医学遗传学多基因遗传病2ppt课件

1、多基因遗传多基因遗传 周万军周万军 湖南湖南 湘潭人湘潭人198719871990 1990 湖南邵阳卫校湖南邵阳卫校 检验中专检验中专199019902002 2002 湖南湘潭市中心医院检验科湖南湘潭市中心医院检验科1996- 1999 1996- 1999 湖南医专湖南医专 检验大专（成教）检验大专（成教）199919992002 2002 湖南医科大学湖南医科大学 检验本科（成教）检验本科（成教）200220022005 2005 中南大学湘雅医学院中南大学湘雅医学院 免疫学硕士免疫学硕士20052005年年1 1月月5 5月月 上海崇明上海崇明cdc cdc 2005- 2007 2

2、005- 2007 南方医科大学医学遗传学教研室南方医科大学医学遗传学教研室 南方医院产前诊断和遗传病诊断技术中心南方医院产前诊断和遗传病诊断技术中心200720072011 2011 南方医科大学医学遗传学教研室南方医科大学医学遗传学教研室 博士研究生博士研究生20052005现在现在 南方医科大学医学遗传学教研室南方医科大学医学遗传学教研室 讲师、副教授讲师、副教授研究方向：遗传病的分子诊断、临床检验诊断学研究方向：遗传病的分子诊断、临床检验诊断学电话：电话office) 18928841972020-61648510(office)m

3、 m）qq: 2470864 e-mailqq: 2470864 e-mail：脑脊髓裂脑脊髓裂隐性脊柱裂隐性脊柱裂孤独症概况孤独症概况 核心观点核心观点 多基因遗传病的遗传方式与单基因遗传病多基因遗传病的遗传方式与单基因遗传病有很大差别，同时该类疾病还受环境因子的有很大差别，同时该类疾病还受环境因子的影响。掌握对多基因病再发风险的估算影响。掌握对多基因病再发风险的估算 内容内容 1 1、数量性状的多基因遗传、数量性状的多基因遗传 2 2、多基因遗传病再发风险的估算、多基因遗传病再发风险的估算 n数量性状的遗传基础是两对以上的基因数量性状的遗传基础是两对以上的基因n各基因间为共显性各基因间为共

4、显性n每个基因对表型作用微小每个基因对表型作用微小, ,但有累积效应但有累积效应n数量性状的形成受微效基因和环境因素数量性状的形成受微效基因和环境因素的双重影响的双重影响多基因假说多基因假说第一节第一节 多基因遗传的定义和特点多基因遗传的定义和特点基本概念基本概念多基因遗传（多基因遗传（polygenic inheritancepolygenic inheritance）：）： 表型性状不是由一对等位基因决定，而是由表型性状不是由一对等位基因决定，而是由多对等位基因共同作用决定，这种性状的遗传多对等位基因共同作用决定，这种性状的遗传方式称为方式称为多基因遗传多基因遗传。多基因遗传性状除受基。多

5、基因遗传性状除受基因作用外，还受环境因素影响，是遗传与环境因作用外，还受环境因素影响，是遗传与环境两种因素结合形成的，因此又称为两种因素结合形成的，因此又称为多因子遗传多因子遗传（multi- factorial inheritancemulti- factorial inheritance）。数量性状（数量性状（quantitative quantitative charactercharacter）：）：若若性状表现为性状表现为连续变异，表型可用一个指标连续变异，表型可用一个指标连续度量时叫连续度量时叫数量性状数量性状，它是，它是由多对作用微小的、累加的等由多对作用微小的、累加的等位基因与

6、环境共同作用所形成位基因与环境共同作用所形成的性状。的性状。 多基因遗传性状变异的分布多基因遗传性状变异的分布人员数人员数( (千千) )身高身高(m)(m)平均值平均值质量性状（质量性状（qualitative characterqualitative character）：）： 单基因遗传的性状称为单基因遗传的性状称为质量性状质量性状，性状变异在一个群体的分布是不连续的，性状变异在一个群体的分布是不连续的，在群体中往往可以分出具有和不具有该在群体中往往可以分出具有和不具有该性状的性状的2-32-3个小群体个小群体( (全或无）。全或无）。完全显性完全显性共显性共显性 微效基因（微效基因（m

