第二章药物剂型和制剂的设计

1、一、药物剂型和制剂的重要性1.可改变药物的作用性质2.可改变药物的作用速度3.可降低药物的不良反应4.可提高药物的稳定性5.可产生靶向作用6.可影响疗效7.可改善患者的依从性二、药物剂型和制剂研究开发的指导思想 药物剂型和制剂的设计必须遵循最大限度地发挥药效和降低不良反应这一指导思想，也是药物剂型和制剂设计的基本原则。 正确选择合适的剂型及其制备技术是保证药物的药效、降低不良反应、提高用药依从性的关键。一.药物剂型选择的基本原则(一)根据临床用药目的和给药途径确定剂型( (二) 药物的理化性质及给药途径和剂型的确定 溶解度 稳定性 青霉素对热很不稳定，水溶液也不稳定 1安全性（safety）

2、2有效性（effectiveness） 3可控性（controllability） 4稳定性（stability） 5依从性（compliance）一.研究课题的立项依据二.设计药物制剂的基本理念药物制剂研发的最终目的药物制剂研发的最终目的保证药物的药效、降低不良反应保证药物的药效、降低不良反应提高临床使用的依从性提高临床使用的依从性三.设计药物制剂的主要环节（一）处方前研究（二）给药途径和剂型的选择（三）安全性初步考察（四）处方研究（五）制剂工艺研究（六）药品包装材料的选择（七）质量研究和稳定性研究一、药物制剂的处方前研究（一）药物的理化性质测定（一）药物的理化性质测定 1、溶解度与pKa

3、1）药物的溶解度 2）药物的pKa值 弱酸性药物:偏碱性溶液溶解 弱碱性药物:偏酸性溶液 logHAApKapHlogBHBpKapH2、药物的分配系数 P = 在油相中药物的质量浓度 / 在水相中药物的质量浓度 较大油水分配系数的药物更容易穿透细胞膜 分配系数过大的的药物则相对不易进入水性体液 乳剂应选择油/水分配系数较小的防腐剂 保证其在水相中的抑菌 水中不稳定、需要增加吸收或改变体内分布的 药物的水包油乳剂，应选择溶解能力强的油相， 尽可能减少在水中的溶解3、熔点和多晶型同质多晶现象同一种物质具有不同晶格结构的现象称为同质多晶（polymorphism）。稳定型:熔点高、稳定性好、溶解度

4、和速度低亚稳定型 : 无味氯霉素:A型-稳定型, 无效型 B型-亚稳定型,溶解快,易吸收晶型的转变 晶型的鉴别4、药物的吸湿性 临界相对湿度（critical relative humidity , CRH）:1）CRH：吸湿量急剧上升时的相对湿度 即为该药的临界相对湿度2）药物的相对湿度越大，表明该药物不容易吸湿3）水溶性药物,与组分的比例无关4） CRH的测定 BRHARHMRH%5.药物的粉体学性（二）药物的生物学特征 1.药物的吸收、分布和消除 2.药物的生物利用度和体内动力学参数 药物的半衰期 长短 首过作用的强弱 （三）药物的药理、药效、毒理等特性（一）药用辅料的分类及选择辅料的分

5、类p惰性物质 p特殊的要求 ：根据剂型 1.辅料的分类p 按用途分：抗氧剂、防腐剂等p 按给药途径分 1）注射用辅料 2）口服辅料 3）外用辅料2.辅料与药物的配伍试验 （1）固体制剂的配伍研究：热分析法 （2）液体制剂的配伍研究3.辅料对疗效、稳定性等制剂质量的影响 （1）对药物制剂稳定性的影响 化学变化 物理变化 微生物污染引起的变化（2）辅料对药物吸收的影响 溶剂 固体制剂辅料 基质 固体分散体载体材料 延缓释药的高分子辅料 表面活性剂（3）辅料对药物体内分布的影响 （二）处方筛选及其优化 正交设计 均匀设计 中心组合设计（一）溶出度和释放度测定1. 溶出度测定 药物从片剂、胶囊剂或颗粒

