氟尿嘧啶类药物心脏毒性的全程管理

1、氟尿嘧啶类药物心脏氟尿嘧啶类药物心脏毒性的全程管理毒性的全程管理背景介绍背景介绍A氟尿嘧啶类药物心脏氟尿嘧啶类药物心脏毒性的毒性的全程管理全程管理B总结总结C目录Contents背景介绍背景介绍A氟尿嘧啶类药物心脏氟尿嘧啶类药物心脏毒性的毒性的全程管理全程管理B总结总结C目录Contents 肿瘤药物所致心脏毒性分为肿瘤药物所致心脏毒性分为I I型和型和IIII型型1、Suter TM, , et al. Eur Heart J 2012.2、Curigliano G, ,et al. Ann Oncol 2012.可逆型功可逆型功能不全能不全/II/II型型进行性的心进行性的心血管疾病血管疾

2、病心血管功能心血管功能转归转归病理生理学病理生理学细胞功能障碍（线粒体/蛋白功能不全临床表现临床表现暂时性的收缩功能障碍、心绞痛、动脉高压诊断诊断无损伤因子的释放、可逆的心脏收缩功能不全、可逆的动脉高压不可逆型功不可逆型功能不全能不全/I/I型型病理生理学病理生理学细胞损失（坏疽/凋亡）临床表现临床表现心肌病/心衰、心肌梗死、血栓形成诊断诊断有害因子的释放、进行性的收缩障碍、心脏重塑I I型损伤产生不可逆性心脏毒性型损伤产生不可逆性心脏毒性1、Suter TM, et al.Eur Heart J 2012. 心功能代偿机制心收缩功能心脏应激u抗肿瘤药引起心肌细胞凋亡，触发心脏代偿机制（心室肥

3、厚、血压升高等）。u短期内心功能指标虽然恢复正常，但失代偿、高血压和冠心病等压力因素导致疾病进行性进展和心功能障碍5-FU5-FU类药物产生类药物产生I I型心脏毒性型心脏毒性心脏毒性类型代表药物I型/不可逆阿霉素、米托蒽醌5-FU、卡培他滨阿糖胞苷顺铂、卡泊II型/可逆曲妥珠单抗贝伐单抗伊马替尼舒尼替尼沙利度胺3、PENG Yi, et al. Journal of Clinical and Pathological Research 20151969年，Gaveau 等首次报道了 5-FU 为基础的化学治疗引发心脏毒性发生率很低但一旦发生则可能非常严重甚至导致死亡急性冠脉综合征（ACS）是

4、一个罕见的，但已确定的临床心脏不良反应表现之一5-FU心脏毒性是化疗引起的心脏毒性第二常见原因，仅次于蒽环类药物的心脏毒性氟尿嘧啶的心脏毒性氟尿嘧啶的心脏毒性4、Gaveau T，et al Anesth Analg ( Paris) ，1969 5-FU5-FU引起引起I I型心脏毒性的主要作用机制型心脏毒性的主要作用机制5、L Lemaire, et al. Br J Cancer 1992ATP生成减少心肌细胞凋亡心脏毒性肿瘤患者更多承受心血管风险因素肿瘤患者更多承受心血管风险因素肿瘤患者肿瘤患者对照人群对照人群7、Kathryn E el al. J Cancer Surviv. 20

5、13与正常人群相比，肿与正常人群相比，肿瘤患者患心血管疾病瘤患者患心血管疾病的概率更高的概率更高肿瘤药物心脏毒性的危害肿瘤药物心脏毒性的危害长期存活的乳腺癌患者往往可能死于心血管疾病而不是肿瘤的进展或复发长期存活的乳腺癌患者往往可能死于心血管疾病而不是肿瘤的进展或复发8、Patnaiket al . Breast Cancer Research 2011背景介绍背景介绍A氟尿嘧啶类药物心氟尿嘧啶类药物心脏毒性的全程管理脏毒性的全程管理B总结总结C目录Contents在治疗方案设计上，做到全程管理、合理布局；在毒性反应观察上，做到风险预估、严密监测、及时发现和处理药物相关毒性全程管理全程管理早期

