第2章药动学PPT课件

1、 熟悉： 1、药物跨膜转运的特点 2、药物排泄途径（影响肾脏排泄的因素；胆汁排泄与肠肝循环）。 3、稳态血药浓度、负荷量和维持量的概念 4 、血浆蛋白结合的类型与意义。 了解： 1. 了解开放性一室与二室模型、药物消除速率常数和药物消除率的概念。 2了解多次用药时的药时曲线特点。第1页/共62页 研究内容：药物的体内过程（机体对药物进行处置）体内药物浓度随时间变化的规律药物代谢动力学（药动学）药物代谢动力学（药动学）(pharmacokinetics)(pharmacokinetics)第2页/共62页药物的体内过程 吸收吸收( (A Absorption)bsorption) 分布分布( (

2、D Distribution)istribution) 代谢代谢( (MMetabolism)etabolism) 排泄排泄( (E Excretion)xcretion) 即即ADMEADME四个基本过程四个基本过程第3页/共62页FreeBound组织器官代谢物游离型药结合型药吸收排泄生物转化体外肝胆囊小肠肝肠循环体内药物血管内血管外分布药理效应第4页/共62页第一节 药物的体内过程Drug Transport第5页/共62页 液态镶嵌模型示意图液态镶嵌模型示意图糖类蛋白质脂质药物的跨膜转运第6页/共62页药物的分子跨膜转运 被动转运简单扩散（脂溶扩散）滤过（水溶扩散） 易化扩散（载体转运

3、） 主动转运（载体转运） 膜动转运：胞饮、胞吐第7页/共62页被动转运- - 滤过 又称水溶扩散，是水溶性的药物，借助流体静压和渗透压转运到低压侧的过程。（1）分子量100（2）直径膜孔（3）分子量 腹腔注射 舌下含服 直肠给药 肌肉注射 皮下注射 口服给药 皮肤贴剂。第21页/共62页药物的分布药物的分布 药物吸收后，通过各种生理屏障经血液转运药物吸收后，通过各种生理屏障经血液转运到组织器官的过程。（动态的、非均一的）到组织器官的过程。（动态的、非均一的） 影响药物分布的因素：影响药物分布的因素：1.药物与血浆蛋白的结合率；药物与血浆蛋白的结合率；2.局部器官的血流量；局部器官的血流量；3.

4、体液体液pH和药物的理化性质；和药物的理化性质；4.药物的组织亲和力；药物的组织亲和力；5.体内屏障：血脑屏障、胎盘屏障。体内屏障：血脑屏障、胎盘屏障。第22页/共62页血浆蛋白1.药物与血浆蛋白结合特点DPPTKD +DDDP DP游离型（D）：能转运、有活性、可被消除结合型（DP）：不能转运、无活性、不被消除DP DP竞争置换非特异性饱和性可逆性药物与血浆蛋白结合率越高，起效越慢，维持的时间越长 第23页/共62页与血浆蛋白结合率与血浆蛋白结合率药物结合型游离型华法林991药物结合型游离型华法林982保泰松游离型增加一倍第24页/共62页2.2.组织血流量药物分布的规律：药物由血流量相对大

5、的组织器官分布 再转向血流量相对小的组织器官 最终达到各组织间分布的动态平衡 例：硫喷妥钠 脑 脂肪 分布 再分布 效应第25页/共62页3.体液的pH和药物的理化性质细胞内细胞内pH=7.0细胞外细胞外pH=7.4 弱酸性药物弱酸性药物 非解离非解离解离（分布解离（分布 ） 弱碱性药物弱碱性药物 解离（分布解离（分布 ）非解离非解离弱酸性药物在细胞外液浓度高弱碱性药物在细胞内浓度高第26页/共62页4 4 组织的亲和力（1）药物在亲和力高的组织分布较多。（2）例：碘 甲状腺 钙 骨骼 汞、砷肝、肾第27页/共62页5 5 体内屏障(1) 血脑屏障:是位于血-脑，血-脑脊液，脑脊液-脑三者之间

6、的屏障，它可限制某些物质进入脑组织。组织学组成：毛细血管内皮间的紧密联结 基底膜 星形胶质细胞第28页/共62页(2) 胎盘屏障 由胎盘将母亲与胎儿血液隔开的屏障。（1）该屏障通透性与普通的生物膜几无差别（2）一般药物均可进入。（3）脂溶性高易通过，脂溶性低，不易通过（4）多因时间延长，药物进入的较少。（5）可通过胎盘，又对胎儿有毒性的药物，孕妇应避免使用。 3.血眼屏障第29页/共62页药物的生物转化定义：指药物在体内发生化学结构和药理活性的变化后果：代谢灭活；少数活化；最终目的是使其脂溶性 降低、极性增加、易排出体外。步骤： 相反应（第一步） 氧化 还原 水解 极性增加 相反应（第二步）结

