淋巴细胞库的发育

1、第三章：淋巴细胞库的发育(the development of lymphocyte repertoires) 第一节：第一节：b淋巴细胞的发育淋巴细胞的发育 第二节：第二节：t淋巴细胞的发育淋巴细胞的发育 hsc是存在于造血组织中的一群原始造血细胞。具有自我分化与增值的特点，是各种血细胞的共同祖先，也称多能干细胞（ pluripotent hematopoietic stem cell ，psc）。 所有的血细胞,包括参与特异性免疫的淋巴细胞,都是由骨髓内的多能干细胞发育、分化而来的。造血干细胞： (hematopoietic stem cell ，hsc)血液的成分免疫细胞的产生 第一节：

2、第一节：b淋巴细胞的发育淋巴细胞的发育（ the development of b lymphocytes） 鸟类的法氏囊(bursa of fabricius)是b细胞分化的场所。哺乳动物在胚胎早期，b细胞分化的最早部位是卵黄囊，此后在脾和骨髓，出生后则在骨髓内分化成熟。一、一、b b细胞发育的二个时期细胞发育的二个时期: : 非抗原依赖期： b细胞分化在中枢免疫器官（骨髓）内进行。不依赖于抗原，但依赖于骨髓基质细胞。 抗原依赖期： b细胞分化在周围免疫器官内进行，成熟b细胞受抗原刺激后，继续分化为浆细胞。b细胞发育的二个时期：(一)非抗原依赖期： 四个阶段： (1)祖b细胞（pro-b）阶

3、段 (2)前b细胞（pre-b）阶段 (3)不成熟（immature） b细胞阶段 (4)成熟（mature） b细胞阶段1、(始)祖b细胞（pro-b）阶段： 发生于人胚胎的第9周 ，小鼠胚胎的第14天。 stem cell early pro-b cell late pro-b cell dhjh基因重排，无smig表达vhdjh基因重排，无smig表达， cd19+2、前b细胞（pre-b）阶段： late pro-b cell large pre-b cell small pre-b cell 终止h链基因重排，无smig表达，但部分pre-b cell 受体(链)在细胞表面表达vlj

4、l重排，pre-b cell 受体(链)在细胞表面表达，同时有mhc-ii表达，cd19+、20+3、不成熟(immature)b细胞阶段： small pre-b cell immature b cell l链重排完成，smigm，mhc-ii类分子表达量增多，cd19 + 、cd20 + ， cd21 +smigm同自身抗原结合可产生抑制信号，使b细胞处于无功能抑制状态，产生自身耐受。未与自身抗原结合的发育为mature b cellb细胞发育的不同阶段：4、成熟（mature）b细胞阶段： immature b cell mature b cell 表达smigm、 smigd，cd19

5、 + 、cd20 + ， cd21 +具有接受抗原的刺激并发生增殖分化的能力，是抗体产生的源泉细胞；其中部分可成为记忆性b细胞又称为幼稚b细胞(nave b cell)(二)抗原依赖期： 幼稚b细胞释放至周围淋巴组织，构成b细胞库，经抗原刺激后，可继续分化为合成和分泌抗体的浆细胞，即抗原依赖的分化阶段。b细胞的发育b细胞发育的部位细胞周期与b细胞的激活：二、骨髓基质细胞二、骨髓基质细胞( (stromal cell)stromal cell)的作用：的作用： (一)骨髓基质细胞： 包括： 巨嗜细胞 血管内皮细胞 前脂肪细胞 脂肪细胞 纤维母细胞 细胞外基质 等等hsc的发育需要骨髓基质细胞：(

6、二)骨髓基质细胞的作用： 1、连接作用： 通过stromal cell上的细胞粘附分子(cams)与发育中的b细胞上的配基反应，使两者粘附在一起。 2、提供生长因子： 如干细胞因子(scf)等。基本过程： (1)stem cell和early pro-bcell通过其表面的配基（整合素）与stromal cell表面的cams结合。 (2)这一结合启动了early pro-bcell表面的络氨酸激酶受体与stromal cell上的scf结合。 (3)激酶被激活，导致early pro-bcell分化成late pro-bcell和pre-bcell。 (4) stromal cell分泌细胞