7、inor geneminor gene）：）： 多基因遗传方式中，每对等位多基因遗传方式中，每对等位基因彼此间没有显隐性的区别，基因彼此间没有显隐性的区别，而是共显性，这些等位基因对该而是共显性，这些等位基因对该遗传性状形成的作用微小，所以遗传性状形成的作用微小，所以称为称为微效基因微效基因。累积效应（累积效应（additive effectadditive effect）：）： 多基因遗传的多对等位基因的微效多基因遗传的多对等位基因的微效作用累加起来，从而形成一个明显的表作用累加起来，从而形成一个明显的表型效应，这种现象称为型效应，这种现象称为累积效应累积效应。三、数量性状的多基因遗传三、数

8、量性状的多基因遗传aabbccaabbcca aa ab bb bc cc caabbccf1(195cm)(195cm)(135cm)(135cm)(165cm)(165cm)例：例：身高的多基因遗传身高的多基因遗传子子1 1代结合产生子代结合产生子2 2代各基因型比例代各基因型比例子2代身高变异分布例：例：肤色的多基因遗传肤色的多基因遗传 aabbcc -very dark.aabbcc -very dark. aabbcc - very light.aabbcc - very light. aabbcc-intermediate shade.aabbcc-intermediate sha

9、de.gametesabcabcabcabcabcabcabcabcabc65545443abc54434332abc54434332abc43323221abc54434332abc43323221abc43323221abc32212110table.polygenicinheritanceinpeopleshowingacrossbetweentwomulattoparents(aabbccxaabbcc).theoffspringcontainsevendifferentshadesofskincolorbasedonthenumberofcapitallettersineachgen

10、otype.第二节第二节 多基因遗传病多基因遗传病什么是多基因病什么是多基因病多基因病多基因病(polygenic disorders)(polygenic disorders)： 遗传疾病的发生不是由一对等位基因决遗传疾病的发生不是由一对等位基因决定，而是由两对或两对以上的等位基因所决定，而是由两对或两对以上的等位基因所决定定, , 因此这类疾病称为因此这类疾病称为多基因病多基因病, ,同时疾病的同时疾病的形成还受环境因子的影响，形成还受环境因子的影响，也称为多因子疾也称为多因子疾病（病（multi-factorial disorders)multi-factorial disorders)

11、。多基因遗传病的特点多基因遗传病的特点 1发病率较高，多为常见病。发病率较高，多为常见病。发病率大多超过发病率大多超过1/10001/1000有明显家族倾向，但不符合单基因病的有明显家族倾向，但不符合单基因病的遗传方式，患者同胞发病率常远低于单遗传方式，患者同胞发病率常远低于单基因病基因病(1/2,1/4)(1/2,1/4)，为，为1-10%1-10%。有些多基因病的发病率有种族差异。有些多基因病的发病率有种族差异。环境因素作用较明显，又称多因子遗传病。环境因素作用较明显，又称多因子遗传病。近亲婚配时子女发病风险增高，但不如近亲婚配时子女发病风险增高，但不如常染色体隐性遗传那样显著。这可能与常

12、染色体隐性遗传那样显著。这可能与多基因的累加作用有关。多基因的累加作用有关。 多基因遗传病的特点多基因遗传病的特点 2 2遗 传 因 素环 境 因 素染 色 体 病单 基 因 病坏 血 病物 理 、 化 学 因 素 损 伤结 核 病传 染 病哮 喘 、 精 神 分 裂 症消 化 性 溃 疡先 天 性 心 脏 病糖 尿 病 、 唇 裂高 血 压脊 柱 裂环境对多基因遗传病的影响环境对多基因遗传病的影响多基因病的遗传学基础：多基因病的遗传学基础：（1 1）涉及多对不同位点的易感基因；）涉及多对不同位点的易感基因；（2 2）易感基因无显、隐性之分）易感基因无显、隐性之分（3 3）每对易感基因的作用是

