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1、左室重构左室重构心力衰竭心力衰竭终末期微小血管终末期微小血管肾病肾病adapted with permission from dzau v, braunwald e. am heart j. 1991;121:1244-1263.左室重构左室重构心力衰竭心力衰竭终末期微小血管终末期微小血管肾病肾病savetraceaireephesusconsensussolvdraleshopehopehope*危险率下降 40% (p=0.003).危险率下降 16% (p=0.0036). consensus trial study group. n engl j med. 1987;316:1429-

2、1435. solvd investigators. n engl j med. 1991;325:293-302.60804020012061824303642480204060n=2231n=2006n=1749eh phesus所有原因死亡率所有原因死亡率心梗后心梗后314天给予依普利酮治疗天给予依普利酮治疗pitt b. et al., n engl j med 2003; 348:1309-21.0510152025303540036912 15 18 21 24 27 30 33 36累计发生率累计发生率 (%)p=0.008 rr=0.85 (95% ci, 0.75-0.96)

3、随机分组后时间（月）随机分组后时间（月）安慰剂安慰剂依普利酮依普利酮 双盲、安慰剂对照试验，双盲、安慰剂对照试验， 依普利酮依普利酮 对对ami伴有左室伴有左室 功能不全和心衰患者的保护作用功能不全和心衰患者的保护作用 3313 例患者服用依普利酮例患者服用依普利酮 (25 mg, 滴定最大剂量为滴定最大剂量为 50 mg/d; vs 3319 例患者服用例患者服用 安慰剂）安慰剂） 总死亡率下降总死亡率下降15 % cv死亡率下降死亡率下降17 % 猝死率下降猝死率下降21 % 因因hf住院率下降住院率下降23 %左室重构左室重构心力衰竭心力衰竭终末期微小血管终末期微小血管肾病肾病savet

4、raceaireephesusconsensussolvdraleshopehopehope*p0.001 versus placebo. biollaz j, et al. j cardiovasc pharmacol. 1982;4:966-972.10080604020010020100安慰剂安慰剂 4 h24 h123456非肾素通路非肾素通路 - t-pa - 组织蛋白酶组织蛋白酶 g - tonin非非ace通路通路 - 胃促胰酶胃促胰酶 - cage - 组织蛋白酶组织蛋白酶 g血管紧张素受体血管紧张素受体at1 & at2 血管收缩血管收缩 no咳嗽咳嗽肾性水肿肾性水肿

5、肾功能不全肾功能不全高血压高血压血管舒张血管舒张抗生长抗生长抗增殖抗增殖血管舒张血管舒张no无咳嗽无咳嗽无肾性水肿无肾性水肿 血管收缩血管收缩; ; 血管舒张血管舒张at1; at2no 生长生长左室重构左室重构心力衰竭心力衰竭pitt b, et al. lancet. 2000;355:1582-1587.所有原因死亡率所有原因死亡率生存率生存率所有原因病死率所有原因病死率或住院率或住院率无事件概率无事件概率猝死猝死/复苏停搏复苏停搏无事件概率无事件概率0100200400300500600700随访随访 ( (天天) )卡托普利卡托普利氯沙坦氯沙坦1.00.80.60.40.20.01.

6、00.80.60.40.201.00.80.60.40.205010例患者例患者 18 岁岁; ef 40%; nyha iiiv利尿剂利尿剂 (85%), 地高辛地高辛 (67%), -阻滞剂阻滞剂 (35%) ace 抑制剂抑制剂 ( 93%)缬沙坦缬沙坦40 mg bid 调整至调整至160 mg bid随机分组随机分组接受基础治疗接受基础治疗安慰剂安慰剂val-heft: 所有原因病死率与病残率联合终点所有原因病死率与病残率联合终点cohn jn. circulation. 2000;102:2672-2676.0657075808590950369121518212427100065

7、7075808590950 03 36 69 9121215151818212124242727100*first hospitalization. cohn jn. circulation. 2000;102:2672-2676.03691215182124270.400.490.570.660.740.830.911.00maggioni ap, anand is et al. jacc,2002)50100036912151821242730生存率生存率 (%)60708090随机分组后随机分组后 (月月)危险下降危险下降 41 %p = 0.017maggioni ap, anand

