WHOGMP非无菌工艺验证指南

1、WHOGMP非无菌工艺验证指南1. 背景及范围2. 术语3. 简介4. 工艺设计5. 工艺确认6. 持续工艺验证7. 变更管理1. 背景及范围这是对发行在世界卫生组织技术报告上937版GMP的进一步补充， 主要是对现行GMP实施方法支持的指南。这些指南意在为ICH和WHO中描述的与质量风险管理和质量源于设计的原则提供更多的工艺验证概念支持。这些指南允许不同的工艺验证处理方式。这些原则主要适用于非无菌条件下完成的制药剂型。类似的方法可以适用于活性药物成分和无菌产品（参见WHO957的附件2和961的附件6）。推荐一种基于风险的生命周期方法来进行验证。由于现在主要聚焦于生命周期方法，因此在所有工艺

2、验证方法中均需要对产品和工艺研发研究的深入知识，以前的生产经验，以及质量风险管理原则。生命周期方法将产品和工艺的研发，商业化生产工艺的验证、以及在常规商业生产过程中保持工艺的受控结合起来。使用的过程分析技术可能包含近线，远线和（或）在线控制和监测，建议在生产过程中使用这些监控和监测技术，用以确保工艺处在受控状态。2. 术语下面给出的定义适用于本指南中的条款。在其他情况下他们或许有不同的含义。近线（At-line）：测试从生产线上转移、分离出来的样品，在近生产线处进行分析。同步验证（concurrent validation）：当特殊情况下用于销售的产品，由于生产的批次数目有限，生产批次不足或生

3、产批次的验证工艺已被修改导致从生产运行上复制的数据不可靠时，需在常规生产过程中实施的验证。控制措施（control strategy）：一套来自对当前产品和工艺理解用以确保工艺性能和产品质量的控制计划。这些控制包括与活性药物成分，完成药物产品的物料和成分相关的参数和属性，设施、设备的操作条件，中间控制，成品规格和相关测试方法，以及监控和控制频率。持续工艺验证（continued process verification）：在商业生产过程中记录工艺始终处于受控状态的科学证据。关键工艺参数（critical process parameter）：一个变化对关键质量属性有很大影响且应当被监控或控制用

4、以确保产品符合预期质量的工艺参数。关键质量属性（critical quality attribute）：一个物料或产品的物理的、化学的、生物的或微生物的特性或特征应当控制在适当的限度、范围或分布内，来确保预期产品质量。在线（In-line）：测试未从生产线上拿走的样品，可以浸入或是不侵入。生命周期（life cycle）：产品从最初的开发，到上市，再到产品终止所经历的所有阶段。矩阵分析方法或括号法（matrix approach or bracketing）：括号法是单一参数或变量的评价法，通过括号法确定参数或变量的边界条件，在验证过程中评估这些参数或变量的可能跨度。例如：括号法可以应用于工艺

5、参数，多条相同的设备和或同一产品的不同尺寸。使用这个措施的依据应当论证、记录并经批准。矩阵法是涉及到多个参数或变量的评价方法，通过使用多维矩阵来鉴别参数或变量组合的最差和极限条件。在工艺验证过程中会使用到这些条件，而不是验证所有的组合形式。在相似产品的产品族中使用矩阵法会很有意义（如：相同产品在不同生产阶段的优势，或不同产品类似的密闭包装阶段）。使用这个措施的依据应当论证、记录并经批准。矩阵法或括号法的设计如果不能论证其批次、产品、剂量容器尺寸等的极端限度，则不考虑其适用性。对于那些排除在外的情况应当是对工艺性能没有风险的。远线（On-line）：测试从生产过程中转移出来的样品，可能会再返回到

6、生产线上。药品质量体系（pharmaceutical quality system）：为指导和控制制药企业的有关质量的管理系统。工艺确认（process qualification）：工艺确认结合了实际设施，公共设施、设备（均已确认）和已受商业生产工艺和培训的专门人员，生产商业批次的控制程序和组件；确认工艺设计并论证商业生产过程按预期设定执行。工艺验证（process validation）：对从工艺设计阶段到商业生产阶段的数据进行收集和评估，这些数据为工艺能够持续提供满足预期标准和质量属性的产品提供了科学依据。产品质量目标档案（Quality Target Product Profile,

7、QTPP）：一种预先做出的药品质量特性概要，它综合考虑药品的安全性和有效性，并在理论上能够确保药品符合预期的质量要求。质量目标产品档案构成药品研发的设计基础。质量目标产品档案主要考虑以下方面：l 临床设置，用药途径，剂型，运转系统；l 剂量强度；l 密封系统；l 疗效成分的释放或转运和与所开发的药品剂型相适应的药代动力学特征（如溶出度、气体动力学表现）；l 与准备上市产品相适应的药品质量标准（如：无菌、纯度、稳定性和释放度）。实时放行监测（Real-Time Release Testing）：基于工艺数据（典型地包括一组经测定的物料特性与工艺控制的有效组合）来评价和保证中间产品和/或最终产品质

