl,c-Cbl,NAP1,Sam682021-10-27细胞信息转导最新78 支架蛋白保证特异和高效的信号转导 支架蛋白（scaffolding proteins）一般是分子质量较大的蛋白质，可同时结合很多位于同一信号转导通路中的转导分子。 信号转导分子组织在支架蛋白上的意义： 保证相关信号转导分子容于一个隔离而稳定的信号转导通路内，避免与其他不需要的信号转导通路发生交叉反应，以维持信号转导通路的特异性； 支架蛋白可

38、以增强或抑制结合的信号转导分子的活性； 增加调控复杂性和多样性。 2021-10-27细胞信息转导最新79第三节第三节 各种受体介导的基本各种受体介导的基本信号转导通路信号转导通路Signal Pathways Mediated by Different Receptors离子通道受体G-蛋白偶联受体单次跨膜受体 细胞内受体细胞膜受体受体2021-10-27细胞信息转导最新80特性离子通道受体G-蛋白偶联受体单次跨膜受体内源性配体神经递质神经递质、激素、趋化因子、外源刺激（味，光）生长因子细胞因子结构寡聚体单体具有或不具有催化活性的单体跨膜区段数目4个7个1个功能离子通道激活G蛋白激活蛋白酪氨

39、酸激酶细胞应答去极化超极化去极化与超极化调节蛋白质功能和表达水平调节蛋白质功能和表达水平，调节细胞分化增殖三种膜受体的特点三种膜受体的特点2021-10-27细胞信息转导最新81一、一、 细胞内受体的信号转导细胞内受体的信号转导细胞内的受体多为转录因子该型受体结合的信息物质有类固醇激素、甲状腺素、维甲酸、维生素D等它们进入细胞后，可与位于细胞核内的受体相结合成激素-受体复合物，有些则先与其在细胞质内的受体相结合，然后以激素-受体复合物的形式穿过核孔进入核内。 核内的激素-受体复合物能与DNA的顺式作用元件结合，在转录水平调节基因表达。2021-10-27细胞信息转导最新82核受体结构及作用机制

40、示意图核受体结构及作用机制示意图2021-10-27细胞信息转导最新83（hormone response element， HRE） DNA分子中与激素受体复合物结合的特定部位 位于基因转录起始点上游 控制基因的开放（关闭），控制转录激素反应元件2021-10-27细胞信息转导最新84激素举例受体所识别的DNA特征序列肾上腺皮质激素 5 AGAACAXXXTGTTCT 33 TCTTGTXXXACAAGA 5雌激素5 AGGTCAXXXTGACCT 33 TCCAGTXXXACTGGA 5甲状腺素5 AGGTCATGACCT 33 TCCAGTACTGGA 5激素反应元件举例激素反应元件举例

41、2021-10-27细胞信息转导最新85二、离子通道型膜受体是化学信二、离子通道型膜受体是化学信号与电信号转换器号与电信号转换器 离子通道型受体是一类自身为离子通道的受体，它们的开放或关闭直接受化学配体的控制，被称为配体-门控受体通道（ligand-gated receptor channel）。 配体主要为神经递质。2021-10-27细胞信息转导最新86乙酰胆碱受体的结构与其功能乙酰胆碱受体的结构与其功能2021-10-27细胞信息转导最新87 离子通道受体信号转导的最终作用是导致了细胞膜电位改变，即通过将化学信号转变成为电信号而影响细胞功能的。 离子通道型受体可以是阳离子通道，如乙酰胆碱

42、、谷氨酸和五羟色胺的受体；也可以是阴离子通道，如甘氨酸和-氨基丁酸的受体。2021-10-27细胞信息转导最新88三、七跨膜受体依赖G蛋白转导信号 G蛋白偶联受体（GPCR）：这类受体的细胞内部分总是与异源三聚体G蛋白结合 信号转导途径的基本模式 ：配体配体+受体受体G蛋白蛋白效应分子效应分子第二信使第二信使靶分子靶分子生物学效应生物学效应2021-10-27细胞信息转导最新89 GPCR是七跨膜受体（serpentine receptor）2021-10-27细胞信息转导最新90（一）G蛋白的活化启动信号转导受体信号转导的第一步反应都是活化G蛋白 G蛋白循环2021-10-27细胞信息转导最