6、早期识别识别风险评估严密监测毒性应对毒性预防早期识别早期识别仅有仅有69%69%的患者的患者会出现心电图改会出现心电图改变变通常发生在通常发生在第一个周期期第一个周期期间间。症状的时间数为开始。症状的时间数为开始注射的注射的1212小时后，一般在小时后，一般在3 3小时和小时和1818小时之内。小时之内。心脏毒性预测心脏毒性预测比较困难比较困难12%12%的患者出的患者出现心肌酶的现心肌酶的异常异常识别心脏毒性相关识别心脏毒性相关信号或症状，对后信号或症状，对后续治疗非常关键续治疗非常关键识别早期症状识别早期症状10、Saif M, el al Expert Opin Drug Saf, 20

7、09; 早期识别早期识别 ST段改变文献报道的临床表现文献报道的临床表现v 胸痛胸痛是最常见的症状，常放射是最常见的症状，常放射于于后背、后背、左左手臂或颈部手臂或颈部6、Jensen SA,el al. Cancer Chemother Pharmacol 2006;v 室上性和室性室上性和室性心律失常心律失常v 区域性左心室室壁运动异常和整体区域性左心室室壁运动异常和整体收缩功能障碍收缩功能障碍等等v 心肌梗死心肌梗死（有（有STST段和段和T T波改变）波改变）早期识别早期识别l 临床主诉往往为胸痛，是5-FU心脏毒性最常见的临床表现l 在最极端的报道中，近90的患者有过心绞痛，常伴有肌

8、钙蛋白释放与5-FU输注后的心电图改变。心绞痛l 2个个例报告描述了短时间内输注5-FU后出现急性中毒性心肌炎和出现5FU输注后的全室收缩障碍和符合诊断的心肌炎l 研究显示3.5的患者在第一化疗周期出现急性失代偿性心力衰竭。心肌炎和心脏衰竭（HF）无症状性心肌缺血和心肌梗死l 接受5FU治疗的患者进行连续动态心电图监测时，通常观察到无心绞痛症状的间断性ST段改变。l Rezkalla等的一项研究表明在接受5FU输注的患者中，将近68的患者出现缺血和失常的心电图改变，包括ST段偏移和QT间期延长。临床常见症状临床常见症状11、Rezklla S, et al. J Clin Oncol,1989

9、12、Becker K, et al. Drugs, 199910、Saif M, et al.Expert Opin Drug Saf, 2009;早期识别早期识别在治疗方案设计上，做到全程管理、合理布局；在毒性反应观察上，做到风险预估、严密监测、及时发现和处理药物相关毒性全程管理全程管理早期识别风险风险评估评估严密监测毒性应对毒性预防风险评估风险评估风险因素风险因素长期输液长期输液治疗方案治疗方案01以前以前5FU5FU使使用时产生用时产生症状症状02前胸部前胸部照射照射03受损的肾受损的肾清除率清除率04心脏先前心脏先前存在冠状存在冠状动脉疾病动脉疾病或心衰或心衰05其他心脏其他心脏副作

10、用的副作用的化疗和治化疗和治疗（顺铂）疗（顺铂）0613、Michael F, et al. Cardiology Journal, 20126、Jensen SA, el al . Cancer Chemother Pharmacol 2006风险评估风险评估cici：长期滴注；：长期滴注；sisi：快速滴注：快速滴注风险因素：风险因素：长期输液治疗方案长期输液治疗方案v 不同的给药方案引起的心脏毒性的发生率不同的给药方案引起的心脏毒性的发生率存在明显差异存在明显差异v 长期给药的发生率高达长期给药的发生率高达7.6-18%7.6-18%，为快速推，为快速推注的注的3636倍倍14、Kosm

