(药理学课件） 治疗心力衰竭的药物

1、( (药理学课件第二十六药理学课件第二十六章治疗心力衰竭的药物章治疗心力衰竭的药物目的要求目的要求p掌握：掌握：ACEIACEI、 受体阻断药、利尿药治受体阻断药、利尿药治疗疗CHFCHF的机制及临床效果；的机制及临床效果； 强心苷对心脏强心苷对心脏及心肌电生理的作用及作用机制，临床应及心肌电生理的作用及作用机制，临床应用及毒性反响的防治。用及毒性反响的防治。p了解其它药物特点。了解其它药物特点。概概 述述心力衰竭心力衰竭 CHF CHF，慢性心功能，慢性心功能不全是多种病因所致心脏泵不全是多种病因所致心脏泵血功能降低，不能排出足够的血功能降低，不能排出足够的血液以满足全身组织代谢需要血液以满

2、足全身组织代谢需要的一种临床综合征。是一种的一种临床综合征。是一种“超负荷心肌病超负荷心肌病。特征：组织血液灌流缺乏及体特征：组织血液灌流缺乏及体循环和或肺循环淤血循环和或肺循环淤血 以下以下 心脏能力减损心脏能力减损静脉淤血动脉灌注缺乏一、一、CHF的根本病理生理学的根本病理生理学一一 CHF CHF时心肌功能及结构变化时心肌功能及结构变化心肌功能变化心肌功能变化 心肌收缩减弱，心肌收缩减弱，COCO减少减少 体、肺循体、肺循环淤环淤 心肌舒张减弱，顺应性降低心肌舒张减弱，顺应性降低 心脏结构变化心脏结构变化 心肌细胞凋亡。心肌细胞凋亡。 心肌细胞外基质的变化心肌细胞外基质的变化 基质基质

3、ECM ECM堆积，胶原网堆积，胶原网受到破坏，心肌组织纤维化，受到破坏，心肌组织纤维化，导致心脏的收缩功能和舒张功导致心脏的收缩功能和舒张功能障碍。能障碍。 心肌肥厚与重构心肌肥厚与重构 心脏构形重建心脏构形重建 remodeling remodeling二二CHFCHF时神经内分泌变化时神经内分泌变化 1 1交感神经系统活性增高交感神经系统活性增高 早期的代偿机制，久后心肌氧耗量早期的代偿机制，久后心肌氧耗量增加，反使病情恶化，形成恶性循环增加，反使病情恶化，形成恶性循环 2. 2.肾素肾素- -血管紧张素血管紧张素- -醛固酮系统活性醛固酮系统活性增加增加 早期的代偿作用。长期那么引起负

4、荷早期的代偿作用。长期那么引起负荷增加，心肌肥厚、心室重构增加，心肌肥厚、心室重构 ，加重，加重CHFCHF。 精氨酸加压素分泌增加精氨酸加压素分泌增加 能促使外周血管收缩，有利地维持血压，能促使外周血管收缩，有利地维持血压，恶化病情，可能参与了恶化病情，可能参与了CHFCHF晚期的发病过程。晚期的发病过程。 内皮素内皮素ETET增多增多 参与血管收缩参与血管收缩 引起心肌重构引起心肌重构 5. 5. 肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子TNF-aTNF-a增多增多三三CHFCHF时时受体信息转导的变化受体信息转导的变化心细胞心细胞1-1-受体的密度下降。受体的密度下降。 1- 1-受体由受体由70%70

5、%80%80%降为降为50%50%，即，即1-1-受体下调受体下调CHFCHF时时1-1-受体与受体与G G蛋白脱偶联或减敏蛋白脱偶联或减敏 兴奋性兴奋性GsGs量减少，抑制性量减少，抑制性GiGi量增多，胞内量增多，胞内cAMPcAMP减少减少3. G3. G蛋白偶联受体激酶活性增加蛋白偶联受体激酶活性增加治治 疗疗改善血流动力学状况并尽快缓解病症，改善血流动力学状况并尽快缓解病症，改善工作能力，改善生活质量。改善工作能力，改善生活质量。防止心肌继续损害并延缓自然病程。防止心肌继续损害并延缓自然病程。降低病死率，延长存活期。降低病死率，延长存活期。 CHF治疗目的治疗目的治疗治疗CHFCHF