13、微效的，）每对易感基因的作用是微效的， 各对基因作用是累加的；各对基因作用是累加的；（4 4）易感基因和环境共同作用（包括）易感基因和环境共同作用（包括体内环境和体外环境），从而产生明体内环境和体外环境），从而产生明显的疾病表型。显的疾病表型。易感性（易感性（susceptibilitysusceptibility）：）：由个体的遗传由个体的遗传基础决定的一个个体患病的风险称为基础决定的一个个体患病的风险称为易感性易感性。二、易患性与发病阈值：二、易患性与发病阈值：易患性（易患性（liabilityliability）：）： 由遗传因素和环境由遗传因素和环境因素共同作用并决定一个个体是否易患某

14、种因素共同作用并决定一个个体是否易患某种遗传病的可能性则称为遗传病的可能性则称为易患性易患性。 注意：注意：一个个体的一个个体的易患性易患性是无法测量是无法测量的，一个群体的易患性平均值可以由该的，一个群体的易患性平均值可以由该群体的患病率作出估计群体的患病率作出估计。群体的患病率。群体的患病率高，说明该群体的易患性高，携带的易高，说明该群体的易患性高，携带的易感基因数目多。感基因数目多。阈值（阈值（thresholdthreshold）：）： 由易患性决定的由易患性决定的多基因病的发病的最低限度称为多基因病的发病的最低限度称为阈值阈值。（在一定条件下，（在一定条件下，阈值阈值代表造成发病所必

15、代表造成发病所必需的、最少的有关基因数量）需的、最少的有关基因数量）注意：注意：阈值阈值来自对某一疾病在某一群体中来自对某一疾病在某一群体中的患病率的调查，目的是对多基因遗传病的患病率的调查，目的是对多基因遗传病后代复发风险做出估算。后代复发风险做出估算。易易 患患 性性-阈阈 值值 模模 型型thresholdmodelthresholdmodel-individualswhoseliabilityexceedsathreshold-individualswhoseliabilityexceedsathreshold易患性易患性变员数变员数阈值阈值患者患者平均值平均值变变员员数数舒张压舒张压

16、 -40-60-90-130- mmhg正常个体正常个体阈值阈值例：例：原发性高血压原发性高血压图图 高血压的易患性和阈值高血压的易患性和阈值高血压患者高血压患者 例：群体易患性群体易患性平均值平均值与与阈值阈值的关系的关系 群体易患性平均值与阈值相距越群体易患性平均值与阈值相距越远远 ( ( 越越近近 ) ) ，则发病率越，则发病率越低低 ( (越越高高) )。 易患性平均值阈值阈值易患性 低 高阈值 低 高 发病率2.3%发病率0.13%遗传度（遗传度（heritabilityheritability）：）：是指多是指多基因累加效应对疾病易患性变异的基因累加效应对疾病易患性变异的贡献大小。

17、遗传度愈大，表明遗传贡献大小。遗传度愈大，表明遗传因素对病因的贡献愈大，遗传度一因素对病因的贡献愈大，遗传度一般用百分率（般用百分率（% %）来表示。）来表示。 遗传度高（遗传度高（707080%80%）: : 控制环境因素较控制环境因素较难难控制发病控制发病 遗传度低（遗传度低（303040%40%）: : 控制环境因素较控制环境因素较易易控制发病控制发病遗传度及其估算遗传度及其估算遗传度估算的注意事项：遗传度估算的注意事项：遗传度是群体统计量，用于个体无意义（如遗传度是群体统计量，用于个体无意义（如某病遗传度某病遗传度50%50%，不是指某个患者的发病一，不是指某个患者的发病一半由遗传控制

18、，一半由环境决定；而应该说半由遗传控制，一半由环境决定；而应该说疾病的总变异中，疾病的总变异中，50%50%与遗传差异有关，与遗传差异有关，50%50%与环境差异有关）与环境差异有关）u遗传度估算值由特定环境的特定人群发遗传度估算值由特定环境的特定人群发病率估算得到，不宜外推到其他人群和病率估算得到，不宜外推到其他人群和环境；环境；u遗传度的估算仅适合于没有遗传异质性，遗传度的估算仅适合于没有遗传异质性，也没有主基因效应的多基因遗传疾病。也没有主基因效应的多基因遗传疾病。遗传度估算的注意事项：遗传度估算的注意事项：病名病名群体发病率群体发病率(%)患者一级亲属发病率患者一级亲属发病率(%)男：