43、新91（二）G蛋白偶联受体通过G蛋白-第二信使-靶分子发挥作用 活化的G蛋白的亚基主要作用于生成或水解细胞内第二信使的酶，如AC、PLC等效应分子（effector），改变它们的活性，从而改变细胞内第二信使的浓度。 可以激活AC的G蛋白的亚基称为s（s 代表stimulate）；反之，称为i（i代表inhibit）。 2021-10-27细胞信息转导最新92种类 效应分子细胞内信使靶分子asAC活化cAMPPKA活性aiAC活化cAMPPKA活性aqPLC活化Ca2+、IP3、DAGPKC活化atcGMP-PDE活性 cGMPNa+通道关闭哺乳动物细胞中的哺乳动物细胞中的G 亚基种类及效应亚基

44、种类及效应2021-10-27细胞信息转导最新93（三）胰高血糖素受体通过AC-cAMP-PKA通路转导信号 2021-10-27细胞信息转导最新94促肾上腺皮质激素促黑素 (MSH)促肾上腺皮质激素释放激素嗅觉分子多巴胺甲状旁腺素肾上腺素前列腺素E1,E2胰高血糖素5-HT（1a）、5-HT（2）组织胺（H2受体）生长激素抑制素促黄体激素味觉分子利用利用AC-cAMP-PKA转导信号的部分化学信号转导信号的部分化学信号2021-10-27细胞信息转导最新95（四）血管紧张素II 受体通过PLC-IP3/DAG-PKC通路介导信号转导 血管紧张素II（Angiotensin II）受体亦属于G

45、蛋白偶联受体 但是偶联的G蛋白的亚基为q，通过PLC-IP3/DAG-PKC通路发挥效应。 2021-10-27细胞信息转导最新96PLC-IP3/DAG-PKC通路图示2021-10-27细胞信息转导最新97乙酰胆碱M1光(果蝇)5-HT（1c）ATP 促胃泌激素释放肽促甲状腺激素释放激素(TRH)肾上腺能激动剂谷氨酸后叶加压素-抗利尿激素血管紧张素II促性腺激素释放激素 (GRH)组织胺 H1受体 利用利用PLC-IP3/DG-PKC转导信号的部分化学信号转导信号的部分化学信号2021-10-27细胞信息转导最新98 此外，由于G蛋白亚型的不同，形成多种其他通路和效应，如PDE-cGMP-

46、Na+通道信号转导通路、PLC-IP3-Ca2+/CaM-PK信号转导通路等。 2021-10-27细胞信息转导最新99四、单跨膜受体依赖酶的催化作用传递信号 酶偶联受体指那些自身具有酶活性，或者自身没有酶活性，但与酶分子结合存在的一类受体。 这些受体大多为只有1个跨膜区段的糖蛋白，亦称为单跨膜受体。 酶偶联受体种类繁多，但是以具有PTK活性和与PTK偶联的受体居多。 2021-10-27细胞信息转导最新100英文名中文名举例receptors tyrosine kinase (RTKs)受体型蛋白酪氨酸激酶表皮生长因子受体、胰岛素受体等tyrosine kinase-coupled rece

47、ptors (TKCRs)蛋白酪氨酸激酶偶联受体干扰素受体、白细胞介素受体、T细胞抗原受体等receptors tyrosine phosphatase (RTPs)受体型蛋白酪氨酸磷酸酶CD45receptors serine/threonine kinase (RSTK)受体型蛋白丝/苏氨酸激酶转化生长因子受体、骨形成蛋白受体等receptors guanylate cyclase (RGCs)受体型鸟苷酸环化酶心钠素受体等具有各种催化活性的受体具有各种催化活性的受体2021-10-27细胞信息转导最新101 酶偶联受体大部分是生长因子和细胞因子的受体，它们所介导的信号转导通路主要是那些调

48、节蛋白质的功能和表达水平、调节细胞增殖和分化。2021-10-27细胞信息转导最新102不同蛋白激酶组成的PTK偶联受体信号途径基本模式相同 PTK偶联受体主要通过蛋白质相互作用激活自身或细胞内其他的PTK或丝/苏氨酸激酶来转导信号。 PTK偶联受体介导的信号转导途径的基本模式 ：结合配体后受体形成二聚体或寡聚体；2021-10-27细胞信息转导最新103第一个蛋白激酶被激活。对于具有蛋白激酶活性的受体来说，此步骤是激活受体胞内结构域的蛋白激酶活性；对于没有蛋白激酶活性的受体来说，此步骤是受体通过蛋白质-蛋白质相互作用激活与它紧密偶联的蛋白激酶；通过蛋白质-蛋白质相互作用或蛋白激酶的磷酸化修饰

