胶体型药物输送系统

1、胶体型药物输送系统Clive Washington 博士，诺丁汉大学Zetasizer Nano Applicati on Note>RKi39冃景将药物准确地输送到特定的作用部位是 一个广阔而活跃的技术领域。这种复杂 而微妙的药物输送系统具有许多优越 性。它的应用目标包括：降低不良反 应，减少使用剂量，以及治疗通过其他 方法难以治疗的疾病等等。同时，通过 这一技术，还可以对已过专利保护期的 药物进行新的开发，以获取新的知识产 权。“药物输送系统”这一术语实际上包含 着大量的技术：包括用于吸入治疗的气 雾剂，到达体内特定部位后释放药物的 高科技胶囊，透皮装置以及眼科药物贮 存技术等等，而

2、这些只是其诸多应用技 术其中的几项。本文对一种不同的给药 途径，即注射系统，尤其是药物包含在 胶体或者微粒结构内的系统进行简要的 综述。将药物经过某种形式的“包装”， 然后注射进入体内的思路并不新鲜，Paul Erlich 于1906针对将药物直接 输送到身体特定部位的技术，首次使 用了“魔弹”（magic bullet ）这一术语（Erlich,1906）。然而，经过很长的 一段时间之后，第一项具有潜在应用价 值的胶体技术才被发现。这项技术就是 脂质体（Bangham, 1958），这是一种由 磷脂构成的中空囊泡状结构。药剂师们对脂质体这一概念极为感兴趣, 文献中充满了每一种能够想象到的药物

3、 的脂质体配方，这其中多数的价值值得 怀疑，至少在治疗学上是不可能的。通 过这些配方，很少生产出有效的药物。 这一点并不令人惊讶，即使到了三十多 年以后的现在，第一个脂质体产品也不 过刚刚开始进入市场。以事后诸葛的眼光来看，如此之多的失 败并不令人吃惊。这些配方往往极不成 熟，对其特性也知之太少。而且，开发 者过分低估了这一技术的复杂性，即这 一技术在体内与体外状态下的不同作用 机制。只有将现代技术应用到胶体特性 的研究中去之后，人们才逐渐开始理解 这些系统。可以说，脂质体就是这样一 个非常岀色的实例。脂质体药物输送当磷脂分散在水中时，就形成了脂质体。 脂质体的大小变异很大，从数十纳米到 数微

4、米不等，这取决于其制备方法；而 其表面化学特性则取决于用于制备脂质 体的磷脂。许多早期研究将脂质体描述 为中性、酸性或者碱性。中性脂质体由 磷脂酰胆碱制成，而酸性脂质体中添加 了一些酸性脂类（通常是磷脂酰丝氨酸）， 碱性脂质体内添加了硬脂酰氯胺。它们 分别被假定为在pH值为7的条件下所 带电荷为零、负电荷或正电荷。只有采 用后来出现的能够测量 Zeta电位（例如 Zetasizer系列）的仪器才能够对这些系 统的真实本质进行常规评价。图1显示的是三种脂质体系统在一定pH值条件下所表现出的Zeta电位。现在我们知道，许多情况下的所谓“中 性”脂质体实际上带有很强的负电荷， 因为只需要1-2 %的

5、酸性脂类就能提 供40毫伏的电位。因此许多早期的有 关表面电荷与体内行为的关系的结论是 矛盾的或甚至无效的。脂质体尺寸的表 征也非常重要。通过低剪切力的“晃 荡”技术所形成的脂质体尺寸较大，而 具多分散性，而在高剪切力（例如，采 用超声技术）下形成的脂质体直径可以 小至20纳米。因此，高精度的粒度分 析技术很重要。较大的系统可以通过光 衍射或者电阻法来表征，而较小的系统 需要采用动态光散射技术。许多早期的 工作者采用了错误的技术，或者很令人 恼火地报告说，他们采用了“激光尺 寸”来测量脂质体的尺寸，这毫无意 义。当然，粒度在决定脂质体在体内的 行为方面非常重要，较大的脂质体会滞 留在肺毛细血管