6、剂等固体制剂在规定溶出介质中溶出的速率和程度。2. 释放度测定法 释放度系指药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制 剂及透皮贴剂等在规定释放介质中释放的速率和程。（二）有关物质的检查及方法学研究1.含量测定及方法学研究2.有关物质检查及方法学研究3.与制剂有关的质量研究（一）稳定性研究的意义及基本内容 药物制剂的稳定性：药物在体外的稳定性。 包括：化学、物理和生物学三个方面 （二）制剂稳定性研究方案的设计1.影响制剂稳定性的主要因素（1）处方因素对药物制剂稳定性的影响 1）pH的影响的影响 k=k0+kH+H+kOH- OH-pHpH的调节同时需考虑稳的调节同时需考虑稳定性、溶解度和药效三定性、溶解

7、度和药效三个方面。个方面。 2）选择缓冲剂及其浓度）选择缓冲剂及其浓度 醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐等 按照Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化水解。这种催化作用叫广义的酸碱催化(General acid-base catalysis)或一般酸碱催化。 许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。 为了观察缓冲液对药物的催化作用，可用增加缓冲剂的浓度但保持盐与酸的比例不变（使pH恒定）的方法，配制一系列的缓冲溶液，然后观察药物在这一系列缓冲溶液中的分解情况

8、，如果分解速度随缓冲剂浓度的增加而增加，则可确定该缓冲剂对药物有广义的酸碱催化作用。 为了减少这种催化作用的影响，在实际生产处方中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化作用的缓冲系统。 3）溶剂的影响）溶剂的影响 对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。含有非水溶剂的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。 下式可以说明非水溶剂对易水解药物的稳定化作用。 式中，k速度常数；介电常数；k溶剂=时的速度常数。 ZAZB为离子或药物所带的电荷，对于一个给定系统在固定温度下k是常数。因此，以lgk对1/作图得一直线。lgk = lgk - k ZAZB 如果药物离子与攻击的离

9、子的电荷相同，则lgk对1/作图所得直线的斜率将是负的。在处方中采用介电常数低的溶剂将降低药物分解的速度。 相反，若药物离子与进攻离子的电荷相反，如专属碱对带正电荷的药物的催化。则采取介电常数低的溶剂，就不能达到稳定药物制剂的目的。 溶剂对稳定性的影响比较复杂。 4）离子强度的影响）离子强度的影响在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲剂调接pH。因而存在离子强度对降解速度的影响，这种影响可用下式说明： 式中，k降解速度常数；ko溶液无限稀(=0)时的速度常数；离子强度；ZAZB溶液中药物所带的电荷。以lgk对1/2 作图可得一直线，其斜率为1.02ZA

10、ZB，外推到=0可求得ko。lgk = lgko + 1.02ZAZB1/2离子强度对反速度的影响lg k - lg k0相同电荷,，k,相反电荷,，k, 5）表面活性剂的影响）表面活性剂的影响一些容易水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性的增加，如5%苯佐卡因易受碱催化水解，在5%的十二烷基硫酸钠溶液中，30C时的t1/2增加到1150分钟（不加十二烷基硫酸钠时则为64分钟）。这是因为表面活性剂在溶液中形成胶束（胶团），苯佐卡因增溶在胶束周围形成一层所谓“屏障”，阻止OH进入胶束，而减少其对酯键的攻击，因而增加苯佐卡因的稳定性。但要注意，表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快，如吐温80（聚

11、山梨酯80）可使维生素D稳定性下降。故须通过实验，正确选用表面活性剂。 6）处方中基质或赋形剂的影响）处方中基质或赋形剂的影响 一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳定性与制剂处方的基质有关。 有人评价了一系列商品基质对氢化可的松的稳定性的关系，结果聚氧乙二醇能促进该药物的分解，有效期只有6个月。栓剂基质聚氧乙二醇也可使乙酰水杨酸分解，产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。维生素U片采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色，若应用磷酸氢钠，再辅以其它措施，产品质量则有所提高。一些片剂的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有一定影响。硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应的乙酰水杨酸钙及乙酰水杨酸镁，提高了系统的pH，使乙

