第六章纳米生物学

1、第六章 纳米生物学纳米生物学是物理学与生物学的交叉学科。所谓纳米生物学有两层含义，一个是应用纳米技术这一新工具、新技术来促进对生物系统的理解。同时，如何在纳米水平上微观地、定量地研究生物问题。纳米生物学包括那米医学、纳米生物技术和纳米生物材料等。 第一节 DNA分子结构和复制过程1953年，生物化学家James Watson和Francis Crick首次发现了DNA（脱氧核糖核酸）的双螺旋结构后，涌现了许多前所未有的DNA生物技术，广泛用于造福于人类的伟大事业。近年来，由于高分辨的扫描隧道显微镜（Scanning Tunneling Microscope,STM）和原子力显微镜（Atomic

2、 Force Microscopy,AFM）的应用，使得人类已经能够成功地观察到了DNA分子的双螺旋结构，如图6-1所示DNA分子的直径为2nm,双螺旋的螺距为3.4nm。因此，DNA的特征尺寸是在纳米技术的尺度范围之内，属于纳米生物学的研究内容之一。DNA分子的结构模型如图6-2所示。DNA分子的双螺旋结构是由两条磷酸核糖主链相互缠绕形成。在DNA分子中。总共有4种碱基，分别为A（腺嘌呤碱基，adenine）,T(胸嘧啶碱基，thymine),C（胞嘧啶碱基，cytosine）和G（乌嘌呤碱基，guanine）。这4种碱基通过严格配对后构成了DNA分子中的两种不同的碱基对，其中A和T由两个氢

3、键相连配对，C和G则由三个氢键相连配对（图6-3），十分严密。在一个DNA双螺距内共有10个碱基对，相邻两个碱基对之间的间距为0.34nm，相互旋转36º，10个碱基对共旋转360º，正好为一个螺距。 DNA分子在复制时，先断开AT和CG碱基对的氢键，使两条磷酸核糖主链解开。然后，用解开的两条磷酸核糖主链作为模板，分别复制出新的DNA分子（图6-4）。这就使在两条新复制的DNA分子中都含有一条复制前的磷酸核糖主链（称为父辈主链），它们的遗传密码与复制前的DNA分子的遗传密码完全相同，这也就是为什么DNA分子可以通过复制把遗传信息传给下一代。由于DNA分子的复制率很高，一小段

4、DNA在数小时内可以完成数百万次的复制过程，并始终保持它的遗传信息不变。第二节 人类基因组计划和应用1990年，国际人类基因组织（The Human Genome Organization,HUGO）和美国国家卫生研究院（National Institute of Health,NIH）向美国国会提交了美国“人类基因组计划（Human Genome Project,HGP）”联合项目的5年计划，这个计划也被称为“生命科学阿波罗登月计划”。美国国会随即批准了这个计划，并拨款30亿美元，计划以15年的时间来完成这项庞大的人类基因组计划，以确定人类基因中约32亿个碱基对（base pairs）的DN

5、A排列顺序，并希望寻找出人体10万个或更多的基因。与此同时，日本、德国、英国、法国等发达国家也先后投入巨款加入到这项研究计划中来。我国于1994年才长势启动人类基因组计划，1998年在中国科学院遗传研究所建立了人类基因研究中心，1999年7月，中国政府向国际人类基因组申请加入人类基因组研究计划后，承担了1的测序任务，即人的第3号染色体短臂上3千万个碱基对，成为参加人类基因组研究计划中的唯一发展中国家。这项被称为“生命科学阿波罗登月计划”的人类基因组计划的庞大之处在于该计划要对人体细胞核中约32亿个碱基对的DNA序列和人体内数万个基因作定位的描图，并同时要阐明它们的功能，确定它们的序列位置和排列

6、组合方式，以及它们在重组及变异过程中的某些规律，从而来破译人类的全部遗传密码。这项研究计划的重大意义还在于它可以支持和推动生命科学中一系列重大基础研究，如基因组遗传语言的破译，基因的机构与功能关系，生命的起源和进化，细胞发育的分子机理，以及疾病发生的机理等。同时，该项计划的实施还可以促进信息科学、材料科学与生命科学的更加紧密的结合，激发相关科学与技术的发展。1999年12月1日，人类基因组全部破译了人体23对染色体中第二小的第22号染色体。该染色体共有3 350万个碱基对，并构成了679个基因，其中最长的一个DNA的片段有2 300万个碱基对。如果按一个螺距（3.4nm）中含有10个碱基对来计

7、算，这个最长的DNA竟长达7.82mm,这是人类基因组测序研究中发现的最长的DNA片段。第22号染色体的基因长度范围1 000个碱基对（约长0.34m）到58.3万个碱基对（约长198m），平均长度为19万个碱基对（约长64m）。同时研究还发现，第22号染色体的基因主要与人的先天性心脏病、免役功能低下、精神分裂症、智力低下和许多恶性肿瘤如白血病等有关。经过长达10年的不懈努力，美国总统克林顿和英国首相布莱尔于2000年6月26日联合宣布了人类基因组草图绘制完成的消息，这一时间比原定于2001年完成的日期整整提前了一年。与此同时，中国政府也宣布我国科学工作者顺利完成了其中的1人类基因的测序工作。

