计算机辅助药物设计简介

1、logologologoadd your company slogan山东大学药学院周均愫指导老师：方浩logologo计计算机算机辅辅助助药药物物设计设计的的概概念念计计算机算机辅辅助助药药物物设计设计（computer-aided drug design，cadd）是以）是以药药物分子的物分子的基基础础，是新，是新药研药研究的工具。究的工具。它它依据生物化依据生物化学学、酶酶学学、分子生物、分子生物学学以及以及遗传学遗传学等生命科等生命科学学的的研研究成果，究成果，针对这针对这些基些基础研础研究中所揭示的包究中所揭示的包括酶、受体、离子通道以及核酸等潜在的括酶、受体、离子通道以及核酸等潜在

2、的药药物物设计靶设计靶点，点，并参并参考其他考其他内内源性配体或者天源性配体或者天然然药药物物产产物的化物的化学学特征，特征，设计设计出合理的出合理的药药物物分子。分子。 logologologo药药物的物的筛选筛选方式方式logo基于基于靶靶点点的的药药物物设计设计流程流程logo数据库、同源模建数据库、同源模建数据库、文献、合成数据库、文献、合成小分子的三维结构小分子的三维结构构效关系方法构效关系方法药效团模型方法药效团模型方法大分子的三维结构大分子的三维结构分子模拟分子模拟计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计分子对接方法分子对接方法从头设计方法从头设计方法数据库搜索方法数据库搜索方法虚拟

3、组合化学方法虚拟组合化学方法adme/toxadme/tox预测预测组合合成及组合合成及高通量筛选高通量筛选可能的先导化合物可能的先导化合物合成及活性测定合成及活性测定先导化合物的优化先导化合物的优化logoamino acid sequence化合物化合物实体实体确定蛋白质三维结构和活性位点确定蛋白质三维结构和活性位点qsar预测预测&药效基团分析药效基团分析adme预测预测数据库管理数据库管理&组合化学组合化学&高通量筛选高通量筛选 unity combilibmaker legionvolsurfleadquestlead candidatesbiopolymer

4、 composer molcad siteidflexx cscore qsar with comfa advanced computation discotech logo确定确定靶靶点点 当前测定蛋白质结构的主要方法仍然是当前测定蛋白质结构的主要方法仍然是x单晶衍射学单晶衍射学方法和多维方法和多维nmr技术。应用技术。应用x射线晶体学方法测定蛋白射线晶体学方法测定蛋白质结构的前提是获得能对质结构的前提是获得能对x射线产生强衍射的单晶，而蛋射线产生强衍射的单晶，而蛋白质晶体的表达、提纯与结晶增加了结构测定的难度；白质晶体的表达、提纯与结晶增加了结构测定的难度；多维多维nmr有效避免了培养蛋白

5、单晶的难度，并能测定蛋有效避免了培养蛋白单晶的难度，并能测定蛋白质溶液的结构，但该方法仅适用于小分子蛋白质。白质溶液的结构，但该方法仅适用于小分子蛋白质。 活性位点分析方法是通过探针来探测简单的分子或活性位点分析方法是通过探针来探测简单的分子或碎片如何能够与生物大分子的活性位点很好地结合。通碎片如何能够与生物大分子的活性位点很好地结合。通过它们与活性位点的相互作用情况，可以找到这些分子过它们与活性位点的相互作用情况，可以找到这些分子或碎片在活性部位中的可能的结合位置。用这种方法虽或碎片在活性部位中的可能的结合位置。用这种方法虽然不能直接产生完整的配体分子，但它得到的有关受体然不能直接产生完整的

6、配体分子，但它得到的有关受体的信息对后面的设计和分子对接有很好的指导意义。的信息对后面的设计和分子对接有很好的指导意义。logo分子分子对对接接logo 将小分子配体放置于受体的活性位点处将小分子配体放置于受体的活性位点处，并寻找其合理的取向和构象，使得配体与，并寻找其合理的取向和构象，使得配体与受体的形状和相互作用的匹配最佳受体的形状和相互作用的匹配最佳。 分子对接是研究小分子配体与受体大分分子对接是研究小分子配体与受体大分子的相互作用，预测其结合模式和亲和力，子的相互作用，预测其结合模式和亲和力，进而实现基于结构的药物设计的一种重要方进而实现基于结构的药物设计的一种重要方法。根据配体和受体

7、作用的锁钥原理，分子法。根据配体和受体作用的锁钥原理，分子对接有效确定与靶点受体活性部位空间和电对接有效确定与靶点受体活性部位空间和电性特征互补匹配的小分子化合物。性特征互补匹配的小分子化合物。药药效基效基团团模型模型logologodatabasescreen with dockvirtual screeninglogovirtual screeningtop100crystallogobinding site mappinglogo模板定位法在受点用模板构建出一个形状互补的三维分子骨架，再根据受体的性质把分子骨架转化为具体的分子结构原子生长法根据靶点的性质，如静电、氢键和疏水性等，逐个地增

8、加原子，配上与受点形状和性质互补的分子，基本构建块为原子分子碎片法碎片连接法碎片库+连接子库，如caveat碎片生长法类似于原子生长法基本构建块为合理的碎片，得到的新分子在结构上比较容易接受，所以这一方法成为当前全新药物设计的主流。全新全新药药物物设计设计的方法的方法logo 全新药物设计的思想和方法是在最近十几年才出现的，但是发展非常迅速，显示出极大的优越性，并开发了不少相应的软件工具。但是该法设计出的分子有时会是一些“超级分子”，虽然能和靶点很好的结合，但由于含有太多的原子种类或过多的化学键类型，缺乏合理性和实用性。 类药性：一般分子量大于500，logp大于5，分子结构中可提供多于5个的

9、氢键供体，分子中n和o的总数（氢键接纳体数目）多于10个，则该化合物成为药物的可能性就很小（由c. a. lipinski总结出药物的5倍律） 由于全新药物设计出现的时间不长，仍不完善，有待进一步开发。前景十分广泛。全新全新药药物物设计设计的特点的特点与与不足不足logo 第一个sbdd方法设计的新药碳酸酐酶抑制剂dorzolamide (治疗青光眼疾病)于1994年上市 wellcome公司用cadd方法设计的5ht1d受体激动剂 311c90 (治疗偏头痛) ，进入三期临床研究 美国eli lilly公司开发的第一个高效、高选择性人体非胰腺分泌型磷脂酶抑制剂ly311727,进入临床研究

10、4个已上市的hiv-1蛋白酶抑制剂类药物的研制过程中，计算机辅助药物设计起了重要作用 2个凝血酶抑制剂已进入临床研究 glaxo开发的唾液酸酶抑制剂4-胍基nen5ac2en (抗感冒药物)进入临床研究 嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂b3x-34-治疗牛皮癣，进入临床三期 治疗糖尿病药物(醛糖还原酶抑制剂)上市cadd应应用用实实例例logo完成单位北京大学北京大学北京大学上海药物所上海药物所上海药物所上海药物所上海药物所军科院药物所军科院药物所北京大学从头设计虚拟筛选靶标ns3-ns4aegfrns3-ns4a钾离子通道钾离子通道乙酰胆碱酯酶分泌酶mmpfkbp12bcl-2磷脂酶a2a2疾病丙型肝炎肿瘤丙型肝炎心率