钙离子增敏剂对心衰治疗带来的治疗革命

1、 钙离子增敏剂于心衰治疗 调节心脏做工新机制探讨 西安交通大学第一附属医院心内科西安交通大学第一附属医院心内科白白 玲玲中国心力衰竭诊治和诊疗指南. 中华心血管病杂志, 2014, 42(2):98-122.急性心力衰竭患者预后很差，住院病死率为3%，而5年病死率高达60%急性心力衰竭(急性心衰综合征)：成为成为65岁患者住院的主要原因，其中岁患者住院的主要原因，其中15-20%为新发心衰为新发心衰,大大部分为原有心衰的急性加重部分为原有心衰的急性加重病因：CHF急性加重、急性心肌坏死/损伤/血液动力学障碍诱因：心律失常、ACS、急性肺栓、高血压危象、感染、COPD、CKD、药物急性心力衰竭是

2、心衰患者死亡的主要原因中国心血管病研究2008年8月第6卷第8期急性心力衰竭59%所有其他因素41%据调查，我国心衰死亡患者有59%是死于急性心力衰竭！急性心衰治疗的目标：急性心衰的抢救与治疗首先急性心衰的抢救与治疗首先要达到要达到稳定血液动力学状况稳定血液动力学状况的即刻目标；的即刻目标；改善远期预后改善远期预后改善症状稳定血液动力学状况提高生活质量提高生活质量提高生存率提高生存率赢得治疗时机，能够让医生做出更充分的准备和综合性治疗方案赢得治疗时机，能够让医生做出更充分的准备和综合性治疗方案急性心衰治疗流程硝酸酯类药物硝普钠奈西利肽ACEI重组人松弛素-2静脉使用正静脉使用正性肌力药物性肌力

3、药物正性肌力药物的推荐正性肌力药物的推荐 适应症和作用机制适应症和作用机制适用于低心排血流综合适用于低心排血流综合症，如伴有症状性低血症，如伴有症状性低血压（压（85mmHg）或心）或心搏量降低伴循环淤血患搏量降低伴循环淤血患者，可缓解组织低灌注者，可缓解组织低灌注所致的症状，保证重要所致的症状，保证重要脏器血液供应脏器血液供应正性肌力药物的种类及在心衰治疗中的地位洋地黄类正性肌力药物洋地黄类正性肌力药物 1997年发表的年发表的DIG试验试验 ：地高辛确能缩短因心衰加重而入院的住院时间，但：地高辛确能缩短因心衰加重而入院的住院时间，但因心衰恶化而死亡发生率的降低可能被心律失常所致死亡率的增加

4、抵消，所因心衰恶化而死亡发生率的降低可能被心律失常所致死亡率的增加抵消，所以总死亡率两组同以总死亡率两组同 PROVED试验和试验和RADIANCE试验结果显示：地高辛能改善症状和心功能，试验结果显示：地高辛能改善症状和心功能， 对总死亡率的影响为中性对总死亡率的影响为中性非洋地黄类正性肌力药物非洋地黄类正性肌力药物 B B肾上腺素激动剂：肾上腺素激动剂：多巴胺多巴胺 、多巴酚丁胺多巴酚丁胺 磷酸二酯酶抑制剂：磷酸二酯酶抑制剂：米力农米力农 细胞内钙离子增敏剂细胞内钙离子增敏剂 ：左西孟旦左西孟旦 正常心肌兴奋-收缩偶联Ca2+浓度是心脏搏动时收缩力的主要因素Ca2+内流增加的结局Ca2+内流

5、增加增加死亡率增加心肌耗氧诱发恶性心律失常影响心肌舒张传统正性肌力药物机制与弊端传统正性肌力药物机制与弊端洋地黄类多巴胺、多巴胺、多巴酚丁胺多巴酚丁胺磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂l安全范围小l不能提高远期生存率l不能改善心室舒张功能l急性心衰使用，极易耐受l不能长期用药易诱发恶性心律失常，长期应用死亡率增加抑制Na+-k+-ATP酶激活腺苷环化酶抑制磷酸二酯酶Ca2+内流增加Ca2+内流增加Ca2+内流增加 Ca2+增敏作用-增加心肌收缩力 ATP敏感性K+通道开放作用-血管扩张 轻度抑制磷酸二酯酶作用左西孟旦的作用机制左西孟旦属左西孟旦属型钙增敏剂，直接与肌动蛋白上的肌钙蛋白型钙增敏剂，