8、人类基因中草图的绘制成功将标志着人类将要从真正认识人类自身开始，来不断揭开人类生命和疾病的奥秘，这时21世纪中伟大的科学贡献。无疑，2000碾月26日是人类历史上“值得载入史册的一天”。2001年2月12日，由美、中、日、德、英、法等6个国家参加的人类基因组计划和美国塞莱拉公司（Celera Genomics,CRG）联合公布了在“人类基因组草图”（95）的基础上经过整理、分类和排列的分析结果。“基因信息”的结果表明，人类的基因组由31.647亿个碱基对组成，共有约3.3万个（人类基因组计划公布）3.9万个（瑟雷拉公司公布）个基因，比低等动物果蝇仅多2万个（果蝇基因数为1.36万个），比线虫多

9、1万个，远小于原先10万个基因的估计。对此，人类基因组计划研究所所长、首席科学家柯林斯作评论说，“看来人类基因组序列这部书并没有原先想象的那么复杂”，“人类基因总数少，说明人类在使用基因方面很节约，与其他物种相比更高效。原来认为一种基因只负责一种蛋白质，现在看来是不准确的，每个基因负责合成三种蛋白质。”瑟雷拉公司的总裁兼首席科学家文特尔（J.Craig Venter）敏锐地指出，发现人类基因数少这一事实的意义非常重要，因为它将会改变我们原有的关于“一种基因仅于一种疾病有关”的观念。这就说明虽然人类基因组图谱揭开了人类生命和疾病的奥秘，但是应用基因检测来诊断疾病可能不是最准确的方法，可能蛋白质检

10、测会更准，因为蛋白质是维持人体存活的分子功能（产生能量、分解废物、对抗感染）的执行者，而基因仅是细胞提供指令以制造蛋白质而已。因此，随着人类基因组计划的实施，蛋白质组学也得到了同步的飞速发展，逐渐成为一门新兴的学科。2001拈月初，美国、日本与德国等十个国家的研究机构作出决定，在2002年秋天组成又一个大型国际研究组织（人类蛋白质组计划），预计用15年的时间来完成人体内多达30万的蛋白质机能的解析任务。这将成为继人类基因组计划之后，人类生命科学领域的又一个非常重大的举措。有关调查表明，仅在美国今后的5年内，与人体蛋白质组学相关的产业将会得到成倍的扩大，其产值有望从目前的5.6亿美元扩大到200

11、5年的27.7亿美元。人类基因组计划预计将在2003年最终完成精确度达99.9的人类基因图谱，作为纪念DNA双螺旋结构发现50周年的一份厚礼。到那时，人类会得到更加准确的基因总数目，揭开人类遗传的全部信息和疾病的根源。最终破译操纵着人类生、老、病、死的绝大多数遗传信息的人类基因组图谱，将会对人类疾病的诊断，新药的研制和新医疗方法的探索带来一场史无前例的革命，对生命科学和生物技术的发展也将起到无可估量的推动作用。也许在不久的将来，基因技术不仅可以帮助人类寻找到人体致病的根源，也可以根据某个人的遗传信息制造出针对这个人的生化药物，甚至可以改变人体的DNA ，在制造新生命的同时能够自由地选择下一代的

12、性别，操纵他们的智商，设计他们的性格和某发面的运动能力。 利用基因技术，科学家可以开发转基因水果和蔬菜，将疫苗植入水果和蔬菜中，这些食品不仅营养丰富，而且还有保健功能，吃了这种水果和蔬菜就能起到对某种疾病的免疫作用，不再需要打防疫针，同时转基因技术还可以延长水果和蔬菜的保险期，提高它们的抗病能力。转基因技术在应用于人体本身可以增加细胞的增殖能力，延长细胞的寿命，减缓人的衰老进程，使人益寿延年。利用基因技术，可以用来消灭害虫。让基因改造后的苍蝇在与它的同类繁殖时就会将它携带的有毒基因传播给它们的下一代，使它们的后代因无药可解而死于非命，从而使整个种群断子绝孙彻底灭亡。利用这种技术，人类可以按照自

13、己的意愿消灭各种各样的害虫，给人类带来极大的经济利益，营造更好的生活环境。我国政府对人类基因研究非常重视。除了1999年正式参与国际人类基因组计划测序工作并承担了1的测序任务外，早在1994年国家自然科学基金委员会就投入360万元正式实施了中华民族基因组若干位点基因结构的研究重大项目，并将在“十五”期间继续设立积极因组研究的重大项目。为了保证我国能够在这一重大研究领域不断取得突破，在世界上占有一席之地，国家科技部在北京和上海分别建立了人类基因研究中心，每个中心投入的研究经费都高达上千万元人民币。中国科学院于1998年8月在遗传研究所建立了人类基因组研究中心暨北京华大基因组研究中心，不但高质量地

14、完成了我国承担的国际人类基因组计划1的基因图谱测序工作，还建成了我国最大的基因组及生物信息技术研究中心和生产基地。现在该中心正在开展与我国工农业发展和健康水平密切相关的基因组研究，如中国超级水稻基因组、家猪基因组、中华民族基因组多态性以及疾病相关多态性等十几项重要研究项目。2001年4月2日，我国自行研制的第一台峰值速度高达每秒4 032亿次的曙光3000型超级计算机落户于杭州华大基因研究中心，这为我国基因数据的分析和计算提供了强有力的手段，也表明了我国对人类基因技术的极大重视。 第三节 纳米医学人们的常识都知道，人体是由多种器官组成的。人体器官是由各种细胞组成的，细胞的尺度大约在微米至毫米之

