ACE抑制剂及血紧张素受体拮抗剂

1、ace抑制剂及血管紧张素受体拮抗剂抑制剂及血管紧张素受体拮抗剂朱文玲 北京协和医院jama. 2003; 289: 2560-2572醛固酮拮抗剂醛固酮拮抗剂强适应证强适应证利尿剂 阻滞剂阻滞剂arbccb心力衰竭心肌梗死后冠心病高危因素糖尿病慢性肾病预防中风复发惟有acei拥有全部6个强适应证为什么只有acei拥有jnc7 指定的全部6个强适应证？答案出自循证医学！acei强适应证1-心力衰竭acei是治疗心力衰竭的基石大量证据表明acei对心衰益处明显 迄今为止，已有39个应用acei治疗心力衰竭的临床试验（包括8308例心力衰竭患者） 所有39项试验均证实，acei均能显著改善临床症状，

2、对轻、中、重度心力衰竭均有效， 亚组分析进一步表明，acei能延缓心室重塑，防止心室扩大的发展，包括无症状心力衰竭患者慢性收缩性心力衰竭治疗建议chin j cardiol , january 2003,vol. 30 no. 1acei治疗心衰的循证医学证据试验(发表年份） 入选标准 病例数 随访时间 主要终点consensusnyha iv 253 提前结束 总死亡率 27% (1987) 证实了acei是严重心力衰竭的标准治疗药solvd nyha ii-iii 2569 41.4 月 总死亡率 16% (1991)ef 35% 心衰死亡和住院 26% 证实了acei是轻、中度心力衰竭的

3、标准治疗药v-heft iinyha ii-iii 804 60月 死亡率 28% ef 45%证实了acei在心衰治疗方面优于地高辛和硝酸酯类药 试验药物试验药物:依那普利依那普利39项试验的荟萃分析结果显示了acei对心衰的显著益处总死亡率因心力衰竭 住院或死亡jama, may 10, 1995; 273(18): 1450-6p 0.001p0.001ccpach：-acei（洛汀新）可明显逆转左室肥厚国家95 医学攻关项目课题原发性高血压社区综合防治（ccpach ）治疗前治疗后p0.0520016012080400左室重量 (g)左室重量指数 (g/m2)p0.05183.3616

4、9.28106.4590.10life: 氯沙坦与阿替洛尔减少 ecglvh的比较181614121086420cornell 乘积乘积sokolow-lyon离基线变化离基线变化 (%)p0.0001p0.0001氯沙坦阿替洛尔adapted from dalhf b et al lancet 2002;359:9951003.心肌梗死后患者使用acei获益最大jnc 7acei的强适应证2-心肌梗塞后acei显著降低心梗后总死亡率n=2231n=2006n=1749saveairetrace0204060死亡率 (%)卡托普利雷米普利群多普利acei对合并心衰的心梗后患者益处显著0-5-1

5、0-15-20-25-30死亡因心衰 再次住院再梗死危险度降低（）* p0.0001+ p0.0057ace-inhibitor myocardial infarction collaborative group.flather md,et al lancet,2000;355:1575-1581.贝那普利组（n=45）对照组（n=43）急性前壁心梗患者随机分组，均行硝酸酯及抗凝治疗，贝那普利组于入院后第3天起口服贝那普利5-10mg/d。孙宁玲等 中华心血管杂志1998*p0.001*37.836.7梗塞面积（100%） 3天 3周 6个月 1年40302035.836.736.934.2*

6、25.3*24.925.634.4洛汀新减少急性心梗的梗塞面积应将acei用于所有心梗后患者aha/acc2001年冠心病预防指南必须将acei应用于所有心梗后患者，考虑用于所有冠心病或外周血管病患者jnc 7推荐将acei用于治疗高血压伴冠心病高危因素患者acei的强适应证3-冠心病高危患者冠心病高危因素美国心脏病协会（aha）美国国家胆固醇教育计划（ncep、atpiii）高血压高胆固醇或高ldl-c低hdl-c高血糖吸烟早发冠心病家族史年龄acei使冠心病危险下降20相对危险度0.51.02.0nacei更好安慰剂更好相对危险度 (95% ci) 0.81 (0.72-0.91) hop