8、量的能力。受控状态（state of control）：指在此状态下，设定的控制条件能够为持续的工艺表现和产品质量始终如一地提供保障。3. 简介所有生产产品均应生成工艺验证数据，以论证其生产工艺的充分性。应当按照GMP实施验证，验证数据应当存放在生产现场，检查中应可以获取。工艺验证与产品从工艺设计到商业化生产的整个生命周期内数据的收集和评估过程紧密相关，它为工艺能够持续生产出高品质产品提供科学依据。应遵循风险评估的方法确定工艺的范围和深度，以及可能影响产品质量的起始物料的变化。应当基于设计阶段的相关研究和对工艺的理解，对产品生命周期各阶段的关键步骤和关键工艺参数进行识别、论述和记录。在工艺验证

9、和确认中应当对关键工艺参数进行监控。在对工艺进行验证时，用流程图描绘所有的操作和控制是很有用的。当对一个给定操作应用质量风险管理时，应当考虑到这个操作的前后步骤。适当情况下需要对流程图进行修改，修改应当作为验证档案的一部分进行记录。制造商应当确保按照本指南中描述的工艺验证原则实施的。主要包括工艺设计阶段，工艺放大，厂房，公共设施，设备的确认，工艺性能确认，和持续工艺验证，确保工艺持续处于受控状态。工艺验证的目标包括：l 工艺设计应当评价，确保工艺是可重复的，可靠的和耐用的；l 对商业生产工艺进行定义、监测和控制；l 确保在连续生产过程中保持工艺处于受控状态。验证应当包含一个产品的所有剂量，且每

10、个生产基地的验证深度应当基于风险评估。可以使用矩阵法或括号法（分组法），这些方法的使用也应该是基于适当的风险评估。工艺验证有各种各样的处理方法，包括：传统工艺验证（包括前验证和同步验证），工艺设计和之后带来的工艺确认和持续工艺验证，或传统工艺验证和本指南中描述的新方法相结合的验证。当工艺发生变化时应当对历史数据进行评估。制造商应当计划去实施贯穿产品生产命周期的包含工艺设计，工艺确认和持续工艺验证的新的工艺验证方法。图A3.1 新工艺验证方法的各阶段工艺验证产品生命周期变更控制中试规模（适当时放大批次）；风险评估识别关键质量属性CQA工艺控制参数CPP；方案和报告；验证工艺；确定第二阶段需要监控

11、的CQA和CPP。工艺设计风险管理厂房，公共设施，设备；商业放大批；远线，在线，近线监控；定义批次工艺确认定期趋势审核；包括抽样和监测；远线，在线，近线监控。持续工艺验证4. 工艺设计在生命周期方法内，验证的重点从商业规模批次转移到研发。产品的研发活动为关键工艺设计阶段提供了输出，例如：预期的剂型，质量属性和通用生产路径。设计的代表工业化生产过程实验室和中试模型应当可用于预测可变性。工艺设计应当包含实验设计，工艺研发，用于临床研究产品的生产，中试规模批次和技术转移。在产品研发中确认工艺设计。工艺设计应当包含材料的选择，预期产生的变化，生产技术或工艺的选择和组成整体生产过程的单元过程的确认，过程

12、控制、测验、检查的选择，以及其是否适合控制策略。作为工艺验证生命周期的一部分，一些工艺验证研究可能需要在中试批次中实施（对应至少10%或100000个制剂单位，取其中大者）。如果批量更小，和/或工艺根据特定设备的几何形状和产能定制，则可能需要提供应放大生产验证数据。工艺确认和持续工艺验证应当联系工艺设计，且应当借鉴在对产品的研发至关重要的研究中使用的那些特定批次，如用于关键临床评估（如：在多元产品中的生物等效性试验）和毒理研究的批次等。收录在工艺设计阶段验证的批次的数量应当适当且足够，包括起始物料的预期变化，并确定设备和生产技术适用性。基于统计学的实验方法在这个阶段会很有用。过程和结果应当适当

