甾体化合物和甾类药物

1、第第25章章甾体化合物和甾体药物甾体化合物和甾体药物第第1节节 甾体化合物甾体化合物基本结构：环基本结构：环戊烷并多氢菲戊烷并多氢菲(甾核甾核)甾类甾类 甾体类化合物是广泛存在于自然界中，包括植物甾醇、甾体类化合物是广泛存在于自然界中，包括植物甾醇、胆汁酸、昆虫变态激素、强心苷、甾体皂苷、甾体生物碱等。胆汁酸、昆虫变态激素、强心苷、甾体皂苷、甾体生物碱等。种类繁多，它们的结构中都具有环戊烷骈多氢菲的甾体母核。种类繁多，它们的结构中都具有环戊烷骈多氢菲的甾体母核。 R167891011121314151617ABCD4532常见甾体母核常见甾体母核CH3CH3HCH3HCH3雄甾烷雌甾烷CH2H

2、孕甾烷第第1 1节节 甾体甾体化合物化合物甾体化合物特殊规定编号甾体化合物特殊规定编号第第1 1节节 甾体甾体化合物化合物甾类药物的命名甾类药物的命名第第1 1节节 甾体甾体化合物化合物1717- -羟基羟基- -雄甾雄甾-4-4-烯烯-3-3-酮酮OCOCH3黄体酮 孕甾孕甾-4-4-烯烯-3-3，20-20-二酮二酮1717，21-21-二羟基二羟基孕甾孕甾-4-4-烯烯-3-3，1111，20-20-三酮三酮- -21-21-醋酸酯醋酸酯 COOCH2OCOCH3OOH第第2节节 甾体药物甾体药物 指体内激素及其衍生物或结构改指体内激素及其衍生物或结构改造后得到的拮抗剂和激动剂造后得到的

3、拮抗剂和激动剂激素的作用激素的作用 1、通过调节蛋白质、糖和脂肪等物质的代谢与、通过调节蛋白质、糖和脂肪等物质的代谢与 水、水、盐代谢，维持代谢的稳态，为生理活动提供能量。盐代谢，维持代谢的稳态，为生理活动提供能量。 2、促进细胞的分裂与分化，确保各组织、器官的、促进细胞的分裂与分化，确保各组织、器官的正常发育、成熟及生长，并影响衰老过程。正常发育、成熟及生长，并影响衰老过程。 3、影响中枢神经系统及植物性神经系统的发育及、影响中枢神经系统及植物性神经系统的发育及其活动，与学习、记忆及行为有关。其活动，与学习、记忆及行为有关。 4、促进生殖器官的发育与成熟，调节生殖过程。、促进生殖器官的发育与

4、成熟，调节生殖过程。 5、与神经系统密切配合，使机体能更好地适应环、与神经系统密切配合，使机体能更好地适应环境变化。境变化。下丘脑促激素释放激素垂体前叶促激素靶器官激素 甾体激素，包括甾体激素，包括肾上腺皮质激素和性激素肾上腺皮质激素和性激素，它是一类维持生命、保持正常生活、促进性器官它是一类维持生命、保持正常生活、促进性器官发育、维持生育的重要生物活性物质。它们通过发育、维持生育的重要生物活性物质。它们通过血液传递，以很小的剂量在靶细胞上与受体结合血液传递，以很小的剂量在靶细胞上与受体结合而起作用。当体内甾体激素水平下降或缺乏时，而起作用。当体内甾体激素水平下降或缺乏时，机体就会产生严重的症

5、候群，丧失生殖力，甚至机体就会产生严重的症候群，丧失生殖力，甚至危及生命。危及生命。 发展历程 3030年代年代 起步阶段，从动物腺体中提取分离，如睾起步阶段，从动物腺体中提取分离，如睾丸素、雌二醇等，阐明结构，实验室合成成功丸素、雌二醇等，阐明结构，实验室合成成功 4040年代，实用化阶段，采用薯芋皂素为原料，合成年代，实用化阶段，采用薯芋皂素为原料，合成甾类药物，特别是氢化可的松的获得对类风湿关节甾类药物，特别是氢化可的松的获得对类风湿关节炎的治疗意义重大炎的治疗意义重大 5050至至6060年代，甾类避孕药物，人类控制生育年代，甾类避孕药物，人类控制生育 7070年代，甾类药物全合成实现