7、e 459 4645 570 4652 0.69 (0.42-1.13) part ii 24 308 35 309 0.88 (0.61-1.29) quiet 48 878 54 872 0.62 (0.26-1.47) scat 8 229 13 231 0.80 (0.72-0.89)平均 (p homog=0.81)nlancet 2000; 355: 1955-64 acei组事件 安慰剂组事件主要试验结果0.01.0所有心血管事件或所有原因死亡心力衰竭卒中acei 组相对危险度0.89与利尿剂相比 p0.0511%0.85与利

8、尿剂相比15%1.02rrn engl j med. 2003 feb 13;348(7):583-92europa试验试验 european trial on reduction of cardiac events with perindopril in stable coronary artery disease 培哚普利用于稳定性冠心病减少心脏事件的欧洲试验 起始于1997年10月，于2003年9月esc公布结果，平均随诊4年研究目的研究目的研究长期使用ace抑制剂雅施达结合常规治疗在明确的冠心病病人（有或无心肌缺血的征象、没有心衰）缺血事件的二级预防中的作用。 雅施达雅施达安慰剂安慰剂

9、0612182430-1/2雅施达雅施达 8 mg / day-14 mg 8 mg清洗期清洗期随机随诊随机随诊随访随诊随访随诊月月3364248 研究设计研究设计europa结果结果与安慰剂相比， perindopril 组死亡、心脏骤停和mi的相对危险性（rr）降低20，（p=0.00033）。此结果见于所有患者，不管年龄、性别、是否有糖尿病、既往mi史或高血压与安慰剂比较，perindopril 在4年治疗中，使心衰住院减少39 acei能延缓糖尿病肾病的进展，减少蛋白尿-jnc7acei的强适应证4-糖尿病证明acei对糖尿病益处的循证医学试验ukpds (1998) hope &am

10、p; micro-hope substudy (2000)abcd (1998) abcd, cappp, facet和ukpds荟萃分析（2000）hope研究糖尿病亚组终点终点 安慰剂组 相对危险度下降 p人数 1,8081,769主要终点 (%)心梗、中风和心血管死亡联合终点15.319.8 25% 0.0004中风 4.2 6.01 33% 0.0074所有原因心血管死亡 6.2 9.7 37% 0.001心肌梗死 10.212.9 22% 0.01次要终点 (%)冠脉重建 14.0 16.4 17% 0.031不稳定性心绞痛入院 11.8 11.7 0% ns 心绞痛恶化 20.1

11、22.4 13% 0.057hope and micro-hope study. lancet 355:253-253; 2000abcd, cappp和facet荟萃分析pahor m, et al. diabetes care 2000;23:888-89224%43%51%-70-60-50-40-30-20-100相对危险度的减少（）急性心肌梗死心血管事件中风所有原因死亡p0.001p55岁且有一项 心血管危险因素american diabetes association. diabetes care. 2003;26(suppl i):s80-s82已证实acei有利于控制糖尿病和非

12、糖尿病性肾病的进展 -jnc7 acei的强适应证5-慢性肾病-80-70-60-50-40-30-20-100相对危险降低（% ）相对危险降低（% ）aipri: 洛汀新明显延缓肾功能不全的进展1gm1 to 45 ml/min45 ml/min肌酐清除率71%46%31%53%66%maschio g, et al. n engl j med. 1996;334(15):939-945aask:acei优于ccb和阻滞剂1,094名患肾病的非洲裔美国人，来自21个美国医学中心，比较了三组药物：acei，ccb和阻滞剂circulation. 2001;104:e9051-50-45-40-

13、35-30-25-20-15-10-50相对危险降低（% ）相对危险降低（% ）38%22%46%p0.042p0.005p0.042没有肾脏损害已有肾脏损害acei可降低中风复发率-jnc7acei的强适应证6-预防中风复发progress： -acei降低中风发生率28随访年限事件比 95% ci 17 - 38% p0.0001安慰剂00.050.0001234lancet. 2001;358:1033-104128%培哚普利progress: -acei降低各种类型中风发生率 致死性/致残性 其他中风 脑梗塞 脑出血 未知中风类型 total中风 * 安慰剂 93