6、药物的分类药物的分类 抑制药抑制药 卡托普利，氯沙坦卡托普利，氯沙坦 ，抗醛固酮药，抗醛固酮药 2.2.利尿药利尿药 噻嗪类噻嗪类 3.3. - -受体阻断药受体阻断药 美托洛尔等美托洛尔等 4.4.正性肌力药正性肌力药 强心苷类：地高辛强心苷类：地高辛 非苷类正性肌力药：非苷类正性肌力药： 米力农米力农 5.5.扩血管药：扩血管药：硝普钠、哌唑嗪等硝普钠、哌唑嗪等 6.6.钙增敏药及钙通道阻滞药钙增敏药及钙通道阻滞药 第二节第二节 肾素肾素- -血管紧张素血管紧张素- -醛固酮系统抑制药醛固酮系统抑制药1. 1. 血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药 代表药：代表药：卡托普利卡托普利

7、(captopril)(captopril)、依那普依那普利利(enalapril)(enalapril)等等抗抗CHFCHF的作用机制的作用机制1.1.降低外周血管阻力，降低心脏后负荷降低外周血管阻力，降低心脏后负荷2.2.减少醛固酮的生成，减轻前负荷减少醛固酮的生成，减轻前负荷3.3.抑制心肌及血管重构：小剂量抑制心肌及血管重构：小剂量4.4.改善血流动力学：改善血流动力学：全身血管阻力，全身血管阻力，COCO，室室壁张力，壁张力，肾血流等。肾血流等。5.5.抑制交感抑制交感N N活性：中枢、突触前膜活性：中枢、突触前膜临床应用临床应用消除或缓解消除或缓解CHFCHF病症、提高生活质量、防

8、止和逆病症、提高生活质量、防止和逆转心肌肥厚、降低病死率。转心肌肥厚、降低病死率。治疗治疗CHFCHF根底药物，用于各阶段的心力衰竭患者。根底药物，用于各阶段的心力衰竭患者。2. AT2. AT1 1受体拮抗药受体拮抗药|不仅拮抗不仅拮抗ACEACE途径产生的途径产生的AngAng，同样拮抗非，同样拮抗非ACEACE途途径径( (食糜酶食糜酶) )产生的产生的AngAng；作用较；作用较ACEIACEI更完全更完全|抗抗CHFCHF作用类似作用类似ACEIACEI，降低患者再住院率和病死率，降低患者再住院率和病死率，不良反响少。不良反响少。3. 抗醛固酮药抗醛固酮药-螺内酯螺内酯G减少心衰患者

9、醛固酮引起的心血管重构减少心衰患者醛固酮引起的心血管重构G对抗醛固酮导致的钠水潴留对抗醛固酮导致的钠水潴留G可明显降低死亡率，防止心室重构，改可明显降低死亡率，防止心室重构，改变血流动力学。通常与变血流动力学。通常与ACEIACEI合用合用药物评价药物评价 RASRAS抑制剂能缓解或消除抑制剂能缓解或消除CHFCHF患者的病症，改善血流患者的病症，改善血流动力学变化及左室功能，提高运动耐力动力学变化及左室功能，提高运动耐力 能防止或减轻能防止或减轻CFHCFH发病恶性循环中的危险因素即心发病恶性循环中的危险因素即心室肥厚构形重建室肥厚构形重建remodelingremodeling，能降低病死

10、率，能降低病死率 ，改善预后。改善预后。第三节第三节 利尿药利尿药 (Diuretics) 1.1.早期：早期：血容量血容量 前负荷前负荷 长期：血管扩张长期：血管扩张 后负荷后负荷 内内Ca2+Ca2+2.2.轻度轻度CHFCHF：噻嗪类：噻嗪类 急性或严重急性或严重CHFCHF：呋塞米：呋塞米大剂量会加重心衰、电解质紊乱尤其是低钾、大剂量会加重心衰、电解质紊乱尤其是低钾、代谢紊乱代谢紊乱第四节第四节 受体阻断药受体阻断药 美托洛尔、卡维洛尔美托洛尔、卡维洛尔抗心衰作用机制抗心衰作用机制拮抗交感神经活性拮抗交感神经活性 阻止过量儿茶酚胺对心脏的毒性、上调阻止过量儿茶酚胺对心脏的毒性、上调受体