7、合反应 极性进一步增加 （葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸）部位：肝脏 微粒体主要酶系：细胞色素P450酶系统第30页/共62页肝药酶特点 肝药酶由许多结构和功能类似的细胞色素肝药酶由许多结构和功能类似的细胞色素P450P450同工酶同工酶组成组成 特点特点 专一性低，参与许多内源性物质以及包括药物、专一性低，参与许多内源性物质以及包括药物、毒物等在内的外源性物质生物转化；毒物等在内的外源性物质生物转化； 活性有限，容易发生竞争性抑制；活性有限，容易发生竞争性抑制； 个体差异大，受年龄、遗传、疾病影响；个体差异大，受年龄、遗传、疾病影响； 易受其他药物的诱导或抑制。易受其他药物的诱导或抑制。

8、第31页/共62页药酶诱导 一些药物可使肝药酶的活性增强，加速其它同时使用的药物和自身的代谢，使药理效应减弱。 肝药酶诱导剂：如苯巴比妥、苯妥英、利福平等。第32页/共62页药酶抑制 一些药物则能抑制或减弱肝药酶活性，可使合用的药物代谢减慢，药物活性增强或出现毒性反应。 肝药酶抑制剂：如氯霉素、异烟肼、西咪替丁等。第33页/共62页药物的排泄 药物及其代谢物经机体的排泄或分泌器官排出体外的过程称为药物的排泄。 肾脏是主要排泄器官，其次是肺、胆道、肠道、唾液腺、乳腺、汗腺等第34页/共62页 酸性 碱性99%的H20和脂溶性药物尿1ml/min肾小球滤过率 (GFR)125ml/min血浆流量6

9、50ml/min 滤过 主动分泌 重吸收第35页/共62页尿液pH值对药物排泄的影响药物尿液pH重吸收排泄弱酸弱碱第36页/共62页LiverGutFeces excretionPortal vein胆汁排泄 (biliary excretion) 和肝肠循环(Enterohepatic recycling)Bile duct第37页/共62页肝肠循环n一些药物或代谢物能从肝细胞主动地转运到胆汁中，经胆汁排泄入十二指肠，再被吸收，这种现象叫肝肠循环n肝肠循环使药延缓排泄，使血药浓度维持有效治疗时间延长第38页/共62页药物排泄途径及特点排泄途径排泄途径 特特 点点 肾排泄肾排泄 药物在肾小管可

10、被重吸收，适当调整尿液药物在肾小管可被重吸收，适当调整尿液pHpH，影响药物解离度或，影响药物解离度或可减少重吸收，促进排泄或相反。可减少重吸收，促进排泄或相反。肾小管分泌药物是一主动转运过程，肾小管上有转运弱酸类和弱肾小管分泌药物是一主动转运过程，肾小管上有转运弱酸类和弱碱类药物的二个主动转运系统，同类药物间可能有竞争性抑制，碱类药物的二个主动转运系统，同类药物间可能有竞争性抑制，使药物排泄减慢。使药物排泄减慢。 胆汁排泄胆汁排泄经胆汁排泄的药物可能出现肝肠循环：结合型药物随胆汁排入十经胆汁排泄的药物可能出现肝肠循环：结合型药物随胆汁排入十二指肠后，在小肠内水解，游离型药物被重新吸收入血二指

11、肠后，在小肠内水解，游离型药物被重新吸收入血 ，称之，称之为肝肠循环，使药物排泄减慢，如洋地黄毒甙等。肝肠循环可延为肝肠循环，使药物排泄减慢，如洋地黄毒甙等。肝肠循环可延长药物在体内作用时间。长药物在体内作用时间。肺脏排泄肺脏排泄是挥发性药物的主要排泄途径是挥发性药物的主要排泄途径乳汁排泄乳汁排泄自乳汁排出的药物，如对婴儿有害，则哺乳妇女慎用。自乳汁排出的药物，如对婴儿有害，则哺乳妇女慎用。其他排泄其他排泄途径途径 药物也可自唾液、汗液排泄，粪便中药物多数是口服未吸收的药药物也可自唾液、汗液排泄，粪便中药物多数是口服未吸收的药物物 第39页/共62页药动学的一些基本概念药动学的一些基本概念 药

12、物浓度时间曲线药物浓度时间曲线血浆药物浓度随时间的变化过程称时量关系。以浓度或对数浓度为纵坐标和以时间为横坐标作图可绘血浆药物浓度随时间的变化过程称时量关系。以浓度或对数浓度为纵坐标和以时间为横坐标作图可绘出药物浓度时间曲线图，简称为时量曲线或药时曲线。出药物浓度时间曲线图，简称为时量曲线或药时曲线。第40页/共62页CT安全范围药峰浓度潜伏期 有效期 残留期tmax药物的时量关系和时效关系最低中毒浓度最低有效浓度代谢排泄过程吸收分布第41页/共62页血药浓度-时间曲线下面积(AUC)CTAUC是评价药物吸收程度的一个重要指标,常用于制剂的质量评价。可用梯形面积法估算。第42页/共62页梯形面

