眼用凝胶剂MF质量风险评估报告2015

1、201车间眼用凝胶剂模拟灌装风险评估报告Risk Assessment Report for Eye Gel of 201 Workshop Media FillCompany/Title单位/职务Name姓名Signature签名Date日期Written by编写201 Workshop Process Engineer201车间工艺员张彦慧Reviewed by审核Workshop 201 Process Supervisor201车间工艺主管赵书敏Director of Workshop201201车间主任王竹青Manager of Quality Control Dept.质量控制部

2、负责人陈剑琴Validation supervisor验证主管林建立Deputy manager of Quality management Dept.质量管理部副经理王华金Approved by批准Manager of Quality management Dept.质量管理部负责人赵俭History of Revisions版本修订索引版本号 Revision发布日期DateRevision Reasons修订原因00FirstIssue首次发布1. 目的/Purpose保证用含营养成分的培养基代替产品来进行无菌生产工艺模拟的策略足以评估在实际操作过程中工艺、环境、设备以及洁净室操作人员对

3、药物产品潜在的污染性。2. 范围/Scope此报告对眼用凝胶制剂无菌生产工艺模拟的策略进行风险分析。3. 参考文件/Referencesl (CFDA) GMP 20104. 系统描述/System Description4.1 正常生产工艺说明4.1.1 称取羟苯乙酯及依地酸二钠加入注射用水中，加热至完全溶解。冷却后加入卡波姆-980溶胀12小时以上，搅拌使分散均匀，于蒸汽灭菌柜中121热压灭菌30分钟。灭菌后的凝胶基质倒入真空乳化搅拌罐中备用。4.1.2 配置10%氢氧化钠溶液，经过双级0.22µm滤芯除菌过滤后，压滤至真空乳化搅拌罐中灭菌后的基质内，搅拌使均匀。4.1.3 称取

4、原料药加入注射用水中，搅拌溶解后，药液经过双级0.22µm滤芯除菌过滤后，压滤至真空乳化搅拌罐中，搅拌使均匀。4.1.4 中间体检测合格后，将料液按照规定的装量灌装入无菌软膏管中，封尾。4.1.5 封尾后的凝胶传出洁净区，然后经目力检查，挑出破损、开口等不合格品。4.1.6 按照包装要求进行包装。4.2 模拟生产工艺说明4.2.1称取胰蛋白胨大豆肉汤培养基粉末加入配液桶中，再往配液桶中加入注射用水配置成3%溶液，搅拌均匀后转移至烧杯中，放入湿热灭菌柜中121湿热灭菌30分钟后，转移至真空乳化搅拌罐中。4.2.2将适量注射用水和培养基粉末加入30L 配液罐中，搅拌均匀，既得3%胰蛋白胨

5、大豆肉汤培养基，经过双级0.22µm滤芯除菌过滤，压滤至真空乳化搅拌罐。4.2.3将适量注射用水和培养基粉末加入50L 配液罐中，搅拌均匀，既得3%胰蛋白胨大豆肉汤培养基，经过双级0.22µm滤芯除菌过滤，压滤至真空乳化搅拌罐。4.2.4开启真空乳化搅拌罐进行搅拌，使其中的胰蛋白胨大豆肉汤培养基混合均匀，出料，将混合均匀的3%胰蛋白胨大豆肉汤培养基装入料液转运桶中，加盖密封，在A级层流下存放。4.2.5在A级层流下，将料3%胰蛋白胨大豆肉汤培养基按照规定的装量灌装入无菌软膏管中，封尾。4.2.6封尾后的软膏管经目力检查，挑出破损、开口等密封性不合格品，然后进行培养。4.3