6、工业化年代，甾类药物全合成实现工业化甾体药物的分类甾体药物的分类雄性激素雄性激素雌性激素雌性激素孕激素孕激素性激素性激素OHO睾丸酮OHHO雌二醇OCOCH3黄体酮盐皮质激素盐皮质激素糖皮质激素糖皮质激素肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素OHOCHOCOCH2OH醛固酮COCH2OHHOOOH氢化可的松 雌性激素是雌性动物雌性激素是雌性动物卵巢卵巢分泌的分泌的一类甾体激素，具有广泛的生物活性，一类甾体激素，具有广泛的生物活性，促进雌性附性器官发育以及副性征的促进雌性附性器官发育以及副性征的维持，对机体的代谢、内分泌、骨骼维持，对机体的代谢、内分泌、骨骼生长、皮肤等方面有明显的作用。生长、皮肤等方面有

7、明显的作用。一、雌性激素一、雌性激素 发展发展 雌性激素是甾类激素中最早发现的；雌性激素是甾类激素中最早发现的； 2020世纪世纪3030年代，已经从孕妇的尿液中分年代，已经从孕妇的尿液中分离得到离得到雌二醇、雌二醇、雌酚酮和雌三醇雌酚酮和雌三醇，后来，后来知道前两种是卵巢分泌的原始激素，雌知道前两种是卵巢分泌的原始激素，雌三醇为它们的代谢产物，三者的活性为三醇为它们的代谢产物，三者的活性为100100：1010：3 3雌雌性性激激素素H HO OO OH H雌二醇雌二醇 雌二醇口服无效，虽然在胃肠道雌二醇口服无效，虽然在胃肠道迅速吸收，但在肝脏很快被代谢。迅速吸收，但在肝脏很快被代谢。如何改

8、进？如何改进？雌雌性性激激素素结构改造目标 雌二醇已经具有足够的活性，雌二醇已经具有足够的活性，1081010mol/L浓度下就有生理作用浓度下就有生理作用 化学结构改造时考虑的问题不是药效，化学结构改造时考虑的问题不是药效，而是如何使用方便、副作用小而是如何使用方便、副作用小雌雌性性激激素素雌性激素的结构改造雌性激素的结构改造1、酯化、酯化(成为前药，长效）成为前药，长效）雌雌性性激激素素2、炔化和醚化（可以口服）、炔化和醚化（可以口服）雌雌性性激激素素雌性激素的人工合成代用品雌性激素的人工合成代用品H HO OO OH H己烯雌酚己烯雌酚雌雌性性激激素素雌二醇己烯雌酚（反式）己烯雌酚（顺式

9、）雌性激素的雌性激素的 人工合成代用品人工合成代用品H HO OOHH HO OOHOHOH0.388nm0.855nm0.855nm0.388nm1.45nm1.45nm雌性激素的构效关系雌性激素的构效关系 雌甾母核，雌甾母核，A环芳香化，环芳香化，3位羟基，位羟基， 17-羟基是必羟基是必须的，须的，3-OH和和17-OH保保持一定距离持一定距离,为为0.855nm；分子宽度为分子宽度为0.388nm 一个平面的疏水分子一个平面的疏水分子 甾类母核不是必须的甾类母核不是必须的H HO OO OH H雌二醇雌二醇 适应症适应症 靶器官靶器官克罗米芬 不育症不育症 卵巢卵巢他莫昔芬 乳腺癌乳腺

10、癌 乳腺乳腺具三苯乙烯结构的具三苯乙烯结构的 抗雌激素抗雌激素 氯米芬氯米芬( (克罗米芬克罗米芬) )能选择性地对卵巢的雌激素受体具有能选择性地对卵巢的雌激素受体具有亲和力，通过与受体竞争结合，阻断雌激素的负反馈，亲和力，通过与受体竞争结合，阻断雌激素的负反馈，引起黄体生成素（引起黄体生成素（LH)LH)及卵泡生成素及卵泡生成素(FSH)(FSH)分泌，促进排分泌，促进排卵，治疗不孕症成功率卵，治疗不孕症成功率20208080。二、雄性激素及同化激素二、雄性激素及同化激素 雄性激素主要维持雄性生殖器官的发育及雄性激素主要维持雄性生殖器官的发育及促进第二副性征形成的作用。促进第二副性征形成的作

