第2章药物效应动力学1

1、第二章第二章药物效应动力学（药效学）药物效应动力学（药效学） （pharmacodynamicspharmacodynamics）新乡医学院药理学教研室新乡医学院药理学教研室尹志奎尹志奎e-mail:tel二章第二章药物效应动力学（药效学）药物效应动力学（药效学） （pharmacodynamicspharmacodynamics）目标要求目标要求1.掌握药物代谢动力学的概念，以及药物的体内过程的具体内容及其与用药的关系。2.熟悉药物在体内（特别是在血中）的浓度与药物效应的密切关系。3.了解药物代谢动力学是研究药物在体内的过程及其动态变化规律。第一节第一节 药物的基

2、本作用药物的基本作用一、药物作用与药理效应一、药物作用与药理效应 药物作用药物作用（drug action)是指药物对机体细胞的初始作是指药物对机体细胞的初始作用，有其用，有其特异性特异性（构效关系）。（构效关系）。 药理效应药理效应(pharmacological effect)是药物作用的结果，是药物作用的结果，是机体机能方面的改变。是机体机能方面的改变。 药理效应是机体器官原有生理生化功能的改变。功能药理效应是机体器官原有生理生化功能的改变。功能 提提高的称为高的称为兴奋兴奋，过度兴奋会转入衰竭；，过度兴奋会转入衰竭； 功能降低的称功能降低的称抑制抑制。药物作用的选择性药物作用的选择性：

3、 机体的各个组织和器官对药物的敏感性不一机体的各个组织和器官对药物的敏感性不一样，因而某些药物只对机体某些器官或组织产样，因而某些药物只对机体某些器官或组织产生的作用，而对其他组织或器官则很少或几无生的作用，而对其他组织或器官则很少或几无作用。作用。产生原因：产生原因： 1.药物的分布不同：药物的分布不同： 2.生化机能不同：生化机能不同： 3.组织结构不同。组织结构不同。 二、药物作用的临床效果二、药物作用的临床效果 药物作用具有两重性药物作用具有两重性（一）治疗作用：（一）治疗作用：凡符合用药目的或能达到防治效果凡符合用药目的或能达到防治效果 的作用。的作用。 1.对因治疗（对因治疗（et

4、iological treatment) 亦称治本。亦称治本。 2.对症治疗（对症治疗（symptomatic treatment) 亦称治标。亦称治标。 3.补充治疗（supplementary therapi) 亦称替代治疗。 （二）不良反应：（二）不良反应： 凡不符合用药目的并为病人带来不适凡不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的反应称为药物不良反应或痛苦的反应称为药物不良反应。少数较。少数较严重而又较难恢复的不良反应称为药源性严重而又较难恢复的不良反应称为药源性疾病（疾病（drug induced diseasedrug induced disease） 1.副反应副反应（side r

5、eaction)：亦称副作用，是：亦称副作用，是药物固有的作用，是在治疗量下出现与治疗目药物固有的作用，是在治疗量下出现与治疗目的无关的作用。的无关的作用。药理学基础药理学基础是药物作用选择性是药物作用选择性低，作用范围广所致。如阿托品（抑制腺体分低，作用范围广所致。如阿托品（抑制腺体分泌、松弛胃肠平滑肌、扩瞳）等药。泌、松弛胃肠平滑肌、扩瞳）等药。 2.毒性反应毒性反应 （toxic reaction）：主要是剂量过）：主要是剂量过大或蓄积过多时发生的危害性反应，是药物作大或蓄积过多时发生的危害性反应，是药物作用的延伸。用的延伸。发生原因发生原因是剂量和疗程不当。是剂量和疗程不当。 毒性反应

6、可能立即发生，也可能长期蓄积后毒性反应可能立即发生，也可能长期蓄积后逐渐发生，前者称急性毒性，多损害循环、呼逐渐发生，前者称急性毒性，多损害循环、呼吸及神经系统。后者称慢性毒性，多损害肝、吸及神经系统。后者称慢性毒性，多损害肝、肾、骨髓、内分泌等功能。肾、骨髓、内分泌等功能。 3.后遗效应后遗效应（residual effect）：指停药后血药）：指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的生物效应。可能非浓度已降至阈浓度以下时残存的生物效应。可能非常短暂或持久。常短暂或持久。 4.停药反应停药反应（withdrawal reaction)：在治疗过：在治疗过程中突然停药后原有疾病的加剧，又称回跃