6、正常生产工艺流程图：卡波姆-980羟苯乙酯依地酸二钠灭菌后的基质卡波姆-980溶液卡波姆-980溶液 加热溶解 溶胀分散 热压灭菌无菌氢氧化钠溶液10%氢氧化钠溶液氢氧化钠 溶解 除菌过滤 搅拌无菌凝胶基质硝酸毛果芸香碱溶液硝酸毛果芸香碱 溶解 除菌过滤 搅拌无菌凝胶灌装后产品合格凝胶检查后产品 检查 灌装封尾 取样检测复合软膏管 包装 辐照灭菌复合软膏管无菌复合软膏管 二次包装 包装 辐照灭菌入库成品Legend图例说明:一般生产区 D级 背景： D级 背景： C级 背景： B级 局部：A级层流 局部：A级层流 局部：A级层流General Area Grade D Background:

7、Grade D Background: Grade C Background:Grade B Local: Grade A Local: Grade A Local: Grade A4.4 模拟工艺生产流程图： 无菌液体培养基液体培养基培养基粉末 溶解 热压灭菌培养基粉末液体培养基培养基粉末 30L配液罐 除菌过滤 溶解搅拌 液体培养基无菌液体培养基 50L配液罐 除菌过滤 搅拌溶解搅拌3%无菌液体培养基无菌液体培养基模拟灌装产品模拟灌装产品灌装封尾检查 无菌复合软膏管 二次包装 辐照灭菌无菌复合软膏管Legend图例说明:一般生产区 D级 背景： D级 背景： C级 背景： B级 局部：A级

8、层流 局部：A级层流 局部：A级层流General Area Grade D Background: Grade D Background: Grade C Background:Grade B Local: Grade A Local: Grade A Local: Grade A5. 风险分析/Risk Analysis5.1 风险分析范围由风险评估小组（成员包括：张彦慧、赵书敏、林建立、李美琳）使用影响分析（FMEA）方法对模拟灌装生产过程中的原辅料称量、料液配制、灌装封尾等工序进行风险分析。5.2 模拟灌装过程5.2.1 验证用内包材的选择正常产品使用5g复合软膏管，本次验证过程使用与

9、产品相同规格的5g复合软膏管，但模拟灌装验证使用同规格白色无字软膏管，该种无字软膏管在验证结束后剩余量销毁。5.2.2 验证用培养基的选择针对不同的微生物应选择不同的培养基，比如硫乙醇酸盐液体培养基适用于厌氧菌，胰蛋白胨大豆肉汤培养基适用于需氧菌和真菌。因为无菌药品的生产都是和空气接触，厌氧菌污染的几率很小，而且污染的微生物大多数为需氧菌或真菌。根据眼用凝胶剂的生产工艺和生产环境选择，应选择适用于大多数微生物生长的培养基。另外，当产品无菌检测中发现厌氧菌时，考虑选择硫乙醇酸盐液体培养基。在培养基模拟灌装试验中事先不知道系统中存在什么样的微生物，选择多种培养基分别做无菌测试也较难做到。胰蛋白胨大

10、豆肉汤培养基具备以下条件：没有抑菌作用。适应大多数细菌的生长。对设备无腐蚀性，对人体无害，对环境不发生污染。基于以上分析，根据眼用凝胶剂灌装工艺对培养基的选择适用性、澄清度、浓度的比较之下，确定无菌生产工艺模拟选用的培养基为胰蛋白胨大豆肉汤培养基，真空乳化搅拌结束后培养基在凝胶基质中的浓度为3%。5.2.3 培养基灌装量的选择 模拟灌装用的5g软膏管容积约5.5ml，根据灌装胰蛋白胨肉汤培养基足以润湿软膏管内表面，且不少于软膏管容积1/3的原则，本次模拟灌装胰蛋白胨肉汤培养基体积为3ml，考虑装量误差±0.5ml,无菌胰蛋白胨大豆肉汤培养基溶液装量应为3ml±0.5ml。5

11、.2.5 胰蛋白胨大豆肉汤培养基溶液配制量的选择5.2.5.1在正常产品批量生产过程中，30L配液罐部分料液配制及除菌过滤最大量为0.96kg，考虑到过滤器及管路的截留和料头废弃，在此部分选择培养基配制量为8kg。5.2.5.2在正常产品批量生产过程中，50L配液罐部分料液配制及除菌过滤量最大为9.68kg，考虑到过滤器及管路的截留和料头废弃，在此部分选择培养基配制量为11kg。5.2.5.3在正常产品批量生产过程中，湿热灭菌凝胶基质最大量为20.241kg，在此部分选择培养基配制量为21kg。5.2.6 胰蛋白胨大豆肉汤培养基溶液湿热灭菌条件的选择用3%胰蛋白胨大豆肉汤培养基代替凝胶基质进行

