2020版：《中国胰腺癌新辅助治疗指南》解读

1、2020版：中国胰腺癌新辅助治疗指南解读经全国继续医学教育委员会批准,本刊开设继教专栏,每年从第1期 至第6期共刊发10篇继教文章,文后附5道单选题，读者阅读后可扫描 标签二维码答题，每篇可免费获得口类继教学分0.5分，全年最多可获5 分。2020年,美国癌症协会发布的癌症统计数据显示，胰腺癌居肿瘤相关 死亡原因第四位，5年生存率仅9% 1 。在过去数十年中,胰腺外科手 术技术及安全性的提升并未明显改善胰腺癌患者预后。随着胰腺癌综合治 疗理念及多学科协作组(multiple disciplinary team , MDT )模式的昔 及,新辅助治疗在胰腺癌中的作用逐渐凸显。然而，目前国内未发布

2、针对 胰腺癌新辅助治疗的指南与共识,新辅助治疗在适应证把握、方案选择、 疗效评估等方面尚未规范与统一。为此,中华医学会外科学分会胰腺外科 学组、中国硏究型医院学会胰腺疾病专业委员会组织胰腺外科、肿瘤内科、 消化内科等相关领域百余位专家，在总结胰腺癌新辅助治疗现有研究证 据、参考国内外相关指南内容并充分考虑我国实际国情的基础上，通过四 次修订，最终完成了我国首部中国胰腺癌新辅助治疗指南2 (以 下简称"指南"),从而进一步规范了我国胰腺癌新辅助治疗的临床实践。 我们对指南关键内容进行解读，并进一步探讨胰腺癌新辅助治疗存在的争 议。一、新辅助治疗前病理学诊断的获取病理学诊断是开

3、展化疗的重要依据，国内外指南均建议应在新辅助治 疗前获得细胞学或组织学诊断。但胰腺位置深在,且W瘤组织中间质成分 较多，部分患者存在反复穿刺结果阴性的情况。对此，2019年中国临床 肿瘤学会制定的胰腺癌诊疗指南中指出，可以通过MDT讨论慎重做出临 床诊断。而NCCN指南则指出，患者在穿刺阴性的情况下应重复穿刺， 多次穿刺阴性可考虑其他活检方式3 。考虑病理学诊断的必要性及国 内医疗坏境现状，该指南坚持认为新辅助治疗前应获得病理学诊断，对于 反复穿刺阴性的患者可采用其他方式。尽管超声内镜引导下的细针穿刺活 检(endoscopic ultrasound-guided fine needle as

4、piration , EUS-FNA )在胰腺癌的诊断中有较高的安全性及准确性4 ,但受操作 者水平影响较大,且部分中心无条件开展此项技术。因此，该指南未将 EUS-FNA作为活检的唯一方式，并提出腹腔镜下探查活检也是新辅助治 疗前获取病理学诊断的重要手段之一5 ,在获得较确切的活检结果的 同时避免了反复穿刺给患者带来的痛苦和经济负担。二、治疗前减黄方式的选择胰头癌患者多合并胆道梗阻，影响患者肝功能及诱发胆管炎，给新辅 助治疗带来一定的困难。因此，新辅助治疗前应对合并胆道梗阻的患者进 行胆道引流6 。目前，NCCN指南推荐胰腺癌新辅助治疗前应首选自 膨胀全属胆道支架进行减黄。相关回顾性及前瞻性

5、硏究结果亦证实,自膨 胀全属胆道支架相比于塑料支架有更好的引流效果,但自膨胀全属覆膜胆 道支架与自膨胀全属裸支架的引流效果无明显差异7-9 。然而，这些 研究结果均以支架的引流效果作为主要硏究目标,并未充分考虑支架对二 期手术的影响。自膨胀全属支架虽然引流效果更好，但易与周围组织产生 炎症反应及粘连，增加了手术的难度10;且支架在放置过程中可能诱 发胰腺炎或胆管炎，加重局部炎症反应。因此，该指南推荐对于切除可能 性较大或术前等待时间较短的患者优先选择塑料支架。由于新辅助治疗的 周期一般较短，大部分情况下塑料支架足以起到良好的引流效果，且价格 低廉易于更换。此外，经皮经肝胆管引流术(percut

