乙型肝炎的抗病毒治疗

1、 慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗 乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒(hbv)感染呈全球性分布感染呈全球性分布who and cdc fact sheets, available at and 全球全球60亿人口亿人口20亿人曾感染亿人曾感染hbv，占全球人口占全球人口1/3慢性慢性hbv感染者感染者3. 5-4.0亿，亿，其中其中亚洲占亚洲占2/3 ，中国占中国占1/4 25%40%最终将最终将死于肝功能失代偿死于肝功能失代偿、肝硬化或肝癌、肝硬化或肝癌kew mc. viral hepatitis & liver disease, 2004

2、每年因每年因hbv感感染相关死亡者染相关死亡者100万例万例,占传占传染病死亡率第染病死亡率第7位位 全国全国hbv感染的流行情况感染的流行情况 根据根据1992年和年和2006年全国年全国hbv感染的血清流行病感染的血清流行病 学调查：学调查： 一般人群一般人群hbsag阳性率阳性率1992年为年为9.75%；2006年为年为 7.18 ； 慢性乙型肝炎患者约慢性乙型肝炎患者约2000万万 3000万万 中华医学会肝病分会、感染病分会. 慢性乙型肝炎防治指南 2005卫生部公布2006年全国人群乙肝血清流行病学调查结果 卫生部网站2008fattovich g et al. hepatolo

3、gy 1995; liaw yf et al. liver 1989;ikeda k et al. j hepatol 1998.肝硬化失代偿期肝硬化肝细胞癌(hcc)2023%615%1220%慢性乙肝是进展性疾病慢性乙肝是进展性疾病5 5年内慢性乙型肝炎的病情进展情况年内慢性乙型肝炎的病情进展情况慢性乙肝慢性乙肝 死亡死亡hbv dna水平与肝癌的相关性慢性乙型肝炎的难治慢性乙型肝炎的难治性性疾病疾病 清除完全消除清除完全消除hbvhbv； 免疫耐受或免疫功能低下，难以清除病毒；免疫耐受或免疫功能低下，难以清除病毒； 病毒耐药变异，对抗病毒药产生耐药；病毒耐药变异，对抗病毒药产生耐药； h

4、bv dnahbv dna与宿主细胞与宿主细胞dnadna整合。整合。 慢性乙肝的长期性疾病慢性乙肝的长期性疾病慢性乙肝的长期性，表现为病程长和疗程长。慢性乙肝的长期性，表现为病程长和疗程长。 慢性乙肝的治疗目标慢性乙肝的治疗目标 持久抑制及消除持久抑制及消除hbv hbv ； 改善和阻止肝脏炎症、坏死和纤维化病变的进展；改善和阻止肝脏炎症、坏死和纤维化病变的进展； 减少和防止肝脏失代偿、肝硬化和肝细胞癌的发生；减少和防止肝脏失代偿、肝硬化和肝细胞癌的发生； 改善生活质量和提高生存率。改善生活质量和提高生存率。 通过长期抗乙肝病毒治疗以期达到通过长期抗乙肝病毒治疗以期达到不同的疗效及治疗终点不

5、同的疗效及治疗终点hbv dna下下降及转阴降及转阴alt,ast复常 hbeag 转阴 antihbe 出现 hbsag 转阴或血清转换hbeag阳性患者hbeag阴性患者组织学改善国内、外批准用于慢性乙肝的抗国内、外批准用于慢性乙肝的抗hbvhbv药物药物 干扰素干扰素 普通普通 干扰素（干扰素（conventional interferon- ） 聚乙二醇化聚乙二醇化 干扰素干扰素 (peg-interferon- ) 核苷（酸）类似物核苷（酸）类似物（nuc1eos(t)ide analogs） 拉米夫定拉米夫定 (lamivudine,lvd) 阿德福韦酯阿德福韦酯 (adefovi

6、r dipivoxil,adv) 恩替卡韦恩替卡韦 ( entecavir,etv) 替比夫定替比夫定 ( telbivudine,ldt) 替诺福韦替诺福韦 ( tenofovir,tdf),美国、欧盟已批淮美国、欧盟已批淮 慢性乙肝治疗药物和诊断技术的进展治疗方案必须整合诊断、监测和治疗过程中的变化治疗方案必须整合诊断、监测和治疗过程中的变化干扰素与核苷(酸)类似物治疗慢性乙肝优缺点的比较核苷（酸）类似物核苷（酸）类似物 抑制病毒作用强而快；抑制病毒作用强而快； 不良反应少而轻微，不良反应少而轻微， 可口服给药，可口服给药， 适应证较广，可用于肝功能失代偿适应证较广，可用于肝功能失代偿患者

7、。患者。疗程相对不固定疗程相对不固定, ,须长期维持治疗须长期维持治疗; ;疗效不够持久，停药后易复发，疗效不够持久，停药后易复发，病病情恶化情恶化；hbeaghbeag血清学转换率低；血清学转换率低；长期应用可产生抗病毒耐药，使病长期应用可产生抗病毒耐药，使病毒突破及病情恶化；毒突破及病情恶化； 干扰素干扰素 有免疫调节和抗病毒作用有免疫调节和抗病毒作用; hbeag血清学转换率较高血清学转换率较高; 疗效持久疗效持久; 无耐药变异无耐药变异; 有固定疗程。有固定疗程。抑制病毒作用较弱、较慢；抑制病毒作用较弱、较慢；不良反应较明显；不良反应较明显；需要注射给药；需要注射给药；适应证较窄，不适