11、as C, et al.J Cancer Res Clin Oncol. 2008 风险评估风险评估风险因素：风险因素：心脏先前存在冠状动脉疾病或心衰心脏先前存在冠状动脉疾病或心衰心脏毒性发生率15、Schober C, et al.Cancer,1993风险评估风险评估风险因素：风险因素：前胸部照射前胸部照射3、PENG Yi, et al. Journal of Clinical and Pathological Research 2015风险评估风险评估放射性心脏损伤l 前胸部照射是治疗胸部肿瘤（乳腺癌、食管癌、肺癌、霍奇金淋巴瘤等）的有效手段l 放射性心脏损伤（RIHD）是前胸部照射的

12、常见不良反应。l 症状主要有： （放射引起的心脏疾病谱）（放射引起的心脏疾病谱）Jason et al.Cardiology in Review 2012心包疾病急性心包炎缩窄性心包炎冠状动脉疾病微血管巨血管延迟性心包炎左心室功能紊乱瓣膜缺损传导异常肺静脉闭塞性疾病心肌病心包肌内膜炎风险评估风险评估风险因素：肾功能不全的患者风险因素：肾功能不全的患者CASE年龄BMI肾功能心脏毒性肌酐值（mM）清除率(ml/min-1)CTC症状146正常0.398303心绞痛、心律失常254正常0.123753心绞痛357正常0.089101-713呼吸困难、心绞痛l 肾功能受损的患者易发生心脏毒性6、Je

13、nsen SA et al. Cancer Chemother Pharmacol. (2006)风险评估风险评估在治疗方案设计上，做到全程管理、合理布局；在毒性反应观察上，做到风险预估、严密监测、及时发现和处理药物相关毒性全程管理全程管理早期识别风险评估严密严密监测监测毒性应对毒性预防严密监测严密监测在治疗过程中和治在治疗过程中和治疗后的密切监测和疗后的密切监测和长期随访长期随访v 心电图心电图v 超声心动图超声心动图v 心肌肌钙蛋白心肌肌钙蛋白v 脑钠肽脑钠肽v 心内膜心肌活检等心内膜心肌活检等严密监测严密监测严密监测严密监测v 肌酸激酶肌酸激酶心电图的改变与氟尿嘧啶心脏毒性关系心电图的改

14、变与氟尿嘧啶心脏毒性关系图图1 1：使用5-FU之前，缺血性发作的发病率为每名患者每小时0.050.02；使用5-FU时期则上升到0.130.03（P 0.001）。图2：使用5-FU之前，缺血性改变的持续时间为每名患者每小时0.60.3分钟，持续输入5-FU时则增加至1.9+ 0.5分钟每小时每名患者（P 1mm，分割偏差2mm11、Rezkalla S, et al. J Clin Oncol, 1989严密监测严密监测肌钙蛋白与心脏收缩功能的关系肌钙蛋白与心脏收缩功能的关系图图1 1：随着时间的推移心肌肌钙：随着时间的推移心肌肌钙蛋白升高的患者左心室收缩功蛋白升高的患者左心室收缩功能逐渐

15、降低能逐渐降低图图2 2：心肌肌钙蛋白值越高，左：心肌肌钙蛋白值越高，左心室收缩功能下降越明显心室收缩功能下降越明显16、D Cardinale el al. European Institute of Oncology, 2008严密监测严密监测BNP-心衰标志物心衰标志物v 心力衰竭分为收心力衰竭分为收缩性心力衰竭和缩性心力衰竭和舒张性心力衰竭舒张性心力衰竭v 当患者发生心力当患者发生心力衰竭时（舒张性衰竭时（舒张性/ /收缩性），收缩性），BNPBNP值值升高。升高。收缩性心力衰竭：舒张末收缩性心力衰竭：舒张末期压力期压力（mmHg）收缩性心力衰竭：舒张末期收缩性心力衰竭：舒张末期室壁应