7、反应。程中突然停药后原有疾病的加剧，又称回跃反应。 5.变态反应变态反应 （allergic reaction)：也称：也称过敏反应过敏反应。严重性与剂量无关；反应性质与药物原有严重性与剂量无关；反应性质与药物原有 作用无关。作用无关。 6.特异质反应特异质反应(idiosyncrasy) 少数病人由于遗少数病人由于遗传因素致使对某些药物特别敏感而出现的反应，反传因素致使对某些药物特别敏感而出现的反应，反应性质与药物固有药理作用基本一致，反应严重程应性质与药物固有药理作用基本一致，反应严重程度与剂量成正比，如先天性血浆假性胆碱酯酶缺乏度与剂量成正比，如先天性血浆假性胆碱酯酶缺乏者使用琥珀胆碱。

8、者使用琥珀胆碱。 第二节第二节 药物剂量与效应关系药物剂量与效应关系 药物剂量与效应的药物剂量与效应的 关系简称关系简称量量效关系效关系（dose - effect relationship)，在一定范围内药物作用的强度，在一定范围内药物作用的强度与剂量成比例。与剂量成比例。一、量效曲线一、量效曲线 ed50二、几个概念二、几个概念 1.最小有效量（浓度）：也称阈剂量；最小有效量（浓度）：也称阈剂量； 2.效能（效能（maximum efficacy) 是指药物所能是指药物所能产生的最大效应。产生的最大效应。 3.半数有效量（半数有效量（ed50）：也称半最大效应量、）：也称半最大效应量、半效

9、能，即能引起半效能，即能引起50%最大效应的剂量；如使最大效应的剂量；如使用浓度，称半数有效浓度（用浓度，称半数有效浓度（ec50）。）。 4.效价强度（效价强度（ potency) 表示药物达到一定表示药物达到一定效应时所需的剂量。效应时所需的剂量。 ed50 三、量反应与质反应三、量反应与质反应 1.量反应量反应 （graded response) 药理效应药理效应的强弱是连续增减的量变，可用具体数或量的强弱是连续增减的量变，可用具体数或量表示，如血压、心率、尿量等。表示，如血压、心率、尿量等。 2.质反应（质反应（ quantal rsponse) 药理效应药理效应用全或无，阴性或阳性表

10、示，如有效、睡眠、用全或无，阴性或阳性表示，如有效、睡眠、中毒、死亡、抽搐等。其实验结果用百分率中毒、死亡、抽搐等。其实验结果用百分率或或 频数表示。频数表示。 ed50 三、量反应与质反应三、量反应与质反应 1.量反应量反应 （graded response) 药理效应药理效应的强弱是连续增减的量变，可用具体数或量的强弱是连续增减的量变，可用具体数或量表示，如血压、心率、尿量等。表示，如血压、心率、尿量等。 2.质反应（质反应（ quantal rsponse) 药理效应药理效应用全或无，阴性或阳性表示，如有效、睡眠、用全或无，阴性或阳性表示，如有效、睡眠、中毒、死亡、抽搐等。其实验结果用百

11、分率中毒、死亡、抽搐等。其实验结果用百分率或或 频数表示。频数表示。 1.半数有效量（半数有效量（ ed50）和半数有效）和半数有效浓度浓度 (ec50)：能使半数个体产生某一效：能使半数个体产生某一效应的剂量或浓度；应的剂量或浓度； 2.半数中毒量（半数中毒量（td50)：观察指标为：观察指标为中毒；中毒； 3.半数致死量半数致死量(ld50）：能引起）：能引起50%动物死亡的剂量。动物死亡的剂量。 四、药物安全性评价四、药物安全性评价 1、治疗指数治疗指数 （therapeutic index，ti) ti = ld50 / ed50 比值越大越安全，但这一安全指标并不比值越大越安全，但这

12、一安全指标并不太可靠。太可靠。 2、安全范围安全范围（margin of safety) ed95 与与ld5之间的距离之间的距离 。 3、可靠安全系数可靠安全系数（certain safety factor) = ld1 / ed99 若比值若比值1，说明有效量与致死量仍有，说明有效量与致死量仍有重叠，不安全。重叠，不安全。aabb死亡死亡 四、药物安全性评价四、药物安全性评价 1.治疗指数治疗指数 （therapeutic index，ti) ti = ld50 / ed50 比值越大越安全，但这一安全指标并不比值越大越安全，但这一安全指标并不太可靠。太可靠。 2.安全范围安全范围（mar