15、间。细胞是人体器官组织的基本单元，人体器官就是各种细胞的不同组合构成的，从而使不同器官具有不同的功能。但是，细胞还不是构成人体组织的最小单元，细胞还是由无数的更小的生物分子构成的，生物分子包含各种各样的蛋白质、DNA、核酸等。所以，人体的最基本成分是生物分子。具有不同生物活性的生物分子在人体中扮演着不同的角色，有着不同的作用和分工。只要构成人体活性的生物分子出现故障，就会导致人体细胞的异常或死亡，使人体感到不适或生病、衰老，甚至死亡。因此，从微观的角度来讲，给患有疾病的人治病就是要修复这些出现异常的生物分子。然而，目前的医学水平还远没有达到修复人体生物分子的水平。只有纳米技术才可以揭示人体生物

16、分子的微观构造，它在医学上的应用就是那米医学。纳米医学的本质就是在分子水平上研究和认识人体的生命组成，解释人体的复杂的生命过程，最终在分子尺度的水平上进行人体疾病的诊断、治疗以及预防。为了实现那米医学技术，一个重要的内容就是创造有分子组成的并具有类似于人体器官组织功能的极其微小的纳米装置和机构。利用这些装置和机构，可以方便地植入人体，用它来改善人体的生命系统。同时，这些微小的装置和机构还可以随意出入细胞内外，完成各种各样的特殊的医疗使命。如：修复发生畸变的基因；扼杀处于萌芽状态或发生癌变的癌细胞；及时捕捉侵入人体的细菌和病毒并立即消灭，防止发生疾病；探测人体内化学成分和生物化学成分的变化，适时

17、地释放相应的药物或人体所需的微量物质，及时地改善人体的健康状况。纳米技术将会给医学带来一场前所未有的革命，大幅度地提高人类健康水平，使人们真正能够达到延年益寿的目的。可以预见，纳米技术可望在以下己方面得到突破和应用是为期不远的事情。（1） 在分子的水平上认识和理解病变的机理在已完成的人类基因序列图谱草图绘制的基础上，人类对人体本身的认识可望达到分子级的水平上，并能在细胞的分子结构和分子的基因水平上认识和理解病变的机理，为彻底根治疾病提供理论基础。（2） 大幅度地提高医学诊断和疾病检测的精度 现在常用的人体诊断检测仪器是CT（计算机断层造影术）和核磁共振术，它的分辨率是在mm级。正在研究的被称为

18、“分子雷达”的光学相干层析术（OCT）的分辨率可达1 m,能以每秒2 000次的速度快速地完成生物体内细胞的动态成像，可以实施观察活细胞的动态过程和变化，即使是单个细胞出现的病变也可以准确地检测出来。当这种新仪器在临床应用后，就能够及早发现细胞的病变从而把疾病“扼杀在萌芽状态中”，不会像现在那样等到生命垂危时才被CT 或核磁共振检查出癌症的病变。不久的将来，人类癌症的早期诊断和及时得到有效的治疗就会变成现实。 应用纳米技术，研制使用于不同的诊断和检测目的能够直接插入人体不同部位活细胞内的微型探测器。由于微型探测器及其传感器很小，插入活细胞内部都不会干扰细胞的正常生理过程，但却能够获取活细胞内反

19、映其功能状态的动态信息，为临床疾病的诊断和治疗提供客观依据。（3） 纳米医用机器人和完全可控的体内显微手术研制能够在血液和细胞中工作的纳米医用机器人。这种机器人极其微小能够在血管中游走，可以用来捕捉和移动单个细胞，也可用来清除血管壁上、心脏动脉上的脂肪沉积物，大大减少或根除心血管疾病的发病率。医用机器人还可以在人体组织的间隙里清楚病毒细菌或癌细胞，像传统的外科手术一样修复心脏、大脑和其它器官等。除此之外，利用纳米医用机器人在人体内行走自如的能力，可进行定位给药把药直接送到需要部位，也可在人体内实施显微注射将要直接注射到产生病变的细胞内，达到最快最好的疗效。同时，纳米医用机器人还可以对人体进行定

20、期的健康检查。（4） 研制出可以攻克和杀死任何肿瘤和病毒的特效药物随着人类基因组计划的成功实施，不断破译人类基因的遗传语言，搞清楚基因机构与功能之间的内在关系，从而明确生命起源和进化的过程以及细胞的发育、生长与分化的分子机理，最终找出人类各种疾病发生的真正原因。在不断揭示人类疾病原因的基础上，应用纳米技术，将研制出各种特效药物，直接杀死任何肿瘤癌细胞和病毒，完全修复受损的人体细胞组织。（5） 基因治疗 国际人类基因组计划的成功实施和超过预想的研究进度，使得人类对自己的遗传机理有了更加清楚的认识，对基因和疾病之间的关系有了更深层次的了解。因此，直接根据基因的变化，从根本上治疗人类疾病的“基因治疗

21、”方法得到了飞速的发展，成为众多科学家追逐的研究方向，具有广阔的前景的医疗应用技术。与此相关的生物和医学研究机构及其相应的产业部门都把“基因治疗”视为开发生命科学、生物技术、医疗手段、试剂与药物等方面极具潜力和商机的非常重要的领域。仅到1998年，全世界就有22个国家和地区批准实施了近240个“基因治疗”的临床实验计划，其中我国有2个实验计划，近3 000位病人接受着这种治疗。目前，正在进行的“基因治疗”实验研究计划难以数计。对基因治疗来说，其实质就是用人工合成的方法，根据基因的标准样本，制造出一个目的基因，供治疗使用。所以，基因治疗的主要目标就是用“好”基因去取代“有毛病”的基因，纠正人体基