6、直接与肌动蛋白上的肌钙蛋白C（(Tnc）的）的氨基酸氨基末端结合，增加氨基酸氨基末端结合，增加Tnc与与Ca2+复合物的构象稳定性，促进横桥复合物的构象稳定性，促进横桥与细肌丝的结合，增加心肌收缩力与细肌丝的结合，增加心肌收缩力肌球蛋白肌球蛋白肌动蛋白肌动蛋白肌钙蛋白肌钙蛋白 当收缩期细胞内当收缩期细胞内Ca2+浓度升高时浓度升高时, 此药与此药与cTnC结合结合,而当而当 舒张期舒张期Ca2+浓度下降时浓度下降时,药物从药物从cTnC上解离下来上解离下来,即所谓即所谓 “选择性收缩期选择性收缩期Ca2+增敏作用增敏作用”，因此，其在增加心肌，因此，其在增加心肌收收 缩力的同时缩力的同时不影响

7、舒张功能不影响舒张功能 增加心肌收缩力的同时不影响细胞内增加心肌收缩力的同时不影响细胞内Ca2+浓度浓度，不引起，不引起 因因细胞内细胞内Ca2+超载导致的心律失常超载导致的心律失常 不需要增加细胞内不需要增加细胞内Ca2+转运能，因而转运能，因而不引起心肌耗氧量不引起心肌耗氧量 增加和交感神经激活增加和交感神经激活左西孟旦左西孟旦Ca2+增敏作用为增敏作用为Ca2+ 浓度依赖性浓度依赖性 Ca2+增敏作用增敏作用-增加心肌收缩力增加心肌收缩力 ATP敏感性敏感性K+通道开放作用通道开放作用-血管扩张血管扩张 轻度抑制磷酸二酯酶作用轻度抑制磷酸二酯酶作用左西孟旦的作用机制中国心力衰竭诊断和治疗

8、指南中国心力衰竭诊断和治疗指南2014. 中华心血管病杂志，中华心血管病杂志，2014，42（2）:98 血管平滑肌细胞膜KATP通道开放，K+外流，超极化状态细胞膜超极化，电压依赖性钙通道（T型）难以激活，细胞外Ca2+ 内流减少同时又通过Na+-Ca2+ 交换机制促进细胞内Ca2+ 外流，增加细胞膜内侧面储池中膜结合的Ca2+ 增加最终使细胞内Ca2+ 浓度降低，致使血管平滑肌松弛细胞膜上的细胞膜上的 KATPControlled hypotension drugs Qin Bangyong 2007,5KATP其对微血管的扩张作用逐级增强，左西孟旦扩张心外膜冠状动脉的同时也扩张心肌内阻力

9、血管，增加冠脉血流量，降低冠脉循环阻力，这是KATP左独特的作用硝酸酯类：小血管内缺乏将硝酸盐类转化成有效代谢产物所必需的酶钙拮抗剂：微血管上缺乏L型钙通道，主要为T型钙通道细胞膜上的细胞膜上的 KATP左西孟旦对人冠状动脉、左室壁张力和心肌氧摄取的作用左西孟旦对人冠状动脉、左室壁张力和心肌氧摄取的作用研究方法研究方法 10例冠心病患者进行左、右心导管检查例冠心病患者进行左、右心导管检查 左西孟旦左西孟旦24ug/kg 10分钟内静脉注射分钟内静脉注射 定量冠脉造影定量冠脉造影 基线和用药基线和用药30分钟后检测冠脉血流（冠脉内多普分钟后检测冠脉血流（冠脉内多普 勒导丝）、血流动力学和超声心动

10、图勒导丝）、血流动力学和超声心动图Michaels AD, et al. Circulation,. 2005, 111:1504-1509超声心动图指标改变超声心动图指标改变左室射血分数增加左室射血分数增加20%，收缩期室壁应力减低，收缩期室壁应力减低48%Michaels AD, et al. Circulation,. 2005, 111:1504-1509冠脉血流增加冠脉血流增加45%冠脉阻力减低冠脉阻力减低36%冠脉内径增加冠脉内径增加10%-11%对冠脉的影响对冠脉的影响心肌氧摄取减低心肌氧摄取减低9% 心肌缺血预处理样的保护作用 抑制心肌细胞凋亡线粒体线粒体KATP通道开放具有心