16、力（室壁应力（kdynes/cm2）舒张性心力衰竭：舒张末舒张性心力衰竭：舒张末期压力（期压力（mmHg）舒张性心力衰竭：舒张末期室舒张性心力衰竭：舒张末期室壁应力壁应力（kdynes/cm2）Yoshitaka Iwanaga，el al.Journal of the American College of Cardiology.2006BNP值值严密监测严密监测氟尿嘧啶类药物引起肌钙蛋白和氟尿嘧啶类药物引起肌钙蛋白和BNP升高升高4242名采用名采用FOLFIRI FOLFIRI 治疗的结直肠治疗的结直肠癌患者癌患者半数以上心肌肌钙蛋白升高值大半数以上心肌肌钙蛋白升高值大于于0.040.0

17、4（正常值小于（正常值小于0.04ug/L0.04ug/L）48%48%以上的患者以上的患者BNPBNP升高，大于升高，大于100100（正常值（正常值100pg/mL100pg/mL）冠状动脉缺血实验室征兆发生率冠状动脉缺血实验室征兆发生率为为57%57%冠状动脉缺血发生率为冠状动脉缺血发生率为14%14%心衰的实验室征兆发生率为心衰的实验室征兆发生率为48%48%17、L. HOLUBEC Jr el al. ANTICANCER RESEARCH 2007严密监测严密监测肌酸激酶肌酸激酶CK-MB与心肌梗死的关系与心肌梗死的关系v 肌酸激酶肌酸激酶CK-MBCK-MB值与心肌梗死面积有明

18、显关联值与心肌梗死面积有明显关联v CK-MBCK-MB越高，心肌梗死面积越大越高，心肌梗死面积越大22、Tomasz R akowski el al. Hellenic J Cardiol 2014.严密监测严密监测在治疗方案设计上，做到全程管理、合理布局；在毒性反应观察上，做到风险预估、严密监测、及时发现和处理药物相关毒性全程管理全程管理早期识别风险评估严密监测毒性毒性应对应对毒性预防毒性应对毒性应对毒性应对方式毒性应对方式停药停药启动启动心电监护心电监护及及心心功能功能监测监测服用硝酸甘油服用硝酸甘油换用其他类型药物，如雷替曲塞换用其他类型药物，如雷替曲塞心脏监护病心脏监护病房（房（CC

19、UCCU）监）监护至少护至少7272小小时时14、Kosmas C, et al.J Cancer Res Clin Oncol. 2008 毒性应对毒性应对BA据文献报据文献报道，出现道，出现心脏毒性心脏毒性后，重复后，重复暴露在暴露在5-5-fufu的环境的环境下下病人死亡率达到18%再次使用心脏中毒的几率达到82100% 出现心脏毒性后再次使用氟尿嘧啶类药物的危害出现心脏毒性后再次使用氟尿嘧啶类药物的危害10、Saif M, et al. Expert Opin Drug Saf, 2009; 毒性应对毒性应对TS为靶酶的常用化疗药物为靶酶的常用化疗药物毒性应对毒性应对乙酰乙酰C C0

20、0A A苹果酸苹果酸延胡延胡索酸索酸-酮戊酮戊二酸二酸柠檬酸柠檬酸三羧酸三羧酸循环循环氟柠檬酸氟柠檬酸 氟脲嘧啶氟脲嘧啶雷替曲塞雷替曲塞嘧啶嘧啶结合结合部位部位叶酸叶酸结合结合部位部位TS酶酶尿嘧啶尿嘧啶叶酸叶酸DPD酶酶雷替曲塞为非氟尿嘧啶类药物，不会导致相关雷替曲塞为非氟尿嘧啶类药物，不会导致相关代谢产物蓄积，从而避免心脏毒性的发生代谢产物蓄积，从而避免心脏毒性的发生21、Guido Deboever el al.Clinical Colorectal Cancer,2012毒性应对毒性应对ARCTIC StudyARCTIC Study18 D. Ransom, et al. Annal