22、因的缺陷，达到治疗的目的。要真正实施基因治疗必须解决三大关键技术，其一是人工合成在基因治疗中所需要的“好”基因，其二是研制出能将人工合成的“好”基因送到人体内的运载工具，其三是寻找到人体内能够接受“好”基因的细胞。只有上述三大关键技术有了突破，真正解决，才能使基因治疗的效果更好，治愈率更高，更加安全可靠。1991年12月复旦大学遗传研究所薛京伦教授成功地完成了我国首例基因治疗后，正朝着临床的方向发展。很快我们也可以享受到基因治疗所带来的福音，不治之症（癌症、艾滋病）的患者将回看到新的生命曙光。第四节 生物计算机和分子机械纳米生物学的另一个重要研究领域是生物计算机，生物计算机的主要研究目的是寻找

23、或制造一些特定的生物分子，这些生物分子能够更加快速地完成计算机的基本的计算和储存功能，用来代替目前的半导体计算机中央处理器（CPU）和存储器。已有研究表明，以蛋白质分子材料制造的生物计算机，不但体积小、质量轻、好能少、环境适应性强，而且运算速度和信息储存能力均比现有的计算机高出数亿倍。当前，美国、日本和俄罗斯 等国已在生物计算机的原型器件及其系统研究方面进行了大量的工作，取得了很大的进展。美国和俄罗斯研制的细菌视紫红蛋白质计算机处理器，就具有非常独特的热、光、化学特性和良好的稳定性。它的奇特的光学循环特性就可以用于信息的储存，估计有望代替当今计算机的信息处理和存储。有人预计美国在35年内就能大

24、批量生产这种计算机。因为生物计算机所用的材料可以通过基因技术改造后的细菌大量生产，所以生物计算机的造价要比半导体计算机的造价低得多。由于DNA含有大量的遗传密码基因，这些基因通过生物化学反应传递遗传信息，可以代代相传，所以科学家正在探讨应用遗传物质DNA制造具有全新概念的DNA生物计算机。DNA计算机就是利用DNA分子的这种遗传信息传递方式来实现计算功能的。DNA分子中的密码相当于计算机存储的数据，在某钟酶的作用下DNA分子发生生物化学反应，从一种基因代码变成另一种基因代码，相当与一组数据变成另一组数据，完成了一次运算。如果将反应前的基因代码作为系统的输入数据，反应后的基因代码作为运算结果，只

25、要控制合适就可利用这种反映过程制成DNA计算机。一方面，这种计算机是基于分子反应，因此运算速度非常快；另一方面，由于每个DNA分子含有大量基因，DNA分子的存储容量十分巨大。正因如此，DNA计算机可以做的很小，且消耗能量却很小。人们正在探索的希望能够利用生物分子的某些特殊运动机制来实现的纳米生物机械是纳米生物学的另一个重要研究内容。人类已经能够进行单个原子和分子任意操纵的今天，研制出具有特殊运动机制的纳米生物机械将不是可望而不可及的了。美国加洲硅谷的人造分子研究所（Institute for Molecular Manufacturing,IMM）已经设计出各种不同用途的人造分子及起由这些分子

26、构成的运动机构，象纳米齿轮、纳米马达、纳米轴承、生物分子泵、多自由度分子机器人等。美国国家宇航局（NASA）Ames研究中心专门研究设计了用钠米碳管和C60分子构成的分子机械，如纳米齿轮传动系统和纳米直线位移机构。运用这些人造分子及纳米生物机械今后就可望制造便于进入微小空间的微型系统。2000年2月，日本东京大学就已宣布，首次研制成功可自由控制转速的分子齿轮。该分子齿轮是由两个直径约1 nm的卟啉分子夹着一个直径约0.1nm金属离子。将卟啉分子和金属离子放入一种溶液中，并加热到特定的温度，就可以使卟啉分子和金属离子组合成分子齿轮。目前的问题是这种分子齿轮只能分别单独旋转，若要构成一个齿轮系统，

27、必须将多个分子齿轮按一定要求和方式组合起来。这正是科学家努力的方向。第五节 生物新片技术 随着现代生物学和现代医学的突飞猛进的发展，人类基因组计划的实施及其相关学科的发展，不仅人类基因组序列完成了初步测定，而且，越来越多的动植物、微生物以及病毒细菌的基因组序列也得以测定，因此基因组数据正在以前所未有的速度迅速增长。面对庞大的数据，如何研究分析如此众多的基因在生命过程中所担负的功能自然成为生命科学研究领域中的重要内容。为此生物心片（ biochip ）技术一项计算机心片制造技术与生命科学研究相结合的新兴技术在90年代初期就应运而生了。生物新片技术是随着人类基因组计划的实施而诞生发展起来的。它是基