6、aneous transhepatic cholangial drainage , PTCD )在胰腺癌新辅助治疗中的应用仍有一定争 议。PTCD对肿瘤局部影响较小，炎症反应较轻，引流效果较好，对于胆 管支架置入失败的患者可以考虑PTCDO但外引流不利于患者消化功能及 营养状况的改善。亦有硏究结果表明，PTCD会増加腹膜复发率，缩短患 者生存期,应谨慎使用11。三、新辅助治疗指征的把握该指南推荐边界可切除胰腺癌(borderline resectable pancreatic cancer , BRPC )及局部进展期胰腺癌(locally advanced pancreatic cancer

7、 , LAPC )均应接受新辅助治疗,与国内外其他指南的意见基本一 致。荷兰多中心随机对照试验(randomized controlled trial , RCT )硏 究及韩国多中心RCT硏究结果均表明，新辅助治疗能够提高BRPC患者 的R0切除率，延长患者生存期12-13 o同时，多项回顾性及前瞻性 二期临床硏究结果亦证明，新辅助治疗能够使部分LAPC患者获得手术机 会,改善患者预后14-15 。然而，关于可切除胰腺癌(resectable pancreatic cancer, RPC )患者是否应该接受新辅助治疗仍有较大争议。 提高R0切除率是新辅助治疗的主要目的之一，RPC在没有接受新

8、辅助的 情况下本身就可获得较高的R0切除率，因此，新辅助治疗的必要性受到 质疑。尽管多个回顾性硏究结果表明，新辅助治疗能够提高RPC的R0切 除率,延长生存期16-17 z但几项前瞻性RCT研究结果存在矛盾之处： 荷兰多中心RCT硏究的亚组分析结果显示新辅助治疗并不能够提高RPC 患者的R0切除率，延长总体生存期12 ；样本量更大的日本多中心RCT 研究结果则显示，新辅助治疗能够延长RPC患者的中位生存期，但不能提 高R0切除率18。此外，部分RPC患者在新辅助治疗期间的病情发生 进展，失去了手术机会。因此，如何筛选出适合新辅助治疗的RPC患者至 关重要。该指南推荐合并高危因素的RPC患者可以

9、接受新辅助治疗，高危因素 包括CA19-9明显升高、原发肿瘤巨大、区域淋巴结巨大等。这些高危因 素往往预示着胰腺癌患者术后早期复发或预后不佳,可以考虑接受新辅助 治疗。但目前对于高危因素的定义和标准仍存在争议，如有硏究结果表明, CA19-9210U/ml是预后不良的危险因素，而有研究将CA19-9的这一 界值降至37 U/ml 19-20 ;有研究将原发肿瘤最大径3.0 cm作为术 后早期复发的危险因素，但亦有硏究指出原发肿瘤最大径2.0 cm是预后 不良的危险因素21-22 。此外，区域淋巴结最大径1.0 cm ,术前血 清肿瘤标志物中癌胚抗原、CA125异常且CA19-91 000 U/

10、ml的患者 接芟手术预后不佳23-24 。当前临床研究仍无法确定咼危因素的标准, 因此，指南并未明确指出高危因素的具体范围。四、新辅助治疗的方案选择新辅助治疗的方案选择一直是硏究的热点与难点，目前仍无明确的最 佳方案。新辅助治疗的方案应在患者能够耐受的前提下最大限度地提高客 观缓解率。该指南根据体能状态将新辅助治疗方案分为联合化疗方案与以 吉西他滨、氟尿脚定为基础的放化疗。对于体能状态好的患者应尽量采用 联合化疗方案，以获得更高的客观缓解率。目前，FOLFIRINOX.改良 FOLFIRINOX.吉西他滨+白蛋白紫杉醇及吉西他滨+替吉奥是报道频率较 多的联合治疗方案。尽管目前已有少数回顾性硏究