21、s of Oncology 2014, 入组人群入组人群42例患者入组，其中结直肠癌患者39例，食管癌2例，壶腹周围癌1例，中位年龄62岁（范围36-81）42例全部是既往使用5-FU或卡培单药或联合方式已产生心脏毒性事件的患者。40位患者患者有心绞痛，2例心律失常。8位患者在改换为雷替曲塞之前经历过2-3次以上的心脏毒性事件。试验结果试验结果在改为雷替曲塞化疗后，无论是单药化疗还是联合化疗，未再次发生心脏毒性事件。试验结论试验结论对于源于使用5-FU或希罗达已出现心脏毒性事件患者，雷替曲塞没有再次发生心脏事件。对于这一类型患者，雷替曲塞单药或联合奥沙利铂或伊立替康均可作为安全有效的替代选择。

22、毒性应对毒性应对最新系统性综述结果最新系统性综述结果-欧洲癌症杂志欧洲癌症杂志综述纳入综述纳入2020项研究，对项研究，对5-FU5-FU、卡培他滨以及雷替曲塞心脏毒性发生率、卡培他滨以及雷替曲塞心脏毒性发生率进行了分析进行了分析结果：发现结果：发现5-FU/5-FU/卡培他滨心脏毒性发生率卡培他滨心脏毒性发生率为为0.55%-19%0.55%-19%（平均心脏毒（平均心脏毒性发生率分别为性发生率分别为5.0%5.0%、3.85%3.85%），尚无雷替曲塞引起心脏毒性的报道。，尚无雷替曲塞引起心脏毒性的报道。结论：雷替曲塞可作为结论：雷替曲塞可作为5-FU5-FU或卡培他滨心脏毒性以及严重心脏

23、病史患或卡培他滨心脏毒性以及严重心脏病史患者的者的重要替代选择。重要替代选择。19、Anne Polk, et al. Cancer Treatment Reviews, 2013毒性应对毒性应对共入组共入组414414例确诊为例确诊为mCRCmCRC的患者的患者80.1%80.1%患者具有患者具有CVCV风险（风险（57.0%57.0%高血压，高血压，12.8%12.8%糖尿病），糖尿病），35.2%35.2%患患者既往心血管疾病。者既往心血管疾病。更换至雷替曲塞方案的原因：前一次方案失败更换至雷替曲塞方案的原因：前一次方案失败49.8%;15min49.8%;15min快速滴快速滴注方式注

24、方式34.8%;CV34.8%;CV风险风险17.6%17.6%；既往；既往CVDCVD（16.216.2% %）以及）以及5-FU5-FU相关毒相关毒性性15.2%15.2%；57.2%57.2%的患者接受了雷替曲塞的联合方案（奥沙利铂的患者接受了雷替曲塞的联合方案（奥沙利铂65.0%65.0%；贝伐；贝伐30%30%）既往有急性既往有急性CVCV事件的占事件的占89.1%89.1%的患者更换为雷替曲塞后未再发现心的患者更换为雷替曲塞后未再发现心脏毒性。脏毒性。研究结论：对于既往研究结论：对于既往CVDCVD病史或病史或CVCV风险系数高的晚期结直肠癌患者风险系数高的晚期结直肠癌患者，雷替曲塞是氟尿嘧啶的安全替代。，雷替曲塞是氟尿嘧啶的安全替代。20、Annals of Oncology 25( Supplement 4), 2014毒性应对毒性应对ESMO 2013ESMO 2013临床实践指南（结直肠癌篇）推荐：临床实践指南（结直肠癌篇）推荐：雷替曲塞雷替曲塞为因心脏病风险而不适合氟尿嘧啶类的标准替代。为因心脏病风险而不适合氟尿嘧啶类的标准替代。20142014英国英国NICENICE指南（结直肠癌篇）推荐指南（结直肠癌篇）推荐推荐推荐雷替曲塞雷替曲塞应用于不耐受应用于不耐受5FU5FU或不适合使用或不适合使用5FU5FU的结直肠癌患者。的结直肠癌患者。在治疗方案设