6、床内（突然释放药物， 被作为专利来用于肺癌的治疗），而较 小的脂质体可以被肝脏和脾脏所吸收。 在这点上，对脂质体配方的详细表征很 重要。动态光散射技术具有测量粒度分 布的能力，这点尤其有用，因为它可以 研究对配方进行微小改动的影响。避免 形成大的颗粒或者团聚物非常重要，因 为这占了药物体积的大部分。动态光散 射数据分析中能可靠地去卷积而得到粒 度分布的CONTI算法在探测大颗粒方面 很有用。机体的防御系统肝脏与脾脏摄取注射进入的胶体的能力 是这种药物输送的一个中心问题。被称 为巨噬细胞的免疫细胞能够吞噬细胞， 并将其降解或者代谢分解。这种细胞也 能够吞噬循环中的异物，这使得药物载 体无法在循环

7、中停留足够的时间，甚至 引导药物去到我们竭力避免的那些代谢 途径。防止这种被称为网状内皮系统的 摄取是一个很大的挑战，通过研究胶体 表面化学对颗粒在体内行为的影响已在 这方面取得了一点进展。目前最成功的方法是将颗粒用一层吸附 的或者链结的长链聚氧乙烯基团高分子 进行包覆，这些基团能够延伸到水相环 境中去。对于多数高分子来说，这层包 覆的厚度从1- 10纳米不等（在这一点 上已经对聚羟亚烃和泊洛沙胺进行过广 泛的研究），动态光散射技术已经被用 于界面高分子层厚度的测量（Muller， 1991 ）。这种方法的不利之处在于它对包裹层的 厚度测量是由颗粒被吸附后大小的增大 来达到的，因此，测量需要非

8、常精确。 中子散射技术现在很有希望来提供更加 详细的数据（Washington 等，1995），applicationricig尤其是应用在乳液系统中，因为不能测 量该系统中的“裸露”颗粒来进行尺寸 的相减。现在有一种含有 PEG-磷脂的 脂质体，叫做“秘密脂质体”，能够 延长在血管中的循环时间（Mayhew 等,1992）。80用于药物输送的最新胶体系统 人们已经研究岀许多用于药物输送的替 代胶体系统。人们对聚苯乙烯进行过广 泛的研究，因为能够很容易得到有准确 粒度的单分散产品，这样可以研究粒度 对体内行为的影响。但是聚苯乙烯不能 被机体代谢，从而会在体内形成积聚。 因此，目前多数研究都集中

9、在“可生物 降解”系统，这种系统在完成其使命后 可以被机体代谢掉。目前比较流行的这 类系统包括： 1.基于 PLA （polyactide ），多聚乙 交酯（PLG）和其共聚物（PLGA的颗粒 （McGee 等,1995;Hausberg 和 Deluca， 1995）。溶剂蒸发方法是制成这些材料 的最常用的方法。简单地说，高分子与 药物共同溶解到一种溶剂中（通常是二 氯甲烷），在表面活性剂（常用聚乙烯 醇）的存在下用诸如超声或微液化等高 剪切力技术使该溶液分散在水中。然后 将溶剂蒸发掉，留下的就是直径从 500纳米不等的高分子-药物 颗粒。最近，有人又对高分子 进行修饰，通过结合上聚环氧 乙

10、烷链以形成PLA-PEG材 料，这样即可以同时形成微胞 系统以及自组装颗粒。因为自 组装颗粒的尺寸可以小至 10纳 米，所以能够采用动态光散射 技术来测量颗粒尺寸非常重 要。2.乳液，尤其是采用经磷脂稳定处理后 的植物甘油三酯所产生的乳液。静脉注 射这些材料以达到营养目的已有数十年 的历史（“intralipid以及类似的系统）。 这也是非常有用的药物输送系统。因 为，对于难溶于水的药物，在进行乳化 以前可以先溶于油中。所形成的小油滴 的尺寸通常大约为 250 350纳米，系 统由乳化剂进行静电稳定处理。在过去 的十几年内，通过采用动态光散射技术 来研究Zeta电位及其与表面化学的关 系，已经