11、；抑制肾素受体；抑制肾素分泌分泌 、 抑制抑制 RAS RAS激活激活对心脏功能与血流动力学影响对心脏功能与血流动力学影响抑制心脏、抑制心脏、COCO病症短时间恶化；长期改善病症短时间恶化；长期改善抗心律失常与抗心肌缺血抗心律失常与抗心肌缺血临床应用临床应用 用于用于CHFCHF，病因是，病因是扩张型心肌病和缺血性心衰患扩张型心肌病和缺血性心衰患者者尤为适宜。尤为适宜。卡维洛尔卡维洛尔治疗效果较为显著，美国治疗效果较为显著，美国FDAFDA已批准将卡维地洛作为正式的治疗已批准将卡维地洛作为正式的治疗 CHFCHF的药物。的药物。本卷须知本卷须知 正确选择适应症正确选择适应症 长期使用，奏效慢平

12、均长期使用，奏效慢平均3 3月，心功能改善与治月，心功能改善与治疗时间呈正相关疗时间呈正相关 从小量开始，应用从小量开始，应用3-5w3-5w内可能恶化内可能恶化 应合用利尿药、应合用利尿药、ACEIACEI、地高辛、地高辛 禁忌症：严重心动过缓、房室传导阻滞、低血禁忌症：严重心动过缓、房室传导阻滞、低血压、哮喘压、哮喘药物评价药物评价 改善改善CHFCHF的病症，提高射血分数；改善患者的病症，提高射血分数；改善患者的生活质量的生活质量 对抗交感亢进引起的心肌重构，降低死亡对抗交感亢进引起的心肌重构，降低死亡率且不良反响少率且不良反响少 目前已被推荐作为治疗慢性心力衰竭的目前已被推荐作为治疗慢

13、性心力衰竭的常规用药。常规用药。地高辛地高辛 digoxin洋地黄毒苷洋地黄毒苷 digitoxin毛花苷丙毛花苷丙 (cedilanide，西地兰，西地兰)毒毛花苷毒毛花苷Kstrophanthin K 第五节第五节 正性肌力药正性肌力药有强心作用苷类化合物。有强心作用苷类化合物。一一 强心苷类强心苷类正性肌力作用正性肌力作用positive inotropic action)positive inotropic action) 强心苷能明显地加强衰竭心脏的收缩力，增强心苷能明显地加强衰竭心脏的收缩力，增加心输出量，从而解除心功能不全的病症。加心输出量，从而解除心功能不全的病症。 特点特点:

14、 A : A 心肌收缩敏捷而有力心肌收缩敏捷而有力 B B 增加心输出量，提高工作效率增加心输出量，提高工作效率 C C 不增加心肌耗氧量，甚至降低心肌耗氧不增加心肌耗氧量，甚至降低心肌耗氧量量影响心肌耗氧量的因素：影响心肌耗氧量的因素： 衰竭心脏衰竭心脏 用强心苷后用强心苷后 收缩力收缩力 心率心率 心室壁张力心室壁张力 总耗氧量总耗氧量 强心苷对心肌氧耗量的影响也随心功能状态而异。强心苷对心肌氧耗量的影响也随心功能状态而异。对正常心因加强收缩性而增加氧耗量对正常心因加强收缩性而增加氧耗量对对CHFCHF患者，因心脏原已肥厚，室壁张力也已提患者，因心脏原已肥厚，室壁张力也已提高，需有较多氧耗