49、激活下游信号转导分子，通常是继续活化下游的一些蛋白激酶；蛋白激酶通过磷酸化修饰激活代谢途径中的关键酶、反式作用因子等，影响代谢途径、基因表达、细胞运动、细胞增殖等。 2021-10-27细胞信息转导最新104（一）RasMAPK途径是EGFR的主要信号通路 表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）是一个典型的受体型PTK。 RasMAPK途径是EGFR的主要信号通路之一。 如：ERK（细胞外调节激酶）广泛存在于各种组织细胞，参与细胞增殖与分化的调控。 多种生长因子受体、营养相关因子受体等都需要ERK的活化来完成信号转导过程。2021-10

50、-27细胞信息转导最新105表皮生长因子受体表皮生长因子受体作用机制：作用机制：2021-10-27细胞信息转导最新106Ras-Raf-MEK-MAPK级联反应 ERK亚家族包括ERK1、ERK2和ERK3等。 ERK的级联激活过程： Raf（MAPKKK）MEK（MAPKK）ERK（MAPK） Ras2021-10-27细胞信息转导最新107 EGFR介导的信号转导过程2021-10-27细胞信息转导最新108（二）JAK-STAT通路转导白细胞介素受体信号 T细胞抗原受体、B细胞抗原受体、肥大细胞表面的IgE受体。属于酶偶联受体，它们自身不具备蛋白酪氨酸激酶活性；非受体型的Src家族蛋白

51、酪氨酸激酶和ZAP70家族蛋白酪氨酸激酶是这一类受体的直接信号转导分子。下游分子包括PLC、MAPK家族的活化，并有多种衔接蛋白参与。 2021-10-27细胞信息转导最新109 大部分白细胞介素（interlukin, IL）受体属于酶偶联受体。 干扰素、白介素等细胞因子的受体通过JAK（Janus Kinase）-STAT（signal transducer and activator of transcription）通路转导信号。 JAK为非受体型蛋白酪氨酸激酶 细胞内有数种JAK和数种STAT的亚型存在，分别转导不同的白细胞介素的信号。 2021-10-27细胞信息转导最新110白介

52、素受体介导的信号转导通路白介素受体介导的信号转导通路2021-10-27细胞信息转导最新111（三）（三）NF- B是重要的炎症和应激反应信号分子是重要的炎症和应激反应信号分子NF-B是一种几乎存在于所有细胞的转录因子，广泛参与机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡以及肿瘤生长抑制等过程。肿瘤坏死因子受体（TNF-R）、白介素1受体等重要的促炎细胞因子受体家族所介导的主要信号转导通路之一是NF-B（nuclear factor-B，NF-B）通路。 2021-10-27细胞信息转导最新112NF- B 信号转导通路信号转导通路2021-10-27细胞信息转导最新113 转化生长因子（tr

53、ansform growth factor , TGF）受体。属于单次跨膜受体，自身具有蛋白丝氨酸激酶催化结构域。 受体活化后通过信号分子Smad介导的途径调节靶基因转录，影响细胞的分化。 细胞内有数种Smad存在，参与TGF家族不同成员（如骨形成蛋白等）的信号转导。 （四）（四）TGF 受体是蛋白丝氨酸激酶受体是蛋白丝氨酸激酶2021-10-27细胞信息转导最新114TGF 受体介导的信号转导通路受体介导的信号转导通路2021-10-27细胞信息转导最新115五、细胞信号转导过程的特点和规律五、细胞信号转导过程的特点和规律对于外源信息的反应信号的发生和终止十分迅速；信号转导过程是多级酶反应，

54、具有； 细胞信号转导系统具有一定的通用性； 不同信号转导通路之间存在广泛的信息交流。 信号转导途径和网络共同的规律和特点：2021-10-27细胞信息转导最新116 影响细胞可以对外源信息做出特异性反应的因素包括： 细胞间信息分子的浓度 相应受体的分布与含量 细胞内信号转导分子的种类和含量等。 不同组织可以以不同的方式使用同一信号转导分子，但是相互作用的分子可以不同，蛋白激酶的底物也可能不一样，从而导致输出信号的差别。 2021-10-27细胞信息转导最新117第四节 细胞信号转导与医学The Relation Between Cellular Signal Transduction and