14、 179 246 37 42 307 149 238 319 74 51 420 安慰剂更好 相对危险度(95%ci)0.62 (0.48-0.80)0.74 (0.61-0.90)0.76 (0.65-0.90)0.50 (0.33-0.74)0.82 (0.55-1.24)0.72 (0.62-0.83) 0.52.0 相对危险度1.0lancet. 2001;358:1033-1041.progress:-acei降低各种疾病的中风发生率中风 安慰剂 高血压 163 235 非高血压 144 185 糖尿病 48 65 非糖尿病 259 355 脑梗塞 236 307 脑出血 28 49

15、 tia/黑矇 33 49 total 307 420安慰剂更好相对危险度(95%ci)0.67 (0.55-0.81)0.73 (0.58-0.92)0.67 (0.46-0.98)0.72 (0.62-0.85)0.76 (0.64-0.90)0.52 (0.33-0.83)0.66 (0.42-1.02)0.72 (0.62-0.83) lancet. 2001;358:1033-101.0progress：结论 acei使致死性/致残性中风危险下降1/3 acei使脑出血危险下降1/2 acei使脑局部缺血发生危险下降1/4acei全面的靶器官保护作用在大量循证医学证

16、据中得以体现 心力衰竭：包括solvd、consensus、v-heft ii等39个临床试验结果一致证明，acei显著降低心力衰竭的总死亡率；亚组分析进一步表明acei能延缓心室重塑，防止心室扩大的发展 心肌梗死后：save、aire、trace等试验证实，acei可显著降低心肌梗死后患者的死亡率，防止心衰发生和心梗复发 冠心病高危因素：hope、anbp2等的结果，确定了acei在对冠心病高危人群预防干预中的重要作用 糖尿病：ukpds，hope，abcd 、facet等研究表明对糖尿病和非糖尿病高血压患者acei可明显减少急性心肌梗死、心血管事件、总死亡率和中风 慢性肾病：aipri核心

17、及延展试验证实贝那普利对多种原因的慢性肾功能不全患者可以明显降低终点事件透析、肾移植或肾脏疾病相关死亡的发生 预防中风复发：progress证实中风后，无论患者血压是否升高，acei与利尿剂合用有益于预防中风复发丰富的循证医学证据使acei唯一拥有全部6个强适应证 由于acei拥有包括治疗心力衰竭、心肌梗死后、冠心病危险因素、糖尿病、慢性肾病和预防中风复发的广泛的循证医学证据，因此，只有acei覆盖了上述所有的6个强适应证 acei已被证明安全有效，且具有超越降压以外的靶器官保护作用，是高血压治疗的核心用药acei-全面保护心脑肾 高血压核心用药angiotensin iangiotensin

18、ogen(liver)at1at2angiotensin iiace inhibitorarbat1 receptor blockerrenin inhibitorbradykininpeptideschymaselocal ang ii synthesis is independent of aceblockade of rasrole of at1 and at2 receptors血管收缩血管增殖醛固酮分泌心肌细胞增殖交感神经张力增高血管扩张抗增殖凋亡at1at2angiotensin iiarb -3个强适应证jama. 2003; 289: 2560-2572醛固酮拮抗剂强适应证强适

19、应证利尿剂利尿剂 阻滞剂阻滞剂aceiarbccb心力衰竭心肌梗死后冠心病高危因素糖尿病慢性肾病预防中风复发arb的强适应证1-心力衰竭pitt b, et al. lancet. 2000;355:1582-1587.所有原因的死亡所有原因的死亡probability of survival所有原因的死亡或住院所有原因的死亡或住院event-free probability猝死或复苏成功的心脏骤停猝死或复苏成功的心脏骤停event-free probability0100 200400300500 600 700follow-up (days)卡托普利卡托普利氯沙坦氯沙坦1.00.80.60