11、肌保护作用通道开放具有心肌保护作用左西孟旦可激活线粒体左西孟旦可激活线粒体KATP通道，使线粒体内膜对通道，使线粒体内膜对K+通透性增加，通透性增加，线粒体上线粒体上KATP电流增加，可防止线粒体基质挛缩和膜间隙扩张，促电流增加，可防止线粒体基质挛缩和膜间隙扩张，促进线粒体基质膨胀。线粒体基质膨胀可刺激电子转换、脂肪酸氧化及进线粒体基质膨胀。线粒体基质膨胀可刺激电子转换、脂肪酸氧化及增加增加ATP的合成，从而改善细胞的氧化代谢，抵抗心肌缺血的合成，从而改善细胞的氧化代谢，抵抗心肌缺血/再灌注损再灌注损伤。左西孟旦可通过开放伤。左西孟旦可通过开放KATP通道，预防钙超载，稳定细胞膜和线通道，预防

12、钙超载，稳定细胞膜和线粒体膜结构，减少氧自由基的产生粒体膜结构，减少氧自由基的产生 姜慧芳，连燕虹，方军，张永强，高春霖，吕国义姜慧芳，连燕虹，方军，张永强，高春霖，吕国义 心脑血管病防治，心脑血管病防治，2009年年10月月9卷卷5期期左西孟旦的作用European Heart Journal (2006) 27, 19081920 双重机制双重机制显著改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状显著改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状Ca2+浓度依赖性结合浓度依赖性结合TnC-激活激活ATP敏感性敏感性K+通通道道- 不影响细胞内不影响细胞内Ca2+浓度浓度不影响心脏舒张功能不影响心脏舒张功能不激

13、活交感神经系统不激活交感神经系统不增加心肌耗氧量不增加心肌耗氧量开放平滑肌细胞膜开放平滑肌细胞膜ATP敏感性敏感性K通通道而扩张血管，减轻心脏的前后道而扩张血管，减轻心脏的前后负荷，扩张微血管，降低冠脉循负荷，扩张微血管，降低冠脉循环阻力，增加冠脉血流量环阻力，增加冠脉血流量开放线粒体膜开放线粒体膜ATP敏感性敏感性K通道保通道保护心肌护心肌左西孟旦临床研究左西孟旦临床研究国外研究国内研究左西孟旦RUSSLANREVIVE-1LIDOCASINOPORTLANDREVIVE-2SURVIVELIDO 研究设计研究人群 203例严重低排心衰患者（例严重低排心衰患者（LVEF0.35，心指数，心指

14、数15mmHg） 随机、双盲、随机、双盲、 分为左西孟旦组（分为左西孟旦组（n=103）和多巴酚丁胺组（）和多巴酚丁胺组（n=100）用药方法 左西孟旦：左西孟旦：24g/kg，10min静推，静推，0.1g/kg/min 24小小 时，多巴酚丁胺：时，多巴酚丁胺：5-10g/kg/min持续静点持续静点研究终点一级终点：一级终点：24小时血流动力学改善，主要指标为心排量小时血流动力学改善，主要指标为心排量30%，肺楔压降低，肺楔压降低25%Lancet 2002; 360: 196202LIDO 研究研究：一级终点：一级终点28%15%血流动力学达标率（%）0%5%10%15%20%25%3

15、0%左西孟旦组左西孟旦组(n=103)多巴酚丁胺组多巴酚丁胺组(n=100)Lancet 2002; 360: 196202左西孟旦组24H血流动力学达标率1显著高于多巴酚丁胺组P = 0022注释1：血流动力学达标率指患者心输出量增加30%且肺动脉揳压降低25%LIDO研究研究左西孟旦提高患者长期生存率左西孟旦提高患者长期生存率Lancet 2002; 360: 196202两组用药6个月后死亡率比较20%25%30%35%40%左西孟旦组左西孟旦组(n=103)多巴酚丁胺组多巴酚丁胺组(n=100)降低降低31.58%26%38%患者死亡率（患者死亡率（%）P =0.029LIDO研究：研

16、究：安全性良好安全性良好Lancet 2002; 360: 19620271302468101214心绞痛、胸痛和心梗心绞痛、胸痛和心梗心律失常心律失常左西孟旦组（n=103）多巴酚丁胺组（n=100）04事件发生例数（人）左西孟旦组不良事件发生率低于多巴酚丁胺组CASINO试验试验 600例急性失代偿性例急性失代偿性低低心排心衰心排心衰的患者随机比的患者随机比较左西孟旦较左西孟旦、多巴酚丁多巴酚丁胺和安慰剂的疗效胺和安慰剂的疗效，主要终点为死亡和因心主要终点为死亡和因心衰恶化再住院。衰恶化再住院。结束结束6个月时，左西孟旦个月时，左西孟旦299例明显获益。死亡例明显获益。死亡率左西孟旦率左西