19、女男：女遗传率（）遗传率（）唇裂唇裂腭裂腭裂0.1741676腭裂腭裂0.0420776先天性髋关节脱位先天性髋关节脱位0.1-0.240270先天性幽门狭窄先天性幽门狭窄0.3男性先证者男性先证者2女性先证者女性先证者105075先天性畸形足先天性畸形足0.132068先天性巨结肠先天性巨结肠0.02男性先证者男性先证者2女性先证者女性先证者84080脊柱裂脊柱裂0.340860无脑儿无脑儿0.540560先天性心脏病先天性心脏病(各型各型)0.52835精神分裂症精神分裂症0.1-0.548180糖尿病糖尿病(青少年型青少年型)0.225175原发性高血压原发性高血压4-81530162冠

20、心病冠心病2.571565支气管哮喘支气管哮喘4200880胃溃疡胃溃疡48137强直性脊柱炎强直性脊柱炎0.2男性先证者男性先证者7女性先证者女性先证者20270某些常见多基因病的遗传率某些常见多基因病的遗传率再发风险：再发风险：是指除先证者外家系其他成员的发病率是指除先证者外家系其他成员的发病率一一 edward edward 公式公式f ff f ：患者一级亲属发病率：患者一级亲属发病率：群体发病率：群体发病率公式使用条件：公式使用条件： 0.0010.0010.010.01 遗传度为遗传度为 70708080%多基因遗传病再发风险的估计多基因遗传病再发风险的估计多基因遗传病再发风险的估

21、计多基因遗传病再发风险的估计 当多基因病的群体发病率为当多基因病的群体发病率为0.1%0.1%1%1%，遗传率为，遗传率为70708080时。可用时。可用edwardedward公式公式估计发病风险，即估计发病风险，即f fp p ，f f 为 患 者 一 级 亲 属 发 病 率 ，为 患 者 一 级 亲 属 发 病 率 ，p p为群体发病率。为群体发病率。遗传率和群体发病率遗传率和群体发病率 在相当多的多基因病中，群体发病率为在相当多的多基因病中，群体发病率为0.1-1%0.1-1%，遗传度为，遗传度为70-80%70-80%，患者一级亲，患者一级亲属的患病率近于群体患病率的开平方值。属的患

22、病率近于群体患病率的开平方值。当遗传度低于当遗传度低于70-80%70-80%时，患者一级亲属时，患者一级亲属的患病率也的患病率也低于低于群体患病率的开平方值。群体患病率的开平方值。多基因遗传病再发风险的估计多基因遗传病再发风险的估计亲属的亲缘级数与亲缘系数的关系亲属的亲缘级数与亲缘系数的关系亲缘级数亲缘级数亲属关系亲属关系亲缘系数亲缘系数一级亲一级亲父母，同胞，子女父母，同胞，子女1/21/2祖父母，外祖父母，叔祖父母，外祖父母，叔 ，姑，舅，姑，舅，姨，侄子（女），外甥（女），姨，侄子（女），外甥（女），二级亲二级亲孙子（女）孙子（女） ，外孙子（女），外孙子（女） ，1/41/4同父异母

23、或同母异父同胞同父异母或同母异父同胞曾祖父母，外曾祖父母，曾祖父母，外曾祖父母，三级亲三级亲叔（舅）公，姑（姨）婆，叔（舅）公，姑（姨）婆，曾孙（女），外曾孙（女），曾孙（女），外曾孙（女），1/81/8堂（表）兄弟姐妹堂（表）兄弟姐妹遗传度遗传度群体患病率（）群体患病率（）0.10.11 1101050501 15 5202060602 26 6242470703 38 8282880804 41010303090906 6131333331001008 816163636患者一级亲属患病率与遗传度、群体患病率的比较患者一级亲属患病率与遗传度、群体患病率的比较注：表中数字为患者一级亲属患病率