20、.40.20.01.00.201.00.20adapted from pitt b et al lancet 2000;355:1582-1587 and data on file, msd.elite ii 结论 对收缩性心力衰竭患者中: 氯沙坦与卡托普利相比，对以下转归终点的影响无显著差异: 所有原因的死亡 (主要终点) 心脏性猝死/复苏成功的心脏骤停的联合终点 (次要终点) 所有原因的死亡/所有原因住院的联合终点 死亡、住院、因心力衰竭加重而中止研究 氯沙坦的耐受性优于卡托普利，因药物不良反应退出研究者氯沙坦组显著少于卡托普利组 (p0.001).va

21、lsartan + ace-i in hf: valsartan heart failure trial (val-heft)5010 patients 18 years; ef 2.9 cm/m2ace inhibitors (93%), diuretics (86%),digoxin (67%), -blockers (36%)valsartan 40 mg bid titrated to 160 mg bid906 deaths (events recorded)randomized toreceiving standard therapyplaceboej = ejection fra

22、ction; lvidd = left ventricular internal diastolic diameter.cohn jn et al. eur j heart fail. 2000;2:439-446.cohn jn. circulation. 2000;102:2672-2676.0657075808590950369121518212427缬沙坦安慰剂100p=0.009 月无事件概率 (%)危险下降13.3%arb被推荐用于不能耐受acei的患者valsartan heart failure trial缬沙坦治疗心力衰竭试验combined all cause mortal

23、ity and morbidity1.027.5%risk reductionp =0.00001hf hospitalizationvalsartanplaceboevent-free probability369122118152427time since randomization (months)00.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.911.1 1.2 1.3 1.4% patientsall patients100 6547 6553male80female20ef 40%，有心脏原因住院史，当前服用或不服用aceicharm addedcharmp

24、reservedcharm programme3 component trials comparing candesartan to placebo in patients with symptomatic heart failurecharmalternativen=2028 lvef 40%ace inhibitor intolerantn=2548lvef 40%ace inhibitor treatedn=3025lvef 40%ace inhibitor treated/not treatedprimary outcome for overall programme: all-cau

25、se deathprimary outcome for each trial: cv death or chf hospitalisationcharm-added: primary outcomecv death or chf hospitalisation0123years01020304050placebocandesartannumber at riskcandesartan127611761063948457placebo1272113610139064223.5hr 0.85 (95% ci 0.75-0.96), p=0.011adjusted hr 0.85, p=0.0104

26、83 (37.9%)538 (42.3%)%charm结果结果candesartan使心脏病死亡危险降低12，住院危险降低21 charm alternative study：与对照组比较，candesartan减少死亡和心血管病危险23。而且candesartan耐受好。 charm added study：acei加arb使心血管死亡相对危险降低15，心衰加重住院降低27。不管是否服用受体阻滞剂或足量acei，都能受益。 charm preservestudy：心血管死亡candesartan 和安慰剂比较无差别。因心衰住院病人candesartan 组减少。有待更大的试验验证。 arb的

27、强适应证2, 3-糖尿病,慢性肾病危险因素dm高血压 内皮功能障碍微量蛋白尿大量蛋白尿肾病性蛋白尿esrd死亡marvalirma -2renaalidntarb在肾病事件链中的研究微量白蛋白尿是肾脏病和心血管病的危险因素arb为2型dm提供更早的肾保护作用预防保护-50-40-30-20-1001020048121824缬沙坦氨氯地平 时间(周)aer变化百分比 (%)p0.001缬沙坦显著降低白蛋白排泄率marval试验844irma-2 590名高血压、名高血压、2型糖尿病和微量白蛋白尿型糖尿病和微量白蛋白尿(白蛋白白蛋白排泄率排泄率 20200 g/min)，肾功能正常的患者，肾功能正

28、常的患者, 分为分为3组：对照组，伊贝沙坦组：对照组，伊贝沙坦150mg和和300mg组组, 治疗治疗24月月 结果结果 每日尿白蛋白排泄率每日尿白蛋白排泄率 伊贝沙坦伊贝沙坦300mg：46% 伊贝沙坦伊贝沙坦150mg：6% 安慰剂：安慰剂： 960伊贝沙坦伊贝沙坦parving h-h, et al. n engl j med 2001;345:870-878.141816121086420对照组对照组 (n=201)150 mg(n=195)300 mg(n=194)rrr=39%p=0.08rrr=70%p0.001患者比例患者比例 (%)61伊贝沙坦伊贝沙坦pa