11、用。 雄性激素主要是在雄性激素主要是在睾丸间质细胞睾丸间质细胞在腺垂体分在腺垂体分泌的泌的LH(LH(黄体生成素）刺激下分泌的，其中以黄体生成素）刺激下分泌的，其中以睾睾丸酮丸酮的生物活性最强，主要在肝脏灭活。的生物活性最强，主要在肝脏灭活。 雄性激素的主要用途是补充内源性激素不雄性激素的主要用途是补充内源性激素不足以及功能性子宫出血和子宫肌瘤等。足以及功能性子宫出血和子宫肌瘤等。雄性激素雄性激素 发展发展 1931年，年，Butenandt从从15吨男性尿液中提取到的吨男性尿液中提取到的15mg化合物化合物HOHO雄素酮雄雄性性激激素素1935年年David从公牛睾丸中分离出的化从公牛睾丸中

12、分离出的化合物，这是最早获得的天然雄性激素合物，这是最早获得的天然雄性激素纯品，同年全合成成功。纯品，同年全合成成功。OHO睾丸酮雄雄性性激激素素睾丸在消化道被破坏，体睾丸在消化道被破坏，体内代谢快，作用时间短，内代谢快，作用时间短，在肝脏迅速被灭活，所以在肝脏迅速被灭活，所以口服实际无效。口服实际无效。怎样改进？怎样改进？雄雄性性激激素素睾酮的结构修饰睾酮的结构修饰（一）酯化（一）酯化 1、酯化后不易代谢，稳、酯化后不易代谢，稳定性定性 提高提高 2、酯化后脂溶性增加，、酯化后脂溶性增加，长效长效雄雄性性激激素素OHO睾丸酮雄雄性性激激素素1、 17-烃基的引入烃基的引入睾酮的结构修饰睾酮的

13、结构修饰OHO睾丸酮雄雄性性激激素素结论：甲基睾丸素可以口服结论：甲基睾丸素可以口服原因：改变原因：改变17 -羟基的性质羟基的性质 仲醇仲醇 叔醇叔醇（甲基睾酮）（甲基睾酮） 蛋白同化作用，指可以促进蛋白质合成，减少分解代谢，蛋白同化作用，指可以促进蛋白质合成，减少分解代谢，使体重增加，肌肉发达，同时促进钙、磷的吸收，促进使体重增加，肌肉发达，同时促进钙、磷的吸收，促进骨细胞间质形成，加速骨钙化。骨细胞间质形成，加速骨钙化。 蛋白同化作用在雄性激素研究中发现，蛋白同化作用在雄性激素研究中发现，睾酮睾酮不仅具有雄不仅具有雄性激素作用，还有显著的蛋白同化作用。性激素作用，还有显著的蛋白同化作用。

14、 临床上利用蛋白同化激素来纠正机体的临床上利用蛋白同化激素来纠正机体的失氮状态失氮状态，治疗，治疗病后虚弱、早产儿、老年营养不良、消耗性疾病病后虚弱、早产儿、老年营养不良、消耗性疾病 通过结构改造试图将蛋白同化激素和雄激素作用完全分通过结构改造试图将蛋白同化激素和雄激素作用完全分开的目的没有实现，用开的目的没有实现，用M/A分化指数表示（分化指数表示（M表示同化表示同化作用或生肌作用，作用或生肌作用，A表示雄性激素活性）。表示雄性激素活性）。蛋白同化激素蛋白同化激素（1）2位引入取代基位引入取代基蛋蛋白白同同化化激激素素（2）17位引入位引入-甲基，甲基，1、2位脱氢位脱氢去氢甲睾酮（大力补）

15、去氢甲睾酮（大力补） （ M/A =4）蛋蛋白白同同化化激激素素（3）10位去甲基，位去甲基，17-羟基羟基用苯丙酸酯化用苯丙酸酯化蛋蛋白白同同化化激激素素治疗前列腺增生药物 前列腺肥大症是欧美国家男性常见病，据称前列腺肥大症是欧美国家男性常见病，据称5050岁以上男性中发病率高，我国岁以上男性中发病率高，我国5050岁以上男性患岁以上男性患者可能超过者可能超过500500万。万。 常用外科手术治疗前列腺肥大症，但有阳痿、常用外科手术治疗前列腺肥大症，但有阳痿、尿频、易感染等副作用，复发率也较高。尿频、易感染等副作用，复发率也较高。 研究表明，随着年龄的增长，研究表明，随着年龄的增长，5-5-