28、因生物学与微米/纳米技术相结合的产物也是解开基因之迷的有效手段，同时也将给生命科学和医学带来一场革命。大家都知道，传统的计算机芯片的工作本质是对0和1这两个二进制数字进行高速的各种运算。生物芯片的本质是借助于生化反应进行生物信息的快速平行分析。用微点阵技术把成千上万的生物信息集成在一块很小的芯片上，就能使一些传统的生物学分析工作在这一块很小的芯片内进行，迅速地对基因、抗原和活体细胞等分析检测。用生物芯片制作的各种不同用途的生化分析仪器不仅体积小、重量轻、成本低、防污染、便于携带和耗费样品、试剂少等优点，而且分析过程全部自动化分析过程极快。可以预见，生物芯片技术将会在生物学和医学基础研究、疾病诊

29、断、新药开发以及农业、食品、环保等许多重要领域得到广泛的运用。美国著名的杂志财富在1997年就高度评价生物芯片技术，“在20世纪科技史上有两件事影响深远。一件是微电子芯片，它是计算机和电子仪器的心脏，它使我们的经济结构发生了翻天覆地的变化，给人类带来了巨大的财富，改变了我们的生活；另一件是生物芯片，它将改变生命科学和医学的研究方式，革新医学诊断和治疗，极大地提高人口素质和健康水平，从而改变整个世界的面貌。”正是因为生物芯片技术对人类的未来产生如此重要的影响，1998年美国科学促进会（AAAS）将生物芯片评为当年的世界十大科技突破之一。生物芯片技术通常包括基因芯片、蛋白质芯片以及芯片实验室三大部

30、分。基因芯片（genechip），又称DNA芯片(DNAchip)，是生物芯片中最基础的，研究开发最早最为成熟也是应用最广的生物芯片。基因芯片像计算机芯片一样能够存储大量的信息，只是基因芯片中传递信息的信使是DNA分子。基因芯片是由基因探针构成，每个基因探针是一段人工合成的碱基序列。当在探针上接有被检测的物质后，根据碱基互补原理就可以识别被测物质的特定基因。当前，世界各国已经开发出很多种基因芯片，像检测HIV（爱滋病）基因和肿瘤基因的芯片以及研究药物新陈代谢时基因变化的细胞色素芯片等都已应用于临床。蛋白质芯片与基因芯片的原理基本相同，但是，蛋白质芯片利用的不是基因的碱基对而是抗体与抗原结合的特

31、异性，亦即免疫反应来实现蛋白质的检测。因为蛋白质芯片是以蛋白质为检测对象，就更接近生命活动的物质层面。芯片实验室是基因芯片技术和蛋白质芯片技术的进一步完善和向整个生化系统领域拓展的结果。芯片实验室是一个高度集成化的生物分析系统，集样品制备、基因扩增、核酸标记与检测等功能为一体，将生化分析的全部过程集成在一个芯片上完成。美国普杜大学开发的一种芯片实验室技术，将生化实验室的专用仪器微缩在一片芯片上，其大小不到常规仪器的千分之一。这项成果使得在一块小小的硅片上堆积几十个甚至几百个生化“实验室”，每个“实验室”都能进行复杂的生化检测和分析。芯片实验室的应用可以大大减少研究和分析费用，大大提高效率。自从

32、1991年首次提出DNA生物芯片的概念后，迅速成为各国生物技术领域的一个重要热点。开展这方面研究较多的国家有美国、中国、法国、俄罗斯、以色列、英国、墨西哥、印度等国家。2001年全世界生物芯片的市场可达170亿美元，运用生物芯片技术的市场每年约1 800亿美元。我国生物芯片研究工作始于1998年，主要集中在军事医学科学院、清华大学、北京大学、复旦大学、东南大学和中国科学院，在基因芯片、蛋白质芯片和芯片实验室的研制和开发上已经取得了很多突破性的进展。在人体肿瘤诊断、基因图谱表达、转基因农产品检测、新孕儿缺陷监测、乙肝与丙肝病毒检测、爱滋病毒检测等都已在临床广泛应用。清华大学生物芯片研究开发中心程

33、京教授研制出世界上第一个1cm2大小的多力生物平台系统，利用它可以在指甲大小的芯片上建立微缩的芯片实验室。生物芯片技术是一项综合性的高新技术，它与生物、化学、医学、光学、精密加工、微电子技术、信息技术等多种科学技术领域，是一个学科交叉性很强、应用范围很广的新兴学科。随着纳米技术的发展和应用的广泛扩大，人们会研制出纳米尺度的生物芯片。当然，纳米生物芯片的制作会对芯片技术提出更高的要求，因为随着尺度的减小，芯片的集成度增大，芯片内反应物的量减少，芯片产生的信号就变得更加微弱，对信号检测器的精度要求自然就更加高了。第七章 纳米电子学过去半个多世纪的历史表明，电子器件的发展对人类社会起着巨大的推动作用

34、。电子管、晶体管、大规模集成电路的出现都对人类的进步有显著的影响，特别是计算机出现以后，微电子器件被广泛应用于人类社会各个领域。电子学的未来的发展，将以“更小、更快、更冷”为目标，只有在这三方面都得到同步发展，电子技术才能取得新的重大发展。美国国防高等技术研究厅（DARPA），不久前提出的超电子学（ultra electronics）研发计划，就是根据“更小、更快、更冷”的发展目标，要求未来的电子器件要比现有的微电子器件的存储密度高5100倍，速度快10100倍，功耗则要小于现在器件功耗的2%。最终希望达到“双十二”，即1012位的存储器容量（1Terabit）和每秒1012次的运算速度（1