13、gin of safety) ed95 与与ld5之间的距离之间的距离 。 3.可靠安全系数可靠安全系数（certain safety factor) = ld1 / ed99 若比值若比值1，说明有效量与致死量仍有，说明有效量与致死量仍有重叠，不安全。重叠，不安全。第三节第三节 药物作用机制药物作用机制 1.理化反应：如抗酸药中和胃酸、甘露醇提理化反应：如抗酸药中和胃酸、甘露醇提高渗透压等。高渗透压等。 2.参与或干扰细胞代谢：如铁治疗贫血、胰参与或干扰细胞代谢：如铁治疗贫血、胰岛素治疗糖尿病、岛素治疗糖尿病、5-氟尿嘧啶干扰蛋白质合成氟尿嘧啶干扰蛋白质合成的抗癌的作用。的抗癌的作用。 3.

14、影响生理物质转运：如利尿药抑制氢、钠影响生理物质转运：如利尿药抑制氢、钠交换。交换。 4.对酶的影响：如新斯的明抑制胆碱酯酶、对酶的影响：如新斯的明抑制胆碱酯酶、尿激酶激活纤溶酶、解磷定复活胆碱酯酶等。尿激酶激活纤溶酶、解磷定复活胆碱酯酶等。 5.作用于细胞膜的离子通道：如抗心律作用于细胞膜的离子通道：如抗心律失常药影响钠、钾、钙的转运。失常药影响钠、钾、钙的转运。 6.影响核酸代谢：喹喏酮类抑制影响核酸代谢：喹喏酮类抑制dan回旋酶。回旋酶。 7.非特异性作用：如消毒防腐药对蛋白非特异性作用：如消毒防腐药对蛋白质的变性作用质的变性作用 。 8.受体：受体： 第四节第四节 药物与受体药物与受体

15、 一、受体的概念和特性一、受体的概念和特性 1.受体受体（reseptor ) 受体是存在于细胞上或细受体是存在于细胞上或细胞内的大分子蛋白质，能识别某些化学物质并与之胞内的大分子蛋白质，能识别某些化学物质并与之结合，产生生物效应。结合，产生生物效应。 2.配体配体（ligand) 指能与受体特异性结合的化学指能与受体特异性结合的化学物质（递质、激素等）。物质（递质、激素等）。 受体分子上的某些立体构型，具有高度选择性，受体分子上的某些立体构型，具有高度选择性，能准确的识别及结合其配体或化学结构相似的药物，能准确的识别及结合其配体或化学结构相似的药物，被称为配体结合区（被称为配体结合区（rec

16、eptor site，受点受点)，结合后触，结合后触发细胞效应的部位称诱发效应区。发细胞效应的部位称诱发效应区。 3.受体的特性受体的特性 （1）饱和性饱和性 ：数目有限；：数目有限； （2）可逆性可逆性：药物与受体间的结合：药物与受体间的结合方式主要是通过分子间引力、离子键、方式主要是通过分子间引力、离子键、氢键结合。也有少数是共价键结合；氢键结合。也有少数是共价键结合； （3）高度敏感性高度敏感性 只要很低浓度的只要很低浓度的配体就能产生显著效应；配体就能产生显著效应； （4）高度立体结构特异性：高度立体结构特异性：二、受体与药物的相互作用二、受体与药物的相互作用(受体占领学说受体占领学说

17、) 1.按质量作用定律按质量作用定律：药物与受体的相互作：药物与受体的相互作用，可用以下公式表达。用，可用以下公式表达。 d（药物）（药物）+ r（受体）（受体） dr e（效（效 应）应） 反应平衡时反应平衡时 kd （解离常数）（解离常数） = =k1k2k1k2d rdr式中式中 表示摩尔浓度。效应的相对强弱与表示摩尔浓度。效应的相对强弱与 dr相对结合量成比例。相对结合量成比例。 kd大表示结合量少。大表示结合量少。 设受体总数为设受体总数为rt：rt=r+dr 代入上式得：代入上式得： kd = 整理：整理： d（rtdr）dr= drrtdkd+d= dkd+d e emax= e

18、 emax= drrtdkd+d 当当 d = 0 时，时， e = 0 当当 d kd 时，时，e = emax，达最大效能；达最大效能； 当当 d = kd 时，时，e = 1/2 emax,。 kd是受体动力学中重要的参数之一。是受体动力学中重要的参数之一。 意义意义： （1）kd是平衡时的解离常数。是平衡时的解离常数。 （2）kd为引起最大效应一半时的药物浓度。为引起最大效应一半时的药物浓度。 （3）kd表示表示d与与r的的亲和力亲和力，单位为摩尔。其，单位为摩尔。其值与亲和力成反比。值与亲和力成反比。 如果依照如果依照ph的形式，可用的形式，可用kd的负对数值（的负对数值（pd2）表