15、以维持较高的室壁张力。强高，需有较多氧耗以维持较高的室壁张力。强心苷的正性肌力作用能使心体积缩小，室壁张心苷的正性肌力作用能使心体积缩小，室壁张力下降，乃使这局部氧耗降低，降低局部常超力下降，乃使这局部氧耗降低，降低局部常超过收缩性增加所致的氧耗增加局部，因此总的过收缩性增加所致的氧耗增加局部，因此总的氧耗有所降低。氧耗有所降低。 抑制心肌细胞膜上抑制心肌细胞膜上NaNa+ +-K-K+ +-ATP-ATP酶酶 A A、细胞内、细胞内NaNa+ + Na Na+ +-Ca-Ca2+ 2+ 交换交换 B B、细胞内细胞内K K+ + 心肌细胞的自律性提高心肌细胞的自律性提高, ,产生产生各种心律

16、失常各种心律失常细胞内细胞内CaCa2+2+-收缩力收缩力 正性肌力作用机制正性肌力作用机制- 能增加兴奋时心肌细胞内Ca2+量，这是强心苷正性肌力作用的根本机制。钠泵钠泵钠钙交换钠钙交换AP2K+3Na+K+iNa+iCa2+i强心苷的作用机制强心苷的作用机制强心苷强心苷（）减慢心率减慢心率Negative chronotropic Negative chronotropic actionaction，负性频率，负性频率特点：只减慢特点：只减慢CHFCHF心脏窦性频率心脏窦性频率机制：治疗量机制：治疗量 A A：COCO反射性兴奋迷反射性兴奋迷走走 B B：增加迷走：增加迷走N N敏感性敏感

17、性 大大 量量 直接抑制窦房结直接抑制窦房结意义：意义：心率心率，心脏作功，心脏作功，耗，耗O O2 2心率心率，舒张期延长，心脏休息充分，舒张期延长，心脏休息充分心率心率，回心血量，回心血量心搏量心搏量心率心率，冠，冠A A血液灌注时间血液灌注时间，心肌自身供血，心肌自身供血心心功功能能恢恢复复 但减慢窦性频率并非强心苷取得疗效的必但减慢窦性频率并非强心苷取得疗效的必要条件，临床上常在心率减慢之前或心率并不要条件，临床上常在心率减慢之前或心率并不减慢的情况下，见到强心苷的治疗效果减慢的情况下，见到强心苷的治疗效果对传导组织和心肌电生理特性的影响对传导组织和心肌电生理特性的影响窦房结自律性窦房

18、结自律性房室传导房室传导心房心房ERPERP浦肯野纤维自律性，浦肯野纤维自律性，ERPERP、传导、传导 机制：抑制机制：抑制Na+-K+-ATPNa+-K+-ATP酶酶细胞内细胞内K+K+最大舒张电位最大舒张电位少负少负接近接近阈电位阈电位自律性自律性； 除极速率除极速率ERPERP中毒时室速或中毒时室速或室颤的机制室颤的机制与增加迷走神经活性有关与增加迷走神经活性有关 强心苷对心肌的电生理作用强心苷对心肌的电生理作用 电生理特性电生理特性 窦房结窦房结 心心 房房 房室结房室结 浦肯野纤维浦肯野纤维 自律性自律性 - - - - 传导性传导性 - - 有效不应期有效不应期 - - 与增加迷

19、走神经活性有关与增加迷走神经活性有关抑制抑制Na+-K+-ATP酶酶对心电图的影响对心电图的影响 4 4、对神经和内分泌系统的作用、对神经和内分泌系统的作用中毒量：兴奋交感中枢，兴奋中毒量：兴奋交感中枢，兴奋CTZCTZ区区治疗量治疗量: :兴奋迷走神经，抑制交感神经和兴奋迷走神经，抑制交感神经和RAASRAAS5 5、利尿、利尿利尿机制利尿机制正性肌力作用正性肌力作用 抑制肾小管抑制肾小管NaNa+ +-K-K+ +-ATP-ATP酶酶6.6.对血管作用对血管作用直接收缩直接收缩VSMVSM外周阻力外周阻力局部血流局部血流；CHFCHF时，强心苷直接时，强心苷直接/ /间接抑制交感其缩血管效