29、rving h-h, et al. n engl j med 2001;345:870-878.354540302520151050对照组对照组(n=201)150 mg(n=195)300 mg(n=194)243421p=0.006患者比例患者比例 (%) 1,715名高血压，名高血压，2型糖尿病，尿蛋白型糖尿病，尿蛋白 900 mg/天的患者天的患者5周周对照组对照组*氨氯地平氨氯地平*最短随访时间：近最短随访时间：近2年年 (平均随访时间为平均随访时间为2.6年年)伊贝沙坦伊贝沙坦*联用其它抗高血压药物治疗联用其它抗高血压药物治疗 (不包括不包括acei，aiira，ccb)以使得各治

30、疗组获得相同的目标血压以使得各治疗组获得相同的目标血压lewis ej et al. n engl j med 2001;345:851-860.lewis ej et al. n engl j med 2001;345:851-860.患者比例患者比例(%)061218243036424854随访时间随访时间 (月月)60010203040506070伊贝沙坦伊贝沙坦氨氯地平氨氯地平对照组对照组rrr 20%p=0.02p=nsrrr 23%p=0.006lewis ej et al. n engl j med 2001;345:851-860.061218243036424854随访时间随

31、访时间 (月月)60010203040506070伊贝沙坦伊贝沙坦氨氯地平氨氯地平对照组对照组rrr 33%p=0.003p=nsrrr 37% p300mg/d)，肾病或肾功能不全者，强烈推荐使用arb (美国糖尿病协会ada 2003年糖尿病治疗原则） jnc 7 高血压合并糖尿病，起始用药首选arb (美国高血压防治指南 jnc 7)不管血压是否正常，只要有微量白蛋白尿，应使用arb氯沙坦ami试验（optimaal）主要终点-总死亡氯沙坦组(499 ，18%)比acei组多( 447，16%), p=0.07 次要终点: 猝死或心肺复苏氯沙坦组239 (9%)比acei组多203 (7

32、%), p=0.07致死或非致死性心梗氯沙坦组384 (14%)， acei组(379，14%), p=0.72 losartan (n) 2744250424322390234423011285captopril (n) 2733253424632423237423291309month612182430360510152025事件率事件率 (%)氯沙坦氯沙坦 (n = 499 events)卡托普利卡托普利 (n = 447 events)relative risk = 1.13 (0.99 to 1.28); p = 0.0690dickstein k et al. lancet. 20

33、02;360:752-60. optimaal: 所有原因的死亡所有原因的死亡结 论 虽然无统计学差异,但结果证实acei的效果优于氯沙坦，因此，acei应为急性ami患者的首选valiant研究研究(valsartan in acute myocardial infarction)24个国家，931个中心，14703例ami高危患者（心衰和/或左室收缩功能不全）分组：captopril 50mg tid (n=4900) valsartan 160mg bid (n=4900) captopril 50mg tid +valsartan 80mg bid (n=4900)主要终点: 全因死亡

34、率次要终点：心血管死亡 mi复发 心衰住院 血管重建 卒中随诊24.7月 主要终点主要终点: : 总死亡率总死亡率 次要终点次要终点: : 心血管死亡、心肌梗死、心力衰竭心血管死亡、心肌梗死、心力衰竭 其他终点其他终点: : 安全性和耐受性安全性和耐受性卡托普利卡托普利 50mg 50mg tid (n = 4909)缬沙坦缬沙坦 160mg 160mg bid (n = 4909)卡托普利卡托普利 50mg 50mg tid + 缬沙坦缬沙坦 80mg bid (n = 4885)急性心肌梗死急性心肌梗死(0.5(0.51010天天) )符合符合save、aire或者或者trace研究的入选标准研究的入选标准( (具备心力衰竭的临床具备心力衰竭的临床/ /放射影象学证据和放射影象学证据和/ /或左室收缩功能障碍或左室收缩功能障碍) )随机、双盲、活性对照平均随访时间:24.7月事件驱动valiant研究设计研究设计captopril00.00.250.3061218243036probability of eventmortality by treatmentpfeffer, mcmurray, ve