24、估计值注：表中数字为患者一级亲属患病率估计值多基因遗传病的发病风险与遗传度密切相关多基因遗传病的发病风险与遗传度密切相关rr多基因遗传病再发风险的估计多基因遗传病再发风险的估计多基因遗传病再发风险的估计多基因遗传病再发风险的估计多基因遗传病再发风险的估计多基因遗传病再发风险的估计遗传率和群体发病率遗传率和群体发病率 若群体发病率和遗若群体发病率和遗传率不在此范围内，传率不在此范围内，需查表计算。需查表计算。斜线为斜线为遗传率遗传率（二）家庭中已患病人数（二）家庭中已患病人数 （一）遗传率和群体发病率（一）遗传率和群体发病率 一般来说，一个家庭中已患病人数越多，一般来说，一个家庭中已患病人数越多

25、，该病的再发风险就越大该病的再发风险就越大多基因遗传病再发风险的估计多基因遗传病再发风险的估计例：唇裂、腭裂例：唇裂、腭裂父母正常：父母正常：第一胎发病风险为群体发病（第一胎发病风险为群体发病（0.17%)0.17%)第一胎为患儿，第二胎风险为第一胎为患儿，第二胎风险为4%4%第一、第二胎均为患儿，第三胎风险为第一、第二胎均为患儿，第三胎风险为10%10%多基因遗传病再发风险的估计多基因遗传病再发风险的估计多基因遗传病再发风险的估计多基因遗传病再发风险的估计（三）病情严重程度（三）病情严重程度 多基因遗传病的基因累加效应还表现在病多基因遗传病的基因累加效应还表现在病情严重程度上。所生患儿的病情

26、越重，其同情严重程度上。所生患儿的病情越重，其同胞的发病风险就越高胞的发病风险就越高例：先天畸形例：先天畸形患儿严重程度患儿严重程度 同胞复发风险同胞复发风险单侧唇裂，无腭裂单侧唇裂，无腭裂 2.46%2.46%单侧唇裂单侧唇裂 + + 腭裂腭裂 4.2%4.2%双侧唇裂双侧唇裂 + + 腭裂腭裂 5.6%5.6%多基因遗传病再发风险的估计多基因遗传病再发风险的估计多基因遗传病再发风险的估计多基因遗传病再发风险的估计多基因遗传病再发风险的估计多基因遗传病再发风险的估计（四）群体发病率的性别差异（四）群体发病率的性别差异 男女发病比例男女发病比例先天性幽门狭窄先天性幽门狭窄5:1畸形足畸形足2:

27、1唇裂唇裂 腭裂腭裂1.6:1单纯腭裂单纯腭裂1:1.4先天性髋关节脱位先天性髋关节脱位1:5n n 男性男性 n n 女性女性当某种多基因遗传病的群体发病率存在性当某种多基因遗传病的群体发病率存在性别差异时，说明不同性别的阈值是不同的。别差异时，说明不同性别的阈值是不同的。群体发病率低的性别阈值高，该性别患者群体发病率低的性别阈值高，该性别患者子女发病风险也高；与此相反，群体发病子女发病风险也高；与此相反，群体发病率高的性别阈值低，该性别患者子女发病率高的性别阈值低，该性别患者子女发病风险也就低，这称为风险也就低，这称为cartercarter效应效应 多基因遗传病再发风险的估计多基因遗传病

28、再发风险的估计患者亲属的患病率高于群体患者亲属的患病率高于群体患病率，但是患者亲属的患患病率，但是患者亲属的患病率随亲缘系数递减而剧减，病率随亲缘系数递减而剧减，向群体患病率靠拢；向群体患病率靠拢；多基因病有家族聚集倾向多基因病有家族聚集倾向群体和患者一级亲属易患性分布图群体和患者一级亲属易患性分布图患者一级亲属患者一级亲属患病率患病率群体患病率群体患病率群体易患性群体易患性患者一级亲属易患性阈值阈值易患性均值易患性均值多基因病有家族聚集倾向多基因病有家族聚集倾向在总人群和先证者一、二、三级亲属中多基因遗传病易患性的分布在总人群和先证者一、二、三级亲属中多基因遗传病易患性的分布遗传度遗传度=1

29、00=100%1/8x1/8xx x三级亲三级亲1/4x1/4xx x二级亲二级亲总人群先证者亲属x x1/2x1/2x一级亲一级亲总人群易患性平均值先证者易患性平均值家属中多基因病患者的成员越多患病家属中多基因病患者的成员越多患病风险越高风险越高阈值易患性 低 高夫妇携带的易患性基因少夫妇携带的易患性基因多例：精神分裂症某些多基因遗传病（畸形）的种族差异某些多基因遗传病（畸形）的种族差异疾病名称疾病名称 发病率发病率 中国中国 美国美国先天性髋关节脱位先天性髋关节脱位 0.015 0.007 0.015 0.007 先天性畸形足先天性畸形足 0.008 0.0150.008 0.015无脑儿