55、Medicine 信号转导机制研究在医学发展中的意义信号转导机制研究在医学发展中的意义对发病机制的深入认识为新的诊断和治疗技术提供靶位 信号转导分子的异常可以发生在编码基因，也可以发生蛋白质合成直至其细胞内降解的全部过程的各个层次和各个阶段。 从受体接受信号直至最后细胞功能的读出信号发生的异常，都可以导致疾病的发生。2021-10-27细胞信息转导最新118一、信号转导分子的结构改变一、信号转导分子的结构改变是许多疾病发生发展的基础是许多疾病发生发展的基础与GPCR信号通路密切相关的G蛋白基因突变可以导致一些遗传性疾病如色盲、色素性视网膜炎、家族性ACTH抗性综合征、侏儒症、先天性甲状旁腺功能

56、低下、先天性甲状腺功能低下或功能亢进等。2021-10-27细胞信息转导最新119一、信号转导分子的结构改变是一、信号转导分子的结构改变是许多疾病发生发展的基础许多疾病发生发展的基础 与GPCR信号通路密切相关的G蛋白基因突变可以导致一些遗传性疾病 如色盲、色素性视网膜炎、家族性ACTH抗性综合征、侏儒症、先天性甲状旁腺功能低下、先天性甲状腺功能低下或功能亢进等 G蛋白在细菌毒素的作用下发生化学修饰而导致功能异常是一些细菌感染致病的分子机制 包括霍乱、破伤风等2021-10-27细胞信息转导最新120G蛋白与感染性疾病蛋白与感染性疾病2021-10-27细胞信息转导最新121肿瘤的发生和发展涉

57、及多种单跨膜受体信号通路的异常许多癌基因或抑癌基因的编码产物都是该信号通路中的关键分子，尤其是各种蛋白酪氨酸激酶，更是与肿瘤发生密切相关2021-10-27细胞信息转导最新122二、细胞信号转导分子是重要的药物二、细胞信号转导分子是重要的药物作用靶位作用靶位 信号转导分子的激动剂和抑制剂是信号转导药物的研究出发点。 一种信号转导干扰药物是否可以用于疾病的治疗而又具有较少的副作用，主要取决于两点。 它所干扰的信号转导途径在体内是否广泛存在，如果该途径广泛存在于各种细胞内，其副作用则很难得以控制。 药物自身的选择性，对信号转导分子的选择性越高，副作用就越小。2021-10-27细胞信息转导最新12

58、3 goodby!2021-10-27细胞信息转导最新124SH2结构域与蛋白激酶Src的一个结构域同源 Src同源序列2结构域（Src homology 2 domain）简称为SH2结构域 。 功能：识别其他蛋白质分子中的磷酸化酪氨酸及其周围氨基酸残基组成的特殊模体，并与磷酸化酪氨酸的磷酸基团结合。 不同的蛋白质分子含有结构相似但并不相同的SH2结构域，因此对于含有磷酸化酪氨酸的不同模体具有选择性。 2021-10-27细胞信息转导最新125SH3结构域可识别富含脯氨酸的特异模体 Src同源序列3结构域的简称为SH3结构域。 SH3结构域可识别另一个信号转导分子中的富含脯氨酸的910个氨基

59、酸残基构成的模体，亲合力与脯氨酸周围的氨基酸残基序列相关。2021-10-27细胞信息转导最新126PH结构域结合膜磷脂衍生物 PH结构域在血小板蛋白pleckstrin中重复出现，故命名为pleckstrin同源序列（pleckstrin homology）。 信号转导分子中的PH结构域主要与膜磷脂衍生物结合，使分子定位于细胞膜，有利酶活性的发挥。 PH结构域是信号转导过程中的蛋白质-蛋白质、蛋白质-脂类相互作用的结构基础。2021-10-27细胞信息转导最新127胞内受体介导的信息转导 脂溶性信息分子的作用方式 类固醇激素 前列腺素 1,25二羟维生素D3 受体存在部位：细胞核（多数）、胞

60、浆 激素受体复合物作为反式作用因子，与激素反应元件（HRE）结合 通过调控基因表达，产生生物学效应附1：2021-10-27细胞信息转导最新128激素反应元件碱基序列2021-10-27细胞信息转导最新129胞内受体胞内受体 (intracellular receptor)2021-10-27细胞信息转导最新130核受体结构示意图核受体结构示意图2021-10-27细胞信息转导最新131锌指结构 热休克蛋白（heat shock proteins HSP） 静止时，胞浆受体与HSP结合，不能与DNA结合（非DNA结合型胞浆受体） 锌指结构（zinc finger）（一种模序） 由一个螺旋、两个