8、is et al. jacc,2002)31%21%25%22%47%35%0510152025303540455036%28% 三组治疗病死率三组治疗病死率/ /病残率均增加是偶然发生吗？病残率均增加是偶然发生吗？如何解释？如何解释？三组治疗的副作用可以用替代终点的改变来解释三组治疗的副作用可以用替代终点的改变来解释吗？吗？ 血液动力学改变血液动力学改变 心率失常心率失常 自主神经系统标记物自主神经系统标记物 运动能力运动能力 心室重构心室重构 神经激素神经激素时间 (月)* 血浆 bnp (pg/ml)(n = 844)*平均值 sem.安慰剂基线 = 177.6缬沙坦基线 = 183.5

9、(n = 1890)(n = 1710)(n =) 1850(n = 1633)(n = 823)p 0.001p 0.001p 0.001041224-40-30-20-1001020(latini, masson, anand, et al. circulation 2002;106:2454-2458)缬沙坦安慰剂常规治疗基础上常规治疗基础上8448115885 115958688639500-50-100acei (n) bb (n)acei (y) bb (n)acei (n) bb (y)acei (y) bb (y)200150100 bnp (pg/ml)(latini, ma

10、sson, anand, et al. circulation 2002;106:2454-2458)时间（月）安慰剂安慰剂基线ne 472缬沙坦缬沙坦基线ne 456均值 sem. (n = 1894)(n = 1713)(n = 840)(n = 1855)(n = 1635)(n = 816)041224 -10010203040p = .003 ne的变化 (pg/ml)p = .002p = .0005(latini, masson, anand, et al. circulation 2002;106:2454-2458)安慰剂缬沙坦acei 不bb 不acei 不bb 是acei

11、 是bb 是acei 是bb 不all patients020406080p = .001p = nsp = .001p = nsp = ns19791941 8585 11601159 4759 687638 安慰剂缬沙坦 100120常规治疗基础上常规治疗基础上(latini, masson, anand, et al. circulation 2002;106:2454-2458)bb bb aceiaceiwong m. poster presentation 51st scientific session acc 2002p = 0.00075p = 0.00075 p = 0.25

12、129 p = 0.25129 p = 0.00033 p = 0.0081 p = 0.65523 p = 0.00033 p = 0.0081 p = 0.65523 p = 0.00002p = 0.00002 p = 0.01403 p = 0.01403 p = 0.00143 p = 0.00897 p = 0.19575 p = 0.00143 p = 0.00897 p = 0.19575 efef的变化的变化 (%) (%) lviddlvidd的变化的变化 ( (cm/m2) cm/m2) 6 65 54 43 32 21 10 0缬沙坦缬沙坦 安慰剂安慰剂0.050-0.

13、05-0.1-0.15-0.2+ +acei +bbacei +bb+ +acei acei bbbb+ +bb bb aceiacei所有患者所有患者charm联合用药组charm心功能良好组3 组试验比较坎地沙坦与安慰剂对有症状的心衰患者的作用charm替代治疗组n=2028 lvef 40%不能耐受acein=2548lvef 40%服用/未用acei治疗全部试验的主要终点全部试验的主要终点: 所有原因死亡所有原因死亡每个试验的主要终点每个试验的主要终点: 心血管死亡或因慢性心衰住院心血管死亡或因慢性心衰住院hf, heart failure; lvef, left ventricula

14、r ejection fraction.pfeffer ma et al. lancet. 2003;362:759-766.危险例数危险例数坎地沙坦坎地沙坦安慰剂安慰剂1013101583179843442712212692988710131015831798434427122126929887504000233.53020101504000233.5时间（年）时间（年）3020101安慰剂安慰剂坎地沙坦坎地沙坦23% rr, p = 0.00041276127210631013948906457422117611361276127210631013948906457422117611365

15、0400时间（年）时间（年）302010233.510233.51安慰剂安慰剂坎地沙坦坎地沙坦15% rr, p = 0.011514150913771359833824182195145814411514150913771359833824182195145814410233.510233.5时间时间 ( (年年) )1安慰剂安慰剂坎地沙坦坎地沙坦11% rr, p = 0.125040030201050400302010223/702260/574232/643251/633483/1276利于安慰剂0.60.81.01.2利于坎地沙坦274/711264/561275/648263/62