17、孟旦 15.3%，多，多巴酚丁胺巴酚丁胺 24.7%，安慰，安慰剂组剂组 39.6% （P 0.05）,故故试验提前终止试验提前终止。RUSSLAN研究研究-左左西孟旦西孟旦治疗急性心肌梗死左心衰患者的疗效和安全性研究治疗急性心肌梗死左心衰患者的疗效和安全性研究RUSSLAN研究结果研究结果-左西孟旦降低左西孟旦降低24小时死小时死亡和心衰恶化联合终点亡和心衰恶化联合终点 RUSSLAN研究结果研究结果-左西孟旦降低左西孟旦降低14天死亡率天死亡率 201245项研究，项研究，5480例患者例患者入组人群入组人群左西孟旦左西孟旦对照对照左西孟旦左西孟旦组死组死亡亡率下降率下降20%外科外科:左

18、西孟旦组左西孟旦组死亡率下降死亡率下降48%（5.8%vs12.9%)内科内科:左西孟旦组左西孟旦组死亡率下降死亡率下降33%（20%vs25.6%)17项研究项研究729例患者例患者2011左西孟旦左西孟旦 vs vs 对对照组照组显著减低择期和急症搭桥死亡率显著减低择期和急症搭桥死亡率左西孟旦左西孟旦 vs vs 多巴胺、磷酸二酯酶抑制剂、安慰剂多巴胺、磷酸二酯酶抑制剂、安慰剂心指数心指数vs 多巴胺多巴胺vs 安慰剂安慰剂vs 磷酸二磷酸二酯酶抑制剂酯酶抑制剂Todd NealeLevoRep研究研究多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究院外严重心衰患者间歇

19、重复注射左西孟旦的院外严重心衰患者间歇重复注射左西孟旦的有效性和安全性有效性和安全性欧洲心衰大会，里斯本欧洲心衰大会，里斯本 2013研究研究为为26周周，包括，包括6周治疗周治疗和和20周周的随访的随访间歇给药，每间歇给药，每2周给药周给药1次，次，研究方案研究方案入组了入组了120120例例 IIIIII或或级患级患者，在最佳治者，在最佳治疗的基础上至疗的基础上至少稳定少稳定3 3个月，个月，平均年龄平均年龄7070岁，岁，1/31/3为女性，为女性，LVEF=24%LVEF=24%主要终点主要终点一级终一级终点：点： * * 2424周时周时6 6分钟步行距离增加分钟步行距离增加20%2

20、0%以上以上 * * 生活质生活质量提高量提高15%15%二级终二级终点：点： * * 8 8周和周和2424周时无事件（心血管死亡和心周时无事件（心血管死亡和心衰住院衰住院）生）生存率存率 * * 6 6分钟步行距离和生活分钟步行距离和生活质量质量 * * 心心血血管死亡（分管死亡（分为心律失常死亡和心衰为心律失常死亡和心衰死亡）死亡）结结 果果8周和周和24周时周时6分钟步行距离和生活质量分钟步行距离和生活质量2组无差异组无差异24周时无事件生存率周时无事件生存率（死亡、心脏移植、左室辅助装置或（死亡、心脏移植、左室辅助装置或 急性心衰）急性心衰）左西孟旦组显著高于对照组左西孟旦组显著高于

21、对照组（ 17.4% versus 35.1%, P=0.037 ）8周时周时proBNP左西孟旦组显著低于对照组左西孟旦组显著低于对照组（ 45.5% versus 23.3%, P=0.006 ），），24周时周时2组无差异组无差异2组组总体不良事件无显著性差异总体不良事件无显著性差异（左西孟旦组（左西孟旦组 25% vs 对对 照组照组16%, P=0.26)，左西孟旦组，左西孟旦组有低血压倾向有低血压倾向(24% vs 14%, P=0.25)，但未达到统计学差异，但未达到统计学差异间断重复使用左西孟旦治疗慢性进展性心衰专家共识来自15个国家的30位专家，在复习和讨论了现有资料的基础上

22、，对左西孟旦间断重复应用的患者、剂量和监测方法进行了推荐2014荟萃分析重复使用左西孟旦显著降低死亡率Meta-analysis: reduction in mortality rates using repetitive levosimendan therapy.共识于共识于2015年年2月月25日在线发表日在线发表http:/ 6.175心脏手术术前和围术期推荐使用左西孟旦的专家共识心功能不全心功能不全显著增加心脏手术患者死亡率显著增加心脏手术患者死亡率Wkly., 139 (2009), pp. 110116患者死亡率的多变量分析建议哪些患者人群使用？建议哪些患者人群使用？哪种心脏手术的患者适宜术前使用左西孟旦？绝对是中立/无相关经验/未回答绝对不是CA