12、酰水杨酸溶解度增加，分解速度加快。因此生产乙酰水杨酸片时不应使用硬脂酸镁这类润滑剂，而须用影响较小的滑石粉或硬脂酸。 （2）外界因素对药物制剂稳定性的影响 1）温度 logk=-E/2.303RT + logA 2）光线 3）空气（氧） 4）金属离子 5）湿度和水分 6）包装材料 一般来说，温度升高，反应速度加快。根据Vant Hoff规则，温度每升高10，反应速度约增加24倍。 不同反应增加的倍数可能不同，故上述规则只是一个粗略的估计。 温度对于反应速度常数的影响，Arrhenius提出的方程（见本章），定量地描述了温度与反应速度之间的关系，是药物稳定性预测的主要理论依据。 药物制剂在制备过

13、程中，往往需要加热溶解、灭菌等操作，此时应考虑温度对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件。 有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时间。 那些对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生产制品，要根据药物性质，设计合适的剂型（如固体剂型），生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。 光能激发氧化反应，加速药物的分解。光子的能量与波长成反比，因此，紫外线更易激发化学反应，加速药物的分解。 有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而产生分解的反应叫光化降解(photodegradation)，其速度与系统的温度无关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质

14、。 硝普钠是一种强效速效降压药，实验表明本品2%的水溶液用100C或115C灭菌20分钟，都很稳定，但对光极为敏感，在阳光下照射10分钟就分解13.5%，颜色也开始变化，同时pH下降。室内光线条件下，本品半衰期为4小时。大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素。大气中的氧进入制剂的主要途径：氧在水中有一定的溶解度，在平衡时，0C为10.19ml/L，25C为5.75ml/L，50C为3.85ml/L。100C水中几乎就没有氧存在。在药物容器空间的空气中，也存在着一定量的氧，各种药物制剂几乎都有与氧接触的机会。 对于液体制剂：在溶液中和容器空间通入惰性气体如二氧化碳或氮气，置换其中的空气，但一定要

15、充分通气。 对于固体药物，除通惰性气体外，也可采取真空包装。药物的氧化降解常为自动氧化，在制剂中只要有少量氧存在，就能引起这类反应，因此还必须加入抗氧剂(antioxidants)。一些抗氧剂本身为强还原剂，它首先被氧化而保护主药免遭氧化，在此过程中抗氧剂逐渐被消耗（如亚硫酸盐类）。另一些抗氧剂是链反应的阻化剂，能与游离基结合，中断链反应的进行，在此过程中其本身不被消耗。抗氧剂抗氧剂抗氧剂可分为水溶性抗氧剂与油溶性抗氧剂两大类，这些抗氧剂的名称、分子式和用量见列表，其中油溶性抗氧剂具有阻化剂的作用。此外还有一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂(synergists)，如枸橼酸、酒石酸

16、、磷酸等。使用抗氧剂（包括协同剂）时，还应注意主药是否与此发生相互作用。抗氧剂抗氧剂分子式（结构式）分子式（结构式）常用浓度常用浓度/%水溶性抗氧剂水溶性抗氧剂 亚硫酸钠亚硫酸钠Na2SO30.10.2 亚硫酸氢钠亚硫酸氢钠NaHSO30.10.2 焦亚硫酸钠焦亚硫酸钠Na2S2O50.10.2 甲醛合亚硫酸氢钠甲醛合亚硫酸氢钠HCHONaHSO30.1 硫代硫酸钠硫代硫酸钠Na2S2O30.1 硫脲硫脲0.050.1 维生素维生素C0.2 半胱氨酸半胱氨酸HSCH2-CH(NH2)COOH0.000150.05 蛋氨酸蛋氨酸CH3-S-(CH2)-CH(NH2)COOH0.050.1 硫代乙

17、酸硫代乙酸HS-CH2-COOH0.005 硫代甘油硫代甘油HS-CH-CHOH-CH2OH0.005油溶性抗氧剂油溶性抗氧剂 叔丁基对羟基茴香叔丁基对羟基茴香 醚醚(BHA)0.0050.02 二丁甲苯酚二丁甲苯酚(BHT)0.0050.02 培酸丙酯培酸丙酯(PG)0.050.1 生育酚生育酚 0.05-0.5来源：主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等。微量金属离子（如铜、铁、钴、镍、锌、铅等）对自动氧化反应有显著的催化作用，如0.0002mol/L的铜能使维生素C氧化速度增大10 000倍。机理主要是缩短氧化作用的诱导期，增加游离基生成的速度。 解决办法：应选用纯度较高的