30、无脑儿 0.005 0.0020.005 0.002 脊柱裂脊柱裂 0.003 0.00250.003 0.0025唇裂唇裂腭裂腭裂 0.0017 0.0010.0017 0.001多基因遗传病多基因遗传病常见的慢性疾病：原发性高血压、糖尿病、常见的慢性疾病：原发性高血压、糖尿病、动脉粥样硬化、冠心病动脉粥样硬化、冠心病 、精神分裂症、哮、精神分裂症、哮喘、癫痫喘、癫痫常见先天畸形：唇裂、腭裂、脊柱裂、无脑常见先天畸形：唇裂、腭裂、脊柱裂、无脑儿、短指或缺指、先天性心脏病、先天性幽儿、短指或缺指、先天性心脏病、先天性幽门狭窄、先天性髋脱臼、先天性肾缺乏、先门狭窄、先天性髋脱臼、先天性肾缺乏、先

31、天性巨结肠症等天性巨结肠症等例：例：无脑畸形和脊柱裂无脑畸形和脊柱裂是常见的神经管是常见的神经管缺陷缺陷（ntd），），可以是染色体病（如可以是染色体病（如13三三体、体、18三体）所致的多发畸形的症状之一，三体）所致的多发畸形的症状之一，也可是也可是meckel综合征综合征（隐性遗传病）的症（隐性遗传病）的症状之一。状之一。单纯性单纯性ntd最常见，为多基因遗传的最常见，为多基因遗传的先天畸形，我国北方发生率先天畸形，我国北方发生率0.5%。无脑无脑露脑露脑脑脊髓裂脑脊髓裂隐性脊柱裂隐性脊柱裂孤独症概况孤独症概况孤独症概况孤独症概况n 1943年美国儿童精神病学家年美国儿童精神病学家kann

32、er首次报道首次报道. kanner l. nerv. child 1943n 3岁前发病，高度临床和遗传异质性岁前发病，高度临床和遗传异质性n 核心症状：核心症状：l社交障碍社交障碍(impairment of social interaction)l语言发育障碍语言发育障碍(deficits in verbal communication)l狭隘兴趣和重复刻板行为狭隘兴趣和重复刻板行为(stereotypic and repetitive behaviors)n 诊断标准诊断标准 ：licd-10, ccmd-3, dsm-iv-tr, ados, adi-rkanner重复刻板行为重复刻

33、板行为孤独症概况孤独症概况n 广义的孤独症，多称孤独症谱系障碍广义的孤独症，多称孤独症谱系障碍(autism spectrum disorders, asd)l儿童孤独症儿童孤独症, asperger综合征综合征 (as), rett综合征综合征,童童年瓦解性精神障碍年瓦解性精神障碍, 及其他待分类的广泛发育障碍及其他待分类的广泛发育障碍(pdd-nos)等。等。 n 与与asd有关的孟德尔遗传病有关的孟德尔遗传病:l脆性脆性x综合征，综合征， 结节性硬化症，结节性硬化症， angleman综合征，综合征，timothy，22q 缺失综合征等缺失综合征等.孤独症概况孤独症概况缺乏特效治疗，预后差，缺乏特效治疗，预后差，60-70%需终生需终生照顾照顾在我国在我国1名患者的直接治疗费用名患者的直接治疗费用2万万/年年终身社会负担：终身社会负担：350万美元万美元(美国美国)和和200万美元万美元(英国英国)重度患者会造成终身残疾，轻度患者成重度患者会造成终身残疾，轻度患者成年后会出现严重情绪障碍和反社会行为年后会出现严重情绪障碍和反社会行为弗吉尼亚理工大学枪击案弗吉尼亚理工大学枪击案(asd)孤独症概况孤独症概况 2007年年12月月18日，联合国确立每年的日，联合国确立每年的4月月2日为日为世界孤独症日世界孤独症日。这是继。这