19、示。则表示。则 pd2 = -logkd = log 1/ kd， pd2中的中的2指激动药浓指激动药浓度乘度乘2倍才能达到最大效应倍才能达到最大效应 。比如某激动药的解离常数比如某激动药的解离常数 kd = 10-7mol / l pd2 = log 1/ kd = log 1/ 10-7 = 7= pd2是产生最大效应一半时药物浓度的负对数值。是产生最大效应一半时药物浓度的负对数值。又称又称“亲和力指数亲和力指数 ”。不必用摩尔单位，且与亲和。不必用摩尔单位，且与亲和力成正比。力成正比。2.受体与配体结合引起生物效应的条件：受体与配体结合引起生物效应的条件： (1)亲和力亲和力：是指药物与

20、受体相结合的能力。：是指药物与受体相结合的能力。 (2)内在活性内在活性：是药物产生生物效应的能力。用：是药物产生生物效应的能力。用表示。表示。 则可改进为：则可改进为： = dkd+d e emaxdkd+d e emax = 1时，为完全激动药。时，为完全激动药。 = 0 时，为拮抗药。时，为拮抗药。 0 1时，为部分激动药时，为部分激动药 两药亲和力相等时，其作用强度取决两药亲和力相等时，其作用强度取决于内在于内在 活性的强弱。活性的强弱。 两药内在活性相等时，其效价强度取两药内在活性相等时，其效价强度取决于亲和力的大小。决于亲和力的大小。dkd+d e emax=三、作用于受体的药物分

21、类三、作用于受体的药物分类 1.激动药激动药（agonist) ：与受体有较强的亲和：与受体有较强的亲和力，也有较强的内在活性力，也有较强的内在活性 。 （1）完全激动药完全激动药（full agonist) 内在活性内在活性及亲和力都较强（及亲和力都较强（=1）。）。 （2）部分激动药部分激动药（partial agonist) ：虽与受：虽与受体有较强的亲和力，但内在活性不强（体有较强的亲和力，但内在活性不强（ 0 1 ）。与激动药同时存在时，小剂量协同，大剂）。与激动药同时存在时，小剂量协同，大剂量拮抗。具有激动药与拮抗药两种特性。量拮抗。具有激动药与拮抗药两种特性。 2.拮抗药拮抗药（

22、antagonist) ：与受体有较强的亲和：与受体有较强的亲和力，但无内在活性（力，但无内在活性（= 0）。）。 （1）竞争性拮抗药竞争性拮抗药（competitive antagonist) 能与激动药互相竞争与相同的受体结合，拮抗激能与激动药互相竞争与相同的受体结合，拮抗激动药的作用。降低激动药的亲和力，而不降低其动药的作用。降低激动药的亲和力，而不降低其内在活性。故可使激动药的量效曲线平行右移，内在活性。故可使激动药的量效曲线平行右移，但最大效应不变。但最大效应不变。 竞争性拮抗药的作用强度常用竞争性拮抗药的作用强度常用拮抗参数拮抗参数pa2表示。表示。p为负对数，为负对数，a为拮抗药

23、浓度，为拮抗药浓度，pa2中的中的2是激动药浓是激动药浓度乘度乘2才能达到原先效应。才能达到原先效应。pa2是指在实验中加入一是指在实验中加入一定量的拮抗药，能使激动药的浓度增加一倍而效应定量的拮抗药，能使激动药的浓度增加一倍而效应仍保留在原水平，这时该拮抗药摩尔浓度的负对数仍保留在原水平，这时该拮抗药摩尔浓度的负对数值即为值即为pa2 。 如如ach 0.1 ml 10-6mol / l 离体兔肠收缩离体兔肠收缩1cm高高 加阿托品加阿托品 0.1ml 10-9.2mol/ l 再加再加ach 0.2ml 10-6mol/l 离体兔肠收缩离体兔肠收缩1cm高高 pa2= - log10-9.2 = 9.2 pa2 值越大，表示拮抗药与相应受体亲和力越大。值越大，表示拮抗药与相应受体亲和力越大。 （2）非竞争性拮抗药）非竞争性拮抗药 （noncompetitive antagonist) 与激动药并用时，可使亲和力与内在活性与激动药