18、原辅料，操作过程中不要使用金属器具；同时还可加入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂，有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳。水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后，在表面形成一层液膜，分解反应就在膜中进行。无论是水解反应，还是氧化反应，微量的水均能加速阿司匹林、青霉素钠盐、氨苄青霉素钠、对氨基水杨酸钠、硫酸亚铁等的分解。药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度（CRH%）的大小。氨苄青霉素极易吸湿，其临界相对湿度仅为47%，如果在相对湿度（RH%）75%的条件下，放置24小时，可吸收水分约20%，同时粉末溶化。这些原料药物的水分含量，一般水分控制在1%左右，

19、水分含量越高分解越快。包装设计的目的：排除药物在贮藏（室温）环境中由热、光、水汽及空气（氧）等因素的干扰；同时防止包装材料与药物制剂的相互作用。包装容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡胶及一些金属。玻璃理化性能稳定，不易与药物作用，不能使气体透过，为目前应用最多的一类容器。但它有二个缺点，即释放碱性物质和脱落不溶性玻璃碎片。这些问题对注射剂特别重要。棕色玻璃能阻挡波长小于470nm的光线透过，故光敏感的药物可用棕色玻璃包装。 包装材料包装材料制成微囊或包合物制成微囊或包合物 某些药物制成微囊可增加药物的稳定性。如维生素A制成微囊稳定性有很大提高。也有将维生素C、硫酸亚铁制成微囊，防止氧化。有些药

20、物可以用环糊精制成包合物。采用粉末直接压片或包衣工艺采用粉末直接压片或包衣工艺 一些对湿热不稳定的药物，可以采用直接压片或干法制粒。包衣是解决片剂稳定性的常规方法之一，如氯丙嗪、非那根、对氨基水杨酸钠等，均做成包衣片。个别对光、热、水很敏感的药物如酒石麦角胺，采用联合式干压包衣机制成包衣片，收到良好效果。 一般药物混悬液降解只决定其在溶液中的浓度，而不是产品中的总浓度。所以将容易水解的药物制成难溶性盐或难溶性酯类衍生物，可增加其稳定性。水溶性越低，稳定性越好。 例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青霉素G（水中溶解度为1:250），稳定性显着提高。青霉素还可与N, N-双苄乙二胺生成青霉素

21、G（长效西林），其溶解度进一步减小（1:6000），故稳定性更佳，可以口服。 2）制成难溶性盐）制成难溶性盐（3）药物制剂稳定化的其他方法 1）改进药物制剂或生产工艺 制成固体制剂 制成微囊或包合物 采用包衣工艺 2）制成难溶性盐2.稳定性研究方案的设计（1）样品的批次和规模（2）包装及放置条件（3）考察时间点（4）考察项目（5）分析方法和质量标准（6）显著变化1.影响因素试验 影响因素及试验条件 2.加速试验方法：在较高温度、湿度与光强度下进行实验 作用：筛选处方 预测产品有效期 供试品要求三批，按市售包装，在温度402，相对湿度75%5%的条件下放置6个月。logk=-E/2.303RT

22、+ logA 3.长期试验长期试验 长期实验是在接近药品的实际贮存条件下进行，其目的是为制订药物的有效期提供依据。 供试品三批，市售包装，在温度252，相对湿度60%10%的条件下考察36个月。 对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度62的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，12个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期。 一般选择可以定量的指标进行处理，通常根据药物含量变化计算，按照长期试验测定数值，以标示量%对时间进行直线回归，得回归方程，求出各时间点标示量的计算值（y），然后计算标示量（y） 95%单侧可信限的置信区间为yz 。 用时间与y、y、y+z、y-z 作