20、间接抑制交感其缩血管效应应 局部血流局部血流 强心苷对正常人和CHF患者心都有正性肌力作用，但为什么只增加患者心的搏出量而不增加正常心的搏出量？ 因为强心苷对正常人还有收缩血管提高外因为强心苷对正常人还有收缩血管提高外周阻力的作用，由此限制了心搏出量的增加。周阻力的作用，由此限制了心搏出量的增加。 然而在然而在CHFCHF患者中，通过反射作用，强心苷患者中，通过反射作用，强心苷已降低了交感神经活性，因而这一收缩血管作已降低了交感神经活性，因而这一收缩血管作用难以发挥，使搏出量得以增加。用难以发挥，使搏出量得以增加。 口服吸收率口服吸收率 蛋白结合率蛋白结合率 肝肠循环肝肠循环 肾排出肾排出 血

21、浆血浆 (%) (%) (%) (%) t1/2 洋地黄毒苷洋地黄毒苷 90100 97 26 10 7d 地高辛地高辛 毒毛花苷毒毛花苷K 25 5 少少 90100 19h (毛花苷丙毛花苷丙 )体内过程体内过程不同强心苷体内过程比较表不同强心苷体内过程比较表疗效最正确：房颤房扑伴心室率快的疗效最正确：房颤房扑伴心室率快的CHFCHF 良好良好：风心病、高血压风心病、高血压、先心病、冠心病，瓣膜病先心病、冠心病，瓣膜病1.1.治疗治疗CHFCHF：对不同病因引起的对不同病因引起的CHFCHF疗效有差异疗效有差异临床应用临床应用较差：较差：继发于机械性阻塞、能量代谢障碍型如甲亢，继发于机械性

22、阻塞、能量代谢障碍型如甲亢，严重贫血、肺心病严重贫血、肺心病, ,心肌炎活动期，严重心肌损伤心肌炎活动期，严重心肌损伤扩张型心肌病、舒张性心力衰竭应首选扩张型心肌病、舒张性心力衰竭应首选ACEIACEI、受体阻断药受体阻断药2.2.治疗某些心律失常治疗某些心律失常 1 1心房颤抖心房颤抖 只减慢心室频率只减慢心室频率350-600/min350-600/min。 2 2心房扑动心房扑动 使心房扑动转变成心房颤抖，减慢使心房扑动转变成心房颤抖，减慢 心室频率心室频率(F(F波波 200-430/min) 200-430/min)。 3 3阵发性室上性心动过速现少用阵发性室上性心动过速现少用房颤房

23、颤fff房扑房扑1.1.心脏反响：各种心律失常，最危险！心脏反响：各种心律失常，最危险！50%50%快速型心律失常：室早快速型心律失常：室早(33%) (33%) 、二联律、三、二联律、三联律室速甚至室颤。联律室速甚至室颤。Na+-K+-ATPNa+-K+-ATP酶高度抑酶高度抑制。制。房室传导阻滞。迷走房室传导阻滞。迷走N N兴奋；兴奋；Na+-K+-ATPNa+-K+-ATP酶高酶高度抑制度抑制RP0RP0相除极速率相除极速率窦性心动过缓窦性心动过缓(60bpm)(60bpm)：停药指征：停药指征不良反响不良反响1 1、预防：、预防：1 1防止诱发中毒的各种因素防止诱发中毒的各种因素电解质

24、紊乱：低电解质紊乱：低K+K+、低、低Mg2+Mg2+、高、高Ca2+Ca2+等。等。疾病因素：甲低、严重心衰、严重心肌损害等。疾病因素：甲低、严重心衰、严重心肌损害等。肝、肾功能不全、老年人等也易中毒。肝、肾功能不全、老年人等也易中毒。 2 2识别中毒先兆，了解停药指征识别中毒先兆，了解停药指征 如：室性早搏、心动过缓、色视障碍。如：室性早搏、心动过缓、色视障碍。3 3监测血药浓度监测血药浓度中毒防治中毒防治2 2、治疗：、治疗：1 1停用强心苷停用强心苷2 2补补K+K+：轻者口服，重者静滴。：轻者口服，重者静滴。3 3有心律失常者用抗心律失常药有心律失常者用抗心律失常药频发室早、室速：频