8、用于肝功能失代适应证较窄，不适用于肝功能失代偿患者。偿患者。ifn-治疗患者(n=233)配对未处理的对照组(n=233)肝硬化肝硬化18%p = 0.041*34%肝癌肝癌3%p = 0.011*13%生存率生存率98%p = 0.003*53%lin et al. easl 2005 and j hepatol 2007*p vs 对照随访时间: 平均 11年 (中位数6.6 年; 范围: 1.1 到16.5年)ifnifn 治疗亚洲治疗亚洲hbeaghbeag阳性慢乙肝患者的阳性慢乙肝患者的长期预后长期预后 1111年随访结果年随访结果核苷核苷(酸酸)类似物治疗路线图概念类似物治疗路线图

9、概念核苷酸类似物治疗路线图是根据早期病毒应答，核苷酸类似物治疗路线图是根据早期病毒应答，决定下一步优化治疗方案，提高疗效，降低耐药决定下一步优化治疗方案，提高疗效，降低耐药率，实现优化的个体化治疗。率，实现优化的个体化治疗。 中华传染病杂志 2009；27（4）:255-256庄辉，翁心华,等. 中华传染病杂志，2008，26(5):257-259. 核苷核苷( (酸酸) )类似物治疗慢性乙型肝炎类似物治疗慢性乙型肝炎 的耐药管理的耐药管理 抗病毒耐药的危害及后果抗病毒耐药的危害及后果 使抗病毒治疗失效；使抗病毒治疗失效； 导致肝脏疾病进展；导致肝脏疾病进展；病毒学病毒学突破突破(viral

10、breakthrough)(viral breakthrough)、生化学、生化学突破突破(biochemical breakthrough) (biochemical breakthrough) 、 hbvhbv血清学逆转及组织学血清学逆转及组织学恶化恶化发生肝炎急性恶化发生肝炎急性恶化, ,肝脏失代偿和肝衰竭肝脏失代偿和肝衰竭肝移植失败肝移植失败 降低后续抗病毒治疗的疗效及产生耐药；降低后续抗病毒治疗的疗效及产生耐药；疗效降低疗效降低耐药率升高耐药率升高产生多药耐药产生多药耐药 抗病毒耐药株的传播抗病毒耐药株的传播 ? ? 抗病毒耐药的管理，预防重于治疗。抗病毒耐药的管理，预防重于治疗。预

11、防抗病毒药物耐药的方法 抗病毒药的合理应用；抗病毒药的合理应用； 使用强效，低耐药的抗病毒药物；使用强效，低耐药的抗病毒药物； 定期定期监测病毒应答；监测病毒应答； 早期病毒应答早期病毒应答, ,快速持续抑制病毒载量至不可测水平快速持续抑制病毒载量至不可测水平；如疗效不佳应及时换药如疗效不佳应及时换药 ； 提高患者依从性提高患者依从性, ,避免不规则用药避免不规则用药 locarnini s, et al. antivir ther 2004; 9 9:679693 richman dd. antivir res 1996; 2929:3133 发生抗病毒药耐药应用挽救治疗发生抗病毒药耐药应用

12、挽救治疗(rescue therapy) 早期应用挽救治疗，在出现早期病毒早期应用挽救治疗，在出现早期病毒突破突破时及时应用时及时应用可提高疗效；可提高疗效； 換用或加用无交叉耐药的抗病毒药；換用或加用无交叉耐药的抗病毒药； 加用优于换用，可降低耐药率。加用优于换用，可降低耐药率。现有核苷现有核苷(酸酸)类似物耐药后挽救治疗方案类似物耐药后挽救治疗方案药物耐药药物耐药挽救治疗方案挽救治疗方案拉米夫定耐药 加用阿德福韦或替诺福韦 换用恩替卡韦(有恩替卡韦耐药风险)阿德福韦耐药 加用拉米夫定或替比夫定 换用/加用恩替卡韦 (如果事先没有拉米夫定耐药可换用)替比夫定耐药 加用阿德福韦或替诺福韦 换用恩替卡韦(有恩替卡韦耐药风险)恩替卡韦耐药 加用阿德福韦或替诺福韦lok asf & mcmahon bj. aasld practice guideline 2007 hepatology 2007;45:507539.总结总结 hbv感染呈全球性流行，尤其是亚洲。我国是感染呈全球性流行，尤其是亚洲。我国是hbv感染的高感染的高流行区。危害性极大。流行区。危害性极大。 慢性乙型肝炎是一种进展性、难治性和长期性的传染病。慢性乙型肝炎是一种进展性、难治性和长期性的传染病。 控制及预防控制及预防hbv感染的主要措施是规范化接种乙肝疫苗。