35、000亿次/秒）而且廉价节能。要实现这一目标，电子器件的尺寸必将进入纳米技术的尺度范围，即要小于100nm。因此，微电子器件过度到纳米电子器件是21世纪的必然。第一节 微电子技术发展的限制半个世纪以来，微电子技术领域已经发生了两次重大技术革命，一次是晶体管取代真空电子管，二是集成电路取代传统的导线连接电路。这两次技术革命对人类一计算机和信息技术为基础的新技术的发展起到了巨大的推动作用。特别是超大规模集成电路的出现，导致了现代计算机和通信技术翻天覆地的变化。集成电路的集成度越高，电路中的晶体管的尺寸就越小。集成电路的制程精度一般用最小线宽来表示。1971年，英特尔的4004芯片，时钟速度为108

36、 kHz，内有晶体管2 300个，制程精度（最小线宽）为10 m；到1999年，英特尔的Pentium 芯片（奔腾 芯片），时钟速度已经高达1 GHz，内有晶体管2 800 万个，制程为0.18 µm。Pentium 4电脑芯片的时钟速度达1.7GHz，制程首次达到了0.13 µm。30年来，计算机芯片的速度和集成度都提高了约13 000倍，制程则从10 µm缩小到0.13 µm（130nm），用于集成电路加工的光刻精度提高了约76倍。按照莫尔定律的发展趋势，到2010年微电子器件的尺寸和集成电路的最小线宽都将小于100 nm,达到现代微电子学光刻技术的

37、极限，现有的光刻技术将无能为力而失败。因为，现行的深紫光光刻技术(deep ultraviolet lithography)深紫光的波长为240nm，它的光刻理论极限是100nm。现行的光刻技术无法加工小于100nm的最小线宽，这是微电子学技术急待突破的技术限制。芯片微处理器是通过逻辑“门”的开或关来工作的，而“门”的开或关的状态，取决于有无电流通过。要使微处理器中的逻辑门正常工作需要数百个甚至上千个电子的电流，随着芯片集成度和时钟速度的提高，所需要的电子数还会进一步增加。然而，芯片内线宽的减小会导致单位时间内流过逻辑门的电子数大幅度递减少，当电子数减至数十个数量级时，逻辑门在判断“开”或“关

38、”时就会处于不确定状态，使逻辑门无法正常工作。这是电子行为对微电子学的技术限制。目前，电子器件功耗过大也是微电子学技术发展的又一个主要限制。当今的微电子器件，即使通过芯片的新设计制作方法（多层芯片设计技术及其芯片中采用的铜线连接技术等）和光刻加工技术的改进（超紫外光刻技术），虽然在一定程度上可以提高电路的集成度，但由于目前的微电子器件的工作电流很大，功耗也很大。特别是随着芯片的集成读和时钟速度大幅度提高，电子在电路中流动的速度越来越快，功耗也会呈级数增加，最终导致芯片不能正常工作。同时由于功耗太大芯片会过热，造成芯片寿命缩短，可靠性降低。总之，目前微电子器件的光刻技术、电子行为和功耗过大是当前

39、微电子技术进一步发展的三大限制。它的突破要依靠纳米电子学技术的发展。第二节 纳米电子技术的主要领域纳米电子技术是以在纳米电子学理论为基础，开发下一代微电子器件纳米电子器件的技术总称。它的研究范围主要是三个方面：纳米电子学理论、纳米电子器件和纳米电子材料及其组装技术。一、 纳米电子学纳米电子学是纳米电子器件的理论和技术基础。纳米电子学的发展，将基于纳米尺寸显著的物理特性。目前人们已经认识到，其特性除材料固有的特性外，还与维数和尺寸有密切的关系。在纳米物理长度内，出现的主要新效应有：量子相干效应（Quantum interference effect），A-B效应（Aharonov-Bohm ef

40、fect），即弹性散射不破坏电子相干性，量子霍尔效应（Quantum Hall effect），普适电导涨落（Universal conductance flutuations）特性，库仑阻塞（Coulumb blockade）效应，海森堡不确定效应（Heisenberg uncertainty）等。在纳米系统中失去了宏观体系的统计平均性，其量子效应和统计涨落为主要特性，纳米电子学就讨论这些特性的规律和利用其规律制成功能器件的学科。目前人们正在争论的一个问题是：量子计算能否实现？其基础是与信息加工有关的量子系统的基本特性，主要有：（1）叠加性（Superposition），量子计算可以存在经典

41、Boolean态的任意复杂的结合；（2）相干性（interference），在叠加中中的并行计算路径，类似粒子通过干涉仪可能彼此加强或消弱，与它们的相位有关；（3）牵连性（Entanglement），一个完全量子系统的某个定义态与它的部分态不相对应；（4）不确定性（Uncertainty），即使没有干扰，也不能精确地知道一个量子态是否被占据。这样，量子信息加工系统显示了某些与传统情况惊人的不同。量子计算思想先由IBM的C.H.Bennett提出，引起理论和实验科学家的兴趣，做了很多工作。1996年3月又报道了量子计算的逻辑门实验结果，对此也有人怀疑。法国巴黎第六大学的S.Haroche等人认为