16、4538/1272坎地沙坦安慰剂交叉治疗的p值0.140.26阻滞剂 是 不推荐剂量的acei 是 不所有患者hr, hazard ratio.mcmurray jjv et al. lancet. 2003;362:767-771.hr应用利尿剂控制液体量应用利尿剂控制液体量起始服用起始服用ace - i不能耐受不能耐受ace - i加用加用 arb可以耐受可以耐受ace-i加用加用 -阻滞剂阻滞剂; 调整剂量调整剂量不能耐受不能耐受 -b继续继续 -b和和ace i治疗治疗;可以加用可以加用 arb？可以耐受可以耐受 -b加用加用arb和和 继续加倍继续加倍nh 治疗治疗- 18 % m

17、& m p 0.004加用加用 -阻滞剂阻滞剂可以耐受可以耐受 -b继续加倍继续加倍nh 治疗治疗- 45 % m & m p = 0.03不能耐受不能耐受 -b继续单独继续单独nh 治疗治疗- 44 % m & m p 0.0040204060n=2231n=2006n=1749dickstein k et al. for the optimaal study group. lancet. 2002;360:752760.dickstein k et al. for the optimaal study group. lancet. 2002;360:752760.确

18、定是否可以更加确定是否可以更加改善已接受证实剂量改善已接受证实剂量acei的心梗后患者的的心梗后患者的状况状况pfeffer ma et al. am heart j. 2000;140:727734.缬沙坦与卡托普利联用是否缬沙坦与卡托普利联用是否优于卡托普利单用优于卡托普利单用?缬沙坦是否与卡托普利等效缬沙坦是否与卡托普利等效 (优于安慰剂优于安慰剂)?主要终点主要终点:总病死率总病死率次级终点次级终点: :心血管死亡心血管死亡其他终点其他终点: :安全性与耐受性安全性与耐受性试验设计试验设计 (14,703 例患者例患者)pfeffer ma et al. am heart j. 200

19、0;140:727734.卡托普利卡托普利 50 mg tid(n 4,900)缬沙坦缬沙坦 160 mg bid(n 4,900)卡托普利卡托普利 50 mg tid + 缬沙坦缬沙坦 80 mg bid(n 4,900)急性心肌梗死(0.510天)符合save、aire或者trace研究的入选标准(具备心力衰竭的临床/放射影象学证据和/或左室收缩功能障碍)卡托普利卡托普利00.050.10.150.20.250.3061218243036事件概率事件概率缬沙坦缬沙坦 490944644272400726481437357月月缬沙坦缬沙坦 vs. 卡托普利卡托普利: hr = 1.00; p

20、 = 0.982缬沙坦缬沙坦 + 卡托普利卡托普利 vs. 卡托普利卡托普利: hr = 0.98; p = 0.726卡托普利卡托普利 490944284241401826351432364缬沙坦缬沙坦 + 卡托普利卡托普利 488544144265399426481435382缬沙坦缬沙坦缬沙坦缬沙坦 + 卡托普利卡托普利pfeffer, mcmurray, velazquez, et al. n engl j med 2003;349:189319060.811.2危险比(97.5%可信区间)1.13p值(非劣效性)0.002方案治疗患者群体(n = 14,285)0.004意向治疗患者

21、群体(n = 14,703)非劣效性成立缬沙坦优于卡托普利卡托普利优于缬沙坦非劣效性不成立非劣效性检验界值pfeffer, mcmurray, velazquez, et al. n engl j med 2003;349:18931906卡托普利卡托普利*缬沙坦缬沙坦 + 卡托普利卡托普利*061218243036 月月 患者比例患者比例缬沙坦缬沙坦因药物不良反应中止治疗的发生率因药物不良反应中止治疗的发生率pfeffer, mcmurray, velazquez, et al. n engl j med 2003;349:1893190601020临床意义:valiant研究首次证实，arb(缬沙坦)对心肌梗死后高危患者的治疗作用与acei相当，且副作用较小。pfeffer, mcmurray, velazquez, et al. n engl j med 2003;349:18931906 不同的疾病过程 心室重构不完全 valiant研究ace-i与arb是同时进入试验的，而val-heft和 charm研究 是在长期应用ace-i之后开始应用arb的 在应用ace-i基础上联合应用不同剂量的arb valiant试验是在服用证实剂量卡托普利的同时联用缬沙坦 valiant试验缬