13、积法 求AUC0t第43页/共62页药代动力学参数 速率过程与速率常数 一级速率过程与线性动力学过程一级速率过程与线性动力学过程 即单位时间内药物转运或消除按恒定比例进行。此恒定值即速率常数即单位时间内药物转运或消除按恒定比例进行。此恒定值即速率常数k k。 若以血药浓度（若以血药浓度（C C）的对数与时间）的对数与时间（t t）作图，为一直线。）作图，为一直线。 dC = k C ( C的指数为1） dt第44页/共62页 零级速率过程与非线性动力学过程零级速率过程与非线性动力学过程 恒量消除恒量消除: : 单位时间恒定量消除。体内药物大量蓄积，超过机体消除能力，机体以最大能力进行恒量消除。

14、单位时间恒定量消除。体内药物大量蓄积，超过机体消除能力，机体以最大能力进行恒量消除。消除曲线呈直线。酒精，消除曲线呈直线。酒精，超剂量超剂量 dC = -k C0 (C的指数为0） dt第45页/共62页时间时间零级一级零级对数浓度一级浓度第46页/共62页房室模型 一室模型：假定身体由一个房室组成，给药后药物立即均匀地一室模型：假定身体由一个房室组成，给药后药物立即均匀地分别于整个房室，并以一定的速率从该室消除。单次静注给药分别于整个房室，并以一定的速率从该室消除。单次静注给药时，时量时，时量( (对数浓度对数浓度) )曲线呈单指数消除。曲线呈单指数消除。 二室模型：假定身体由两个房室组成，

15、即中央室二室模型：假定身体由两个房室组成，即中央室( (血流丰富的器血流丰富的器官如心、肝、肾官如心、肝、肾) )和周边室和周边室( (血流量少的器官如骨、脂肪血流量少的器官如骨、脂肪) )。给药。给药后药物立即分布到周边室。单次静注给药时，时量后药物立即分布到周边室。单次静注给药时，时量( (对数浓度对数浓度) )曲线呈双指数衰减即分为分布相和消除相。曲线呈双指数衰减即分为分布相和消除相。第47页/共62页第48页/共62页血浆半衰期（t1/2） 定义：血浆中药物浓度下降一半所需的时间。 指导临床用药间隔的依据。Half-LifeThe amount of time required to

16、rid the body of half of the initial concentration of the drug.一室模型一次给药经过 5-7 半衰期被消除第49页/共62页表观分布容积 是指药物在体内的分布达到动态平衡时, 体内药量(D)与血药浓度(C)的比值。意指体内药物按血浆中同样浓度分布时所需的体液总容积，并不代表真正的容积。公式如下：第50页/共62页表观分布容积的意义 可以计算产生期望药物浓度所需要的给药剂量 估计药物的分布范围，例如VdVd越大，药物在体内的分布广，蓄积越明显，易中毒第51页/共62页清除率（清除率（CLCL） 机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积

17、，也就是单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积，也就是单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除除 CL=A/AUCCL=A/AUC0 0- 意义：意义：CLCL小，首关消除少，小，首关消除少，F F大；大； CLCL大，首关消除多，大，首关消除多，F F小。小。第52页/共62页清除率 是指机体在单位时间内能将多少容积血液中的某药全部清除干净。用L/h或mL/min为单位表示。 是清除能力总和。 CL=A/AUC0-CL=A/AUC0- 意义：意义：CLCL小，首关消除少，小，首关消除少，F F大；大； CLCL大，首关消大，首关消除多，除多，

18、F F小。小。ClTotal = Clrenal + ClLiver + CLLung + CLothers第53页/共62页hrs血浆浓度峰浓度（Cmax） 一次给药后的最高浓度一次给药后的最高浓度 此时吸收和消除达平衡此时吸收和消除达平衡达峰时间（Tmax） 给药后达峰浓度的时间,多为2（1-3）hrsAUC曲线下面积 单位：ngh/mL 反映药物体内总量Area under curve第54页/共62页生物利用度 定义：指药物被吸收进入血循环的药物相对量和速度，一般以口服吸收的百分率（）表示。 绝对生物利用度（F）=AUC血管外/AUCIV 相对生物利用度（Fr ）=AUC受试制剂/AUC参比制剂 意义：评价药物制剂质量高低的指标， 选择给药途径的依据。 第55页/共62页Fig. 3-10 某药剂量相等的三种制剂的生物利用度比较某药剂量相等的三种制剂的生物利用度比较 AUC (F)相等，但由于吸收速率不同，相等，但由于吸收速率不同，Tmax及及Cmax不等，疗效不同不等，疗效不同AUC of curve AAUC of curve BAUC of curve C第56页/共62页静