23、图，得图，从标示量90%处划一条直线与置信区间下界线相交，自交点作垂线于时间轴相交处，即为有效期。 研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度对反应速率的影响。 反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。 反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；此外还有分数级反应。 在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。 dC/dt为降解速度；为降解速度；k反应速度常数；反应速度常数；C反反应物的浓度；应物的浓度；n反应级数；反应级数； n=0为零级反应；为零级反应； n=1为一级反应；为一级反应； n=2为二级反应，以此类推。

24、为二级反应，以此类推。- dC/dt=kCn 零级反应速度与反应物浓度无关，而受其它因素如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等影响。 零级反应的微分速率方程为： - dC/dt=k0 积分嘚：C=C0-k0t 式中，Cot=0时反应物浓度；Ct时反应物的浓度；ko零级速率常数，单位为mol.L-1s。C与t呈线性关系，直线的斜率为- ko，截距为Co。 复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反应动力学。 一级反应速率与反应物浓度的一次方成正比。 其速率方程为：- dC/dt= kC 积分式为 : lgC= kt/2.303+ lgCo 式中，k一级速率常数，其量纲为时间-1，单位为S-1（或

25、min-1,h-1,d-1等）。以lgC与t作图呈直线，直线的斜率为-k/2.303，截距为lgCo。 通常将反应物消耗一半所需的时间为半衰期（half life）,记作t1/2，恒温时，t1/2与反应物浓度无关。 t1/2 = 0.693/k 对于药物降解，常用降解10%所需的时间，称十分之一衰期，记作t0.9，恒温时，t0.9也与反应物浓度无关。 t0.9 = 0.1054/k 如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应，称为二级反应。 若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。例如酯的水解，在

26、酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。 原理： lgC=-kt/2.303+lgC0 步骤： 1.预试验确定实验温度和取样时间 2.测定各温度各时间点药物的浓度 3.以同一温度的lgC对时间t作图，求出斜率，算出各温度下的反应速率常数kT。 4.以k对（绝对）温度的倒数1/T作图，求出回归方程。 5.将T=298代入回归方程，求出室温下的反应速率常数 t0.9=0.1054/k，求得药物的有效期K=Ae-E/RTlgK=-E/2.303RT + lgA 举例举例：每毫升含有每毫升含有800800单位的某抗生素溶液，在单位的某抗生素溶液，在2525下放下放置一个月其含量变为每毫升含置一个月其含量变

27、为每毫升含600600单位。若此抗生素的降解服单位。若此抗生素的降解服从一级反应，从一级反应，问问：（：（1 1）第）第4040天时的含量为多少？（天时的含量为多少？（2 2）半衰期为多少？）半衰期为多少？（3 3）有效期为多少？）有效期为多少？解：解： （1 1）求）求k k： 由lgC= lgC= kt/2.303kt/2.303+ lgC+ lgCo o C =C C =C0 0 e e K/RTK/RT 可知：可知：K=K=（2.3032.303t t）log log C C0 0 /C/C K= K=（2.3032.3033030）log800/600=0.0096log800/60

28、0=0.0096天天 1 1 0.0096= 0.0096=（2.3032.3034040）log800/Clog800/C C =545 C =545单位单位 （2 2）求半衰期：）求半衰期： t t1/21/20.693/0.0096 = 72.70.693/0.0096 = 72.7天天 （3 3）求有效期：）求有效期： t t0.90.90.1054/0.0096 = 110.1054/0.0096 = 11天天（一）容器及包装1.包装材料种类的选择按使用方式分类，药包材可分为、三类类包材: 直接接触药品且直接使用的药品包装材料、容器 （如塑料输液瓶或袋、固体或液体药用塑料瓶）类药包材:直接接触药品，但便于清洗，实际使用中， 经清洗后需要并可以消毒灭菌的药品包装材料、 容器（玻璃输液瓶、输液瓶胶塞、玻璃口服液瓶等）类药包材指 、类以外其他可能直接影响 药品质量的药品包装用材料、容器 （如输液瓶铝盖、输液组合盖等）按形状分类 容器（如塑料滴眼剂瓶） 片材（如药用聚氯乙稀硬片） 袋(如药用复合膜袋)