11、比较了 FOLFIRINOX 方案与吉西他滨+白蛋白紫杉醇方案的优劣,但研究存在选择偏倚 25-26 。虽然FOLFIRINOX方案倾向于获得更长的生存期,但其不良 反应相对于其他方案大，体能状态较差的患者对其耐受性欠佳。梁廷波教 授团队改良的FOLFIRINOX方案在我国人群中具有良好的耐受性及治疗 效果,也是该指南中可调整FOLFIRINOX方案的参考依据26 o放疗在新辅助治疗中的作用仍有争议。目前普遍认为放疗不单独作为 治疗手段，而是与化疗结合増加放疗敏感性。该指南未针对放疗做出专门 的推荐意见，尽管目前多个前瞻性硏究均采用了放化疗，但关于新辅助化 疗与新辅助放化疗的对比只有少数的小样

12、本回顾性硏究。相比于新辅助化 疗，新辅助放化疗虽然增加了 R0切除率、降低了淋巴结阳性率，但并未 改善预后,同时也降低了切除率27-28 。值得注意的是，关于新辅助 化疗与新辅助放化疗的对比目前已有前瞻性RCT开展，有望提供更高等级 的循证医学证据29 o五、新辅助治疗后的再评估新辅助治疗后的再评估仍缺乏理想方法，该指南推荐以影像学检查为 主，主要参考实体肿瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors , RECIST ),同时应结合肿瘤标志物、PET-CT及患者全身 情况等综合评价。不同于其他实体肿瘤,胰腺癌在新辅助治疗后肿瘤周围

13、会发生纤维化,在CT图像上很难与肿瘤组织区分，因此无法准确反映肿 瘤的可切除性。既往研究已证明新辅助治疗后的R0切除率与CT图像上 肿瘤与血管的关系无明显关联30 o尽管RECIST标准存在诸多问题， 但尚无更好的系统性评估方案。目前，CA19-9作为判断新辅助治疗效果 的标志物逐渐受到重视，能够在一定程度上反映肿瘤的生物学行为。研究 显示：新辅助冶疗后3犬得手术切除的患者CA19-9明显低于未手术患者, CA19-9下降超过50%预示着更好的预后31-32 。然而，如何确定 CA19-9在新辅助治疗效果评估中的具体界值仍有待进一步硏究。因此， 在新的评估标准未出现之前，指南更推荐从影像学、肿

14、瘤标志物、PET-CT 等多个角度综合分析新辅助治疗的效果，并依此决定下一步的治疗方案。六、新辅助治疗后的手术策略实施根治性手术是新辅助治疗的最直接目的，因此，手术指征及时机 的判断至关重要。指南推荐无疾病进展的患者均应积极进行腹腔镜探查， 争取根治性切除。积极的手术探查不仅能最大限度提高切除率,也符合患 者的意愿。疾病无进展应包括影像学的稳定或缓解、肿瘤标志物无明显升 高,即使CT图像显示肿瘤仍与重要血管接触也不应视为手术禁忌。手术 探查应首选腹腔镜，避免了开腹手术的巨大创伤，对于无远处转移的患者 应尽可能实现R0切除。新辅助治疗后的手术时机选择需考虑两个方面的因素：一是新辅助治 疗后患者体

15、能状态变差，对手术的耐受性降低,需要适当的营养支持;另 方面手术等待时间过长有潜在的病情进展风险，且局部的纤维化会加 重，增加手术切除难度。指南充分考虑了这两方面的因素,并在总结当前 临床试验的基础上,将新辅助治疗后48周作为手术时机的选择区间。新辅助治疗后仍有部分患者存在W瘤的血管侵犯。尽管目前静脉切除 重建是安全可行的，并可获得与无静脉侵犯患者相仿的预后33,但其 在新辅助治疗中的作用仍需高质量硏究证据支持。联合动脉切除重建的胰 腺癌根治术仍有争议，与新辅助治疗相关的硏究更是少之又少，因此，对 于仍合并动脉侵犯的患者应谨慎把握手术指征。扩大淋巴结清扫在胰腺癌 患者中已被证实没有额外的生存获益，并增加了并发症发生率34 。考 虑到新辅助治疗能够降低局部淋巴结阳性率，指南不建议新辅助治疗后常 规行扩大淋巴结清扫。七、总结与展望作为国内第一部针对胰腺癌新辅助治疗的指南，该指南全面覆盖了新 辅助治疗的准备、