13、的记录。应当准备经研发人员正式审核和批准，且经生产、设备及质量负责人正式接受的研发报告和（或）技术转移文件。这样的文档可能包含这些信息，如：产品目标质量档案，期望的临床表现，物料清单，合格供应商，成品规格和测试方法，过程测试说明，设备推荐说明，主批生产记录，主批包装记录，稳定性报告，关键质量属性，关键工艺参数，工艺比较，制剂批次数据，稳定性批次，临床或生物研究批次和放大批次。对生产区来说这些文档是应当是现成的。其目的是设计出适当的工艺用于日常商业化生产，可以持续生产出符合所需质量属性的产品。5. 工艺确认在生产工艺验证之前，人员、厂房、公共设施、支持系统和设备等应当经过确认。在验证过程中应当考

14、虑物料、环境控制、计量系统、仪器和方法。设备的确认阶段可能包含设备的设计、安装、运行和性能。传统的，3个批次是工艺验证正常的、可接受的数量。然而，批次的数量应当根据风险评估进行论证；其中包含如：工艺设计阶段结果的变化，物料的变化，产品历史，产品从哪里转移而来及将要转移到哪里。制造商应当确定要考虑验证的工艺阶段及得出此决定的依据。决定应当包含基于工艺的复杂性和预期变化以及关键质量属性所做出的验证批次数量的理由。商业化销售要求成功完成生命周期阶段的工艺性能确认。在商业批次批量放大过程中应当进行风险评估。工艺确认应当证明批量放大不会对产品特点有不利的影响，工艺运行符合预定义的制定参数，并且始终如一生

15、产出符合其关键质量属性和控制策略要求的产品。在产品销售之前应当对商业规模批次进行工艺验证。广泛使用远线、在线、近线控制可以及时监控工艺性能和产品质量。应当收集入厂物料或成分、过程物料和成品的相关质量属性的结果。它应当包含属性、参数和结束点的验证以及关键质量属性和关键工艺参数趋势的评估。可使用工艺分析应用技术和多变量统计的过程控制。鼓励制造商实施新的验证方法来确保工艺的已知和可接受能力。可能花费时间来完全实施这个方法，再此期间前验证和同步验证的传统方法是可以接受的。基于科学和风险管理原则，可以适当的考虑将传统的工艺验证方法和新的持续工艺验证方法相结合，在适当的地方进行适当的控制。验证应当按照工艺

16、验证的方案进行。一份书面的方案对工艺验证阶段至关重要。方案至少包括以下内容：l 包括操作参数、处理极限和成分（原料）输入的生产条件；l 收集数据，及什么时候，如何对这些数据进行评估；l 执行测试或检测的类型和每一个重大工艺步骤的验收标准；l 科学合理的抽样计划，包括每一个操作和属性单元的取样点，取样数以及取样频率；l 拟需要额外监控批次的数量；l 用于工艺、生产用物料和产品检测的分析方法的验证状态；l 使用的统计模型和工具的描述；l 方案需要通过主管部门和质量部门的审核和批准；l 工艺的描述；l 使用的设备或设施（包括测量和计量设备）的详细情况以及校验状态；l 要监测的变量及适当的原因；l 样

17、品的取样人，取样地点，取样时间，如何取样，取样量等；l 监控产品的性能特征或属性，以及检测方法；l 可接受限度；l 人员职责；l 用于记录和评估结果的方法细节，包括统计分析。应当对数据进行收集，并根据预定的验收标准进行审核，并完整的记录在工艺验证报告中。报告应当反映了验证方案的要求。可以使用方案报告合并的方式，这个报告的设计要确保记录结果有足够的空间，并且内容清晰。结果应当证明其符合验收标准。任何偏差（包括废弃的研究）均应当解释并调查。计划的商业生产和控制记录，包括操作极限和工艺控制整体策略等，应当进入下一个确认阶段。6. 持续工艺验证制造商应当监控工艺设计和工艺确认完成后产品商业批次的质量。

18、这将为产品的整个生命周期的受控状态提供证据。工艺验证的范围和程度将受很多因素的影响，包括：l 前期研发和相似的产品或工艺的知识；l 工艺理解的程度来自研发的研究和商业的生产经验；l 产品和生产工艺的复杂性；l 使用的工艺自动化和分析技术的水平；l 遗留产品，适当时应参照自商业生产以来产品的生命周期工艺耐用性和生产历史。制造商应当描述验证策略（在方案中）包括将要被监控的工艺参数和物料属性和那些将要被使用的验证分析方法的适用性和可行性。制造商应当明确：l 使用的检测和监测类型；l 适用的验收标准；l 如何评估数据及如何采取措施。应当描述任何使用到的分析方法和工具。如果采用持续工艺，工业化工艺中需要验证的阶段应当依据公司的工艺复杂性、预期变化和生产经验来定。增加取样和监控的周期可能对工艺的理解有帮助，成为持续改进的一部分。应当收集有关工艺趋势的信息，如：