42、一些观点是可取的。但是，由于还有许多问题有待解决，实验证明还难以做到，实现量子计算还只是梦想。二、 纳米电子器件Moore定律提出以后，曾有相当一部分人认为下一代的器件是分子电子器件，其理论基础是分子电子学。经过几年的工作逐渐认识到，在微电子器件与分子电子器件之间，有个过渡时期纳米电子器件，即信息加工的功能元件不是单个分子，而是原子团有限个原子构成的纳米尺度得体系（含102109个原子）。这样，实现微电子器件“更小”，走向纳米电子器件的方向就有两个：以Si、GaAs等为主的无机材料的固体电子器件尺寸小下去，与基于化学有机高分子和生物学材料组装功能材料尺度大起来，两者的交叠构成21世纪初期新型电

43、子和光电子器件跨世纪的信息功能器件。这个构想表明在图7-1中，图中固体科技与化学发展的影线带交叠的区域就是21世纪初期的基础科学与高技术研究领域。因此，纳米电子学的理论、材料和加工技术都将与有机/无机材料的组装有关。1、 单电子晶体管单电子晶体管（Single Electron Transistor, SET）是基于库仑堵塞效应（Coulomb Blockade Effect）和单电子隧道效应（Single-Electron Tunnel Effect）的基本物理原理，而出现的一种新型的纳米电子器件。它在未来的微电子学和纳米电子学领域将占有重要的地位。单电子晶体管是库仑阻塞效应和单电子隧道效应

44、的直接应用，单电子晶体管具有功耗低、灵敏度高和易于集成等优点，被认为是传统的微电子MOS器件之后最有发展前途的新型纳米器件。单电子晶体管于1994年首先由日本科学家在实验室研制成功，使用的硅和二氧化钛材料的结构尺寸都达到了10nm左右的尺度。单电子晶体管的研制近几年已经走向成熟，成为纳米电子器件研究的热点，不少国家都研制出不同尺度和结构的单电子晶体管基型器件。单电子晶体管的结构原理如图7-2所示。单电子晶体管由两个隧道结串联组成，两个隧道结分别称为源（source）与漏（drain），与其相连接的中间部位称为岛（central island），也叫栅极（gate），由置于其旁边的门电极控制，能

45、够实现单电子控制使SET处于开或是关状态。图7-3是纳米尺度单电子晶体管的基本构造。它的两个隧道结有两条纳米尺度的TiOx线组成，它们对电子隧穿时构成的势垒（TiOx/Ti）高度为285meV。中心岛区域是由TiOx围着的金属Ti材料部分组成。晶体管的源极和漏极分别接在金属Ti上，栅极则连接在Si基板上。这种型式的栅极被成为背向式栅极。单电子晶体管的中心岛（栅极）是由几个单分子构成时，其尺度就在分子尺度内。目前用作栅极的材料有液晶分子、C60(碳60分子)和碳纳米管等。图7-4是用C60和碳纳米管构成中心岛的分子尺度的单电子晶体管的实例。其中（a）为C60与Au（金）制备的源极和漏极之间的间隙

46、可达1nm，并形成两个隧道结。在(b)中，碳纳米管生长在具有两个金属电极（如Pt）的表面上，在碳纳米管和金属电极之间的两个接触点处形成两个隧道结。2、 纳米尺度的单电子存储器超高密度信息存储器主要是数字0和1的存储，它是纳米电子学的重要内容之一。用制作单电子晶体管的加工方法，也可以加工出利用单电子隧道效应的单电子存储器。图7-5是一种单电子存储器的结构原理图。这种单电子存储器具有一个控制单个电子隧穿的多隧道结Ctt（由57个单隧道结组成，每个隧道结的长度和宽度均为15nm）和一个用于电子存储的电容Cgt，电子存储节点通过存储器栅极电容Cg与一个用于检测存储电子数量的单电子晶体管中心岛藕合连接。

47、计算表明，存储电容Cgt和栅极电容Cg分别为410-19F和3.410-21F，Cg和Cgt相比要小两个数量级以上，因而Cg的藕合连接不会对节点处存储的电子数产生影响。在整个器件中，共有4个电极，其中1个电极（VMEM）用于电子的存储控制，另外3个电极分别是测量用单电子晶体管的源极（VS）、漏极（VD）和栅极（VG）。对于某些特定材料的薄膜两边加一电压，当达到一定值时，器件可能由绝缘状态（0态）转为导电状态（1态）。通过某种刺激（如反向电场、电流脉冲、光或热等）又可使器件由0态恢复到1态。这种通过电实现0与1状态转变的器件，称之为点开关器件。当外电场消失时，0或1状态能够稳定存在，即具有记忆特

48、性，称之为存储器件。这种开关记忆特性发现于无机半导体材料的薄膜器件，近20年来，科学家也在探索有机或无机金属复合薄膜制造开关记忆元件。含碳的有机及有机金属化合物由于体积小、重量轻、组成及结构多变、易于裁剪和组装，潜在成本低，更重要的是提供了超快响应的可能性。三、 纳米电子材料及其组装技术纳米电子材料是人们积极探索的重要领域，由于它的特性是体积小（<109个原子）、纯度更高（杂质缺陷少，<10-8）信号功率更低（pJ）、信号的写入读出的响应速度快（ns），吸引不少科学家关注。其中，无机和有机复合膜的结构与特性的研究是热点，不断出现新的研究报道。研究、制造纳米电子材料最重要的问题是工具