11、对这些系统有了详细的理解。 本实验室的研究探讨了 Zeta电位，离 子吸附，以及稳定性之间的关系，并研 究了如何配制稳定的包含药物的乳化 液。地西泮（Diazemuls ， KabiPharmacia ； Von Dardel 1983 ）和异 丙酚乳液（Diprivan， Zeneca ； Glen 和Hunter 1984 ）早已有市售，一些其 他药物目前正在研究之中。乳液系统最 重要的问题是如果配方不恰当的话，微 滴就会互相结合而成为更大的微滴。若 这种较大的微滴仍然使用动态光散射技 术来进行测量将会比较困难，因为较大 的微滴可能超岀了动态光散射技术的测 量范围，这种情况下采用衍射技术更

12、恰 当。因此，对这类配方来说这两种技术 需要同时应用，实际上，这二种技术的 同时应用在研究所有胶体输送系统的稳 定性方面都很有价值。马尔文仪器有限公司 （Malvern Instruments Ltd）Enigma Business Park ?Grovewood Road ? Malvern ? Worcestershire ? UK ? WR14 1XZ Tel: +44 (0)1684 892456? Fax: +44 (0)1684 892789马尔文仪器遍布全球在50多个国家与地区内有销售与维修服务。请访问网站www.malvern.co.uk/contact3.蛋白质微粒，例如，由

13、白蛋白制得 的微粒（Truter 1995;Shafi 等，1995）。 这些颗粒的制备是将白蛋白与一种药物 溶解于水中，然后用匀浆器将这种溶液 分散在油中（通常是橄榄油）。然后加入 一种交联剂如戊二醛使蛋白质变性，或 者只是简单地加热。之后，含有药物的 白蛋白固体颗粒可以从油中回收出来。 这种技术产生岀直径为1 10微米的颗 粒，这个尺寸远远大于通常被认为可进 行静脉注射的药物直径。因此这种颗粒 主要用于研究动脉栓塞，尤其是用于肝 脏或者肺部肿瘤的治疗。颗粒体积很大， 足以滞留在靠近肿瘤部位的毛细血管床 内，从而能够抑制血流，并引起肿瘤组 织的缺氧。最近，白蛋白颗粒通过凝聚 技术也被制备成小

14、至足以在血液循环中 自由运动的颗粒。白蛋白在其中的溶解 度由于盐析而降低。结论上述观点仅代表了当前活跃在胶体药物 输送领域的一小部分内容。这种技术的 发展目前正在扩大我们对胶体科学和自 组织系统的理解界限，并使得物理方法 的应用范围也扩展到如光和中子散射， 扫描探针显微镜和分子模型计算。我们 希望胶体药物输送系统在新的千年能够 解决许多治疗学方面最具挑战性的问题。参考文献Ban gham, AD, Nature, 1958, 182, 642.Erlich, P, Coll. Stu. Immu., 1906, 11,442, WileyGlen, JB etc., Br. J. Anaest

15、h. 1984, 56, 617.Hausberger, AG etc, J.Pharm. Biomed An al. 1995, 13, 747.Mayhew, EG etc, I nt. J. Pharm. 1992, 51,302.McGee, JP etc, J. Cont. Release. 1995, 34, 77.Muller, R, Col. Car. Co nt. Drug Delivery & Targeti ng, 1991, CRC Press, Boca Rato n.Shafi, ZB etc, J. Drug Target ing 1995, 3, 53.Truter, EJ, Art. Cells, Blood Substitutes and Immob.