7、因子il-7，被late pro-bcell和pre-bcell识别。 (5) pre-bcell发育为immature bcell。三、三、 b b细胞的选择：细胞的选择： 1、与自身抗原结合： (1) immature bcell与多价的自身抗原结合后，被克隆删除(clonal deletion)，导致细胞程序性死亡(apoptosis)。 (2) immature bcell与可溶的(低价)自身抗原结合后，迁移到外周，产生无反应的bcell。 2、不与自身抗原结合： immature bcell迁移到外周，发育为mature bcell。四、四、 b b细胞的动态变化：细胞的动态变化：

8、当mature bcell进入外周时： 一部分不进入淋巴小泡，不能与抗原结合，只能存活3天左右，称short-lived bcell。 一部分进入淋巴小泡，可被抗原结合，可存活38周，称long-lived bcell。第二节：第二节：t淋巴细胞的发育淋巴细胞的发育 （ the development of t lymphocytes） t细胞是在骨髓内产生，在胸腺内分化成熟的。 t细胞分化的成熟要经过迁移和繁殖、分化和选择的过程。 在机体的t细胞库中，除具有不同抗原特异性外，还有两个基本特点： (1) t细胞识别抗原受到自身mhc分子的限制。 (2)成熟t细胞库是自我耐受的，即：它不能单独识

9、别自身mhc分子以及和自身mhc分子结合的自身抗原。一、一、t t细胞发育的三个阶段细胞发育的三个阶段: : （一）早期胸腺细胞阶段：双阴性细胞阶段( double negative ，dn) （二）不成熟胸腺细胞阶段 ：双阳性细胞阶段(double positive，dp) （三）成熟t细胞阶段 ：单阳性细胞阶段(single positive，sp) （一）早期t细胞发育阶段： 双阴性细胞阶段( dn) stem cell double negative thymocytes cells tcr， cd4， cd8 但出现一些细胞表面分子，如cd2、cd5及cd7 tcr、chain基因重

10、组（二）不成熟胸腺细胞阶段 ： 双阳性细胞阶段(dp) double negative thymocytes 少数表达:cd3+(1-5%) large active double positive thymocytes small resting double positive thymocytes 表达pt:+,cd3, cd4+,cd8+表达:+,cd3, cd4+,cd8+（三）成熟t细胞阶段 ： 单阳性细胞阶段(sp) small resting double positive thymocytes 负选择( 95%) 正选择(5%) 克隆删除，细胞程序性死亡 small resti

11、ng single positive thymocytes 进入外周淋巴系统表达cd4+8或cd48t细胞发育的几个主要阶段二、二、cdcd3 3、cdcd4 4、cdcd8 8：1、成熟t細胞亚群（subset）： （1）cd4+ t cell subset：与mhc class ii分子识别的t细胞群。 （2）cd8+t cell subset：与mhc class i分子识别的t细胞群。 2、cd3： 与tcr形成复合体(t-cell receptor complex)。 3、 cd4， cd8：（1）做为tcr的共受体(co-receptor)。（2）作为粘附分子(adhesion m

12、olecules)协助t细胞与抗原呈递细胞紧密连接。（3）在t细胞内部传递信号(signal transducers)。cd4与cd8：cd4的作用：三、三、t t细胞的选择：细胞的选择： t细胞发育过程中cd4+cd8+ t细胞可通过正选择（positive selection）和负选择（negative selection）作用而分化出具单一表面分子（cd4+8或cd48）的t细胞（single positive t cells）。1、正选择（positive selection）： 又称“阳性选择”或“胸腺教育”(thymic education)。 t细胞利用胸腺表皮细胞做为其apc，除去亲和性太高或太低的t细胞群，留下中度亲合力之t细胞群。此步骤称t cells的“自身mhc限制”。 即：与自身mhc:自身肽复合体识别（中度亲合力）的胸腺细胞可以成熟。2、负选择（negative selection）又称“阴性选择”。 经过正选择作用的t细胞群，对自体抗原有专一性识别者会再度被删除，此即为负选择作用。此步骤称t cells的“自身mhc耐受”。即：识别自身mhc:自身肽复合体的胸腺细胞被