25、发室早、室速： 苯妥因钠，利多卡因苯妥因钠，利多卡因窦性心动过缓、房室传导阻滞：阿托品窦性心动过缓、房室传导阻滞：阿托品严重中毒：地高辛抗体的严重中毒：地高辛抗体的FabFab片段。片段。药物相互作用药物相互作用1. 1. 奎尼丁、胺碘酮、钙通道阻滞药、奎尼丁、胺碘酮、钙通道阻滞药、普罗帕酮均能提高地高辛的血药浓度。普罗帕酮均能提高地高辛的血药浓度。置换组织中的地高辛置换组织中的地高辛 2. 2. 苯妥英钠那么可降低。苯妥英钠那么可降低。3. 3. 拟拟AdrAdr药和排钾利尿药可诱发强心苷药和排钾利尿药可诱发强心苷毒性。毒性。4. 4. 与与受体阻滞药合用，可导致房室受体阻滞药合用，可导致房

26、室传导阻滞。传导阻滞。 多巴酚丁胺、多巴胺、异波帕明多巴酚丁胺、多巴胺、异波帕明 冲动心脏冲动心脏11受体，增强心脏收缩力，心输出受体，增强心脏收缩力，心输出量增加，改善心肾功能量增加，改善心肾功能 冲动心脏，心率加快，耗氧量增加。冲动心脏，心率加快，耗氧量增加。 长期使用会使病死率增加长期使用会使病死率增加 11受体冲动药受体冲动药二二 非苷类正性肌力药非苷类正性肌力药磷酸二酯酶抑制药磷酸二酯酶抑制药PDEIPDEI代表药：氨立农代表药：氨立农(amrinone) (amrinone) 、米力、米力农农(milrinone)(milrinone)机制：抑制机制：抑制PDE cAMPPDE c

27、AMP正性肌正性肌力和扩血管力和扩血管外周阻力外周阻力COCO。应用：应用：CHFCHF短时间的支持疗法，尤其短时间的支持疗法，尤其对强心苷、对强心苷、利尿药、扩血管药反响差者。利尿药、扩血管药反响差者。药物评价药物评价 改善病症和心功能，增强运动耐量，提高生活质量，地高辛并不降低总病死率，非苷类正性肌力药甚至长期使用可增加死亡率，缩短生存时间。 第六节第六节 扩血管药扩血管药抗心衰机制抗心衰机制：1 1、舒张、舒张V-V-回心血量回心血量 前负荷前负荷 。2 2、舒张小、舒张小A-A-外周阻力外周阻力 后负荷后负荷 。常用血管扩张药常用血管扩张药硝酸甘油硝酸甘油：主要扩：主要扩V V，扩张心

28、外膜冠状动脉，扩张心外膜冠状动脉，增加冠脉血流量；易耐受增加冠脉血流量；易耐受肼屈嗪肼屈嗪：主要扩小：主要扩小A A。合用；肾功能不全的。合用；肾功能不全的CHFCHF硝普钠硝普钠：扩：扩A A、V V。危急的。危急的CHFCHF哌唑嗪哌唑嗪：扩：扩A A、V V。1 1易产生耐受性，作用短，长期疗效不佳易产生耐受性，作用短，长期疗效不佳2 2主要用于对正性肌力药物，利尿药，主要用于对正性肌力药物，利尿药，ACEIACEI无效无效的顽固性心衰病人；的顽固性心衰病人；3 3不良反响多：反射性心率加快，体位性低血压，不良反响多：反射性心率加快，体位性低血压，水钠潴留等。水钠潴留等。药物评价药物评价 奈西立肽奈西立肽 B B型利钠肽的重组体，具有扩管和利尿的作用，型利钠肽的重组体，具有扩管和利尿的作用，快速降低心脏的前后负荷，改善心衰病症；抑制快速降低心脏的前后负荷，改善心衰病症；抑制交感神经和交感神经和RASRAS活性。主要用于急性失代偿型心活性。主要用于急性失代偿型心衰伴呼吸短促患者。衰伴呼吸短促患者。波生坦波生坦 竞争性内皮素受体阻断药，有扩血管作用，用于竞争性内皮素受体阻断药，有扩血管作用，用于肺动脉高压和试用于心衰肺动脉高压和试用于心衰代表药：