16、还原酶还原酶的活的活性逐渐增加，促使性逐渐增加，促使睾丸素转化为二氢睾丸素睾丸素转化为二氢睾丸素（DHTDHT），后者促进前列腺生长，导致前列腺增，后者促进前列腺生长，导致前列腺增生。生。如：雄激素生物合成抑制剂（如：雄激素生物合成抑制剂（5-5-还原酶抑制剂）还原酶抑制剂）通过对酶的抑制，降低或阻断雄激素特别是通过对酶的抑制，降低或阻断雄激素特别是DHT的来源的来源二氢睾丸素二氢睾丸素雄激素拮抗剂（雄激素拮抗剂（目的：降低体内雄目的：降低体内雄性激素的水平性激素的水平）ON NO ON NH HC C( (C CH H3 3) )3 3H H非那利得（非那甾胺）非那利得（非那甾胺）17-(N

17、-17-(N-叔丁基氨基甲酰）叔丁基氨基甲酰）- -4-4-氮杂氮杂-5-5-雄甾雄甾-1-1-烯烯-3-3-酮酮非那甾胺（非那甾胺（“保保列治列治”）通过选）通过选择性抑制择性抑制5-还原还原酶成为新型的治酶成为新型的治疗良性前列腺增疗良性前列腺增生的有效药物。生的有效药物。三、孕激素及甾类避孕药三、孕激素及甾类避孕药（Progestins and Steroitic Progestins and Steroitic Affecting FertilityAffecting Fertility） 孕激素是由孕激素是由黄体黄体所分泌，又称黄所分泌，又称黄体激素，天然黄体激素只有一种即孕体激素，

18、天然黄体激素只有一种即孕酮，它对子宫内膜的分泌转化、维持酮，它对子宫内膜的分泌转化、维持性周期、保持怀孕起重要作用。性周期、保持怀孕起重要作用。 临床上用于先兆流产、子宫内膜临床上用于先兆流产、子宫内膜异位症。异位症。 孕激素也是女用避孕药物的主要孕激素也是女用避孕药物的主要成分。成分。OCOCH3黄体酮孕孕激激素素黄体酮口服从胃肠道吸收，黄体酮口服从胃肠道吸收，在肝脏被迅速破坏，所以在肝脏被迅速破坏，所以只能用油剂注射。只能用油剂注射。如何解决？如何解决？OCOCH3黄体酮孕孕激激素素 己酸孕酮己酸孕酮（注射给药，长效）（注射给药，长效）黄体酮改造黄体酮改造1、17 -OH酯化（长效）酯化（

19、长效）孕孕激激素素2、 6位位 取代（可以口服）取代（可以口服）黄体酮改造黄体酮改造孕孕激激素素孕孕激激素素 避孕药物避孕药物 甾体避孕药的主要成分是孕激素、甾体避孕药的主要成分是孕激素、雌激素或二者的混合物，以口服、雌激素或二者的混合物，以口服、外用、注射的方式外用、注射的方式 用于妇女用于妇女 临床上长期使用，安全、有效临床上长期使用，安全、有效抗孕激素抗孕激素（抗早孕药，（抗早孕药，妊娠早期引发流产妊娠早期引发流产）米非司酮米非司酮 2020世纪世纪8080年代由法国罗氏公司开发年代由法国罗氏公司开发( (米非司酮米非司酮200mg+200mg+米索前列醇米索前列醇1mg1mg终止早孕终

20、止早孕,90-95%,90-95%完全流产率完全流产率) )17-丙炔丙炔四、四、 肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素（AdrenocorticoidsAdrenocorticoids） 概况和发展概况和发展 肾上腺皮质激素是肾上腺皮质所分泌的一肾上腺皮质激素是肾上腺皮质所分泌的一类激素的总称。类激素的总称。 早在早在19271927年就已经知道哺乳动物的肾上腺年就已经知道哺乳动物的肾上腺能分泌一系列与生命相关的物质，到目前能分泌一系列与生命相关的物质，到目前为止，共分离到为止，共分离到4747种甾类物质，其中种甾类物质，其中7 7种化种化合物生物活性最强，如氢化可的松。合物生物活性最强，如氢化可的松。肾肾上上皮皮质质激激素素盐皮质激素盐皮质激素糖皮质激素糖皮质激素肾上肾上腺皮腺皮质激质激素素对机体的糖、脂肪、蛋白对机体的糖、脂肪、蛋白质代谢具有调节作用，能质代谢具有调节作用，能提高机体对抗不良刺激的提高机体对抗不良刺激的能力，有抗炎、抗毒素等能力，有抗炎、抗毒素等能力，与生长发育密切相能力，与生长发育密切相关。关。 为皮质激素中最重要的一类为皮质激素中最重要的一类 治疗肾上腺皮质功能紊乱，自