49、和手段。目前，扫描探针显微镜（SPM）不仅是表面分析的有力工具，也是进行纳米加工、原子操纵、制造纳米器件的有力武器。近年来，人们在探索超高密度信息的读写方法和有关材料结构性能分析、表征时也借助于SPM。SPM有多种衍生结构，其中用于信息读写研究的主要有：扫描隧道显微镜（STM）、原子电力显微镜（ASM）、扫描隧道谱（STS）、扫描近场光学显微镜（SNOM）、磁力显微镜（MFM）等。用SPM技术可以实现样品的纳米尺度观测、加工，同时可以利用针尖与样品之间的电压、电流、近场光束和磁极作用，进行信号的写入、读出和擦除。第三节 纳米电子技术发展概况以微电子器件为基础的计算机和自动化电器进入社会各个领域

50、，成为发达国家的主要经济支柱之一。微电子器件发展的小型化趋势引导人们关注纳米技术，这即是微电子器件小型化的必然趋势，也是纳米电子器件的诱人应用前景召唤。目前，研究纳米电子器件有两条途径：一是微电子器件逐渐小下去的方法，称为自上而下路线；二是利用有机/无机分子组装功能器件，称为自下而上路线。现在的研究侧重于后者。考虑到计算机主要机构分为动态随机处理器和永久存储器，因此一般研究包含两个方面：一是单电子现象和单电子功能器件结构；二是超高密度数字存储。近几年来，在这方面取得了进步很快，取得了很多可喜成果。2000年12月英特尔公司说，最新研制成功30nm晶体管，这一突破将使电脑芯片速度在今后5到10年

51、内提高到目前的10倍。2001年4月美国IBM公司科学家宣布，他们用纳米碳管制造出了第一批晶体管，这种晶体管只有现有硅晶体管的500分之一，并发明了可以大量制作的技术。同年英特尔公司宣布，他们已经在实验室研制出只有20nm的晶体管；朗讯贝尔实验室用一个单一的有机分子制造出接近1nm的纳米晶体管，这种纳米晶体管以碳为基础，以包含氢和硫的有机半导体分子为晶体管材料，以金原子层为电极。2001年8月IBM宣布研制成功全球首个单一分子芯片，向着发展功能更强大、耗电量更少的下一代电脑迈出了新的一步。IBM研制成功的“是非门”，其功能是令输出和输入状态相反，它是电脑中最基本的逻辑电路之一。2001年7月，

52、科学周刊报道，一种能在室温下正常工作的单电子晶体管载荷兰实验室诞生。这种晶体管以纳米碳管为基础，依靠一个电子来决定“开”和“关”的状态，它只有1nm宽、20nm长，整体上还不足人的头发丝直径的500分之一。由于它具有微型化和低耗能的特点，因而可成为分子计算机的理想材料。早在2月21日，以北威洲纳米研究联合会和埃森大学为首的多家德国科研机构，在利用单个电子作为纳米电路开关的研究中取得初步进展。由55个金原子在平面分布形成的所谓“纳米簇”同样可以达到通过电路的接通和断开代表二进制中的“1”和“0”。英国利物浦大学的科学家在英国自然杂志上报告说，他们使用硫醇分子作为纳米电路的导线。这种分子呈链状，硫

53、醇基位于分子末端。每个硫醇基都能与一个金原子发生反应，与其稳固地结合。美国科学促进协会评出的2001年十大科学技术突破中，连接纳米晶体管、纳米导线和纳米开关的分子水平电路荣登榜首。专家们说，今年在分子水平计算技术的飞跃有可能为未来诞生微小但极端高速、功能强大的机器铺平道路，例如制造可“钻”进人体内诊断疾病的微装置。如果纳米电路能被应用到更复杂的仪器中，将无疑成为今后几十年科技突破的动力之一。日本继2000年底开发成功由4个单电子晶体管构成的加法运算电路后，NTT公司最近又研制出“硅单电子移动元件”，把3个硅电极用20nm粗细的硅连线连接起来，通过改变电压控制单个电子在细线内移动。它所消耗的电力

54、是现有电子元件的十万分之一，但目前工作温度为-284C，与工业水平尚有距离。日本理化研究所开发纳米布线技术也取得了进展。科学家在石墨板上制作了联乙炔化合物膜，然后用扫描隧道显微镜的微小探针施加瞬间电压，制作了宽3nm、长200300nm的“电线”，进而又利用这种纳米“电线”制造出单电子晶体管原型。日本大阪府立大学科学家用碳纳米线圈制作显示器用电子枪获得成功。这项技术不触犯美国专利，因此有可能成为日本的独特技术。这种电子枪是“场致效应显示器（FED）”的心脏。它发射出的电子能在荧光屏上显示出图像。我国对纳米技术的研究应用十分重视，多年来国家自然科学基金一直重视并多渠道优先支持纳米科技，特别是纳米电子学的研究。在国家自然科学基金的连续资助下，1997年9月北京大学利用综合学科优势，成立“北京大学纳米科学与技术中心”。该中心目前承担以信息科学部为主立项的国家自然科学基金委跨学科重大项目“纳米电子学基础研究”等多项基金项目的研究任务。纳米化学研究室刘忠范教授课题组，首先以双功能分子自组装膜为基础，用疏基为主的双功能团分子，成功的在金（Au）膜表面组装金纳米粒子；对硫化镉（CdS）纳米粒子的耦联层由双疏基分子乙二硫醇在金表面形成自装膜，成功地构成了“单电子隧道结/纳米岛”结构。北大顾镇南教授课题组