12、湿热灭菌操作，3%胰蛋白胨大豆肉汤培养基的包装形式和凝胶基质包装形式相同：1.75kg/烧杯（烧杯容积5L），用铝箔纸封口。5.2.7 装封尾机速度的选择眼用凝胶制剂正常生产灌封过程中灌封机车速控制在15-30管 /min，因此，为保证产品的最长暴露时间，本次模拟灌装的分装速度选择为15管/min。5.2.8 灌装批量的选择硝酸毛果芸香碱眼用凝胶剂最大商业批量为6000管/批，所以本次模拟灌装验证产品批量不少于6000管。5.2.9 人员数量的选择所有被授权在生产时进入关键区域分装间的人员，包括生产操作人员，管理人员，取样人员以及维修人员，本次灌装时确保其按照常规生产的职责模拟预期相关的动作。

13、正常生产时灌装间操作人员3人， QA人员1人，维修人员1人，技术人员1人。本次灌装时确保房间人员数量为正常生产时的最大人数6人。5.2.10 设备装配过程分析灌装封尾机零部件密封在呼吸袋中装入湿热灭菌柜进行灭菌，灭菌结束后用转运小车转移至灌装间，在灌装封尾区域A级层流保护下进行安装。5.2.11 环境条件及监测模拟灌装时的环境条件与实际生产操作条件一致，并按照日常环境监测要求进行环境监测。5.2.12 运行持续时间正常生产时间一般不超过8h，本次验证不少于一个完整批的实际生产时间，时间定为大于10h。5.2.13 保存时间料液在储液罐中储存时间长，微生物大量繁殖，除菌过滤微生物负荷超过滤器要求

14、，导致无菌不合格，本次模拟灌装对操作时限进行验证，检验无菌保证情况，涉及的操作实现包括：B级洁净区在清洁合格4854小时使用；B级洁净区工作服在灭菌4854小时使用；灌装封尾机清洁4854小时使用；配液系统和一级除菌过滤器及其连接管路CIP/SIP结束后2430小时使用；二级除菌过滤器及其部分管路CIP/SIP结束后2430小时使用使用；真空乳化搅拌罐及排料管路CIP/SIP结束后2430小时使用；液体培养基湿热灭菌2430小时使用；乳化搅拌罐内混合均匀的液体培养基在料液转移桶内存放1418小时灌装封尾；料液转运桶在灭菌2430小时使用；灌装封尾机零部件和工器具灭菌2430小时使用；无菌灌装时

15、限大于10小时。5.2.14 干扰设计培养基模拟灌装试验应当尽可能模拟常规的无菌生产工艺，包括所有对无菌结果有影响的关键操作，及生产中尽可能出现的各种干预和最差条件。以使各种不同的生产实践（应尽可能模拟到极有可能发生的中断或干扰，包括卡管、取样、故障维修）被模拟的干扰动作的次数应不少于实践生产可能发生的最多次数。类别中断干扰项目实际生产频次模拟频次时间长度工艺操作装车后自净15分钟1115min灌装室内达到做验证的最大人数6人6人6人1h上管30次322min处理上管部位卡管3次3次5min处理灌装部位卡管3次3次5min模拟培养基添加4次4次2min调节装量2次2次 2min设备维修开机门

16、10 分钟，修理灌装部位故障。清洁机器内部并净化 15 分钟。1次1次25mins打开机门10 分钟，修理封尾故障。清洁机器内部并净化 15 分钟。1次1次25mins5.2.15正常生产与模拟生产对比见下表：项目正常生产模拟生产复合软膏管5g印字复合软膏管5g无字复合软膏管灌装封尾机速度15-30管/分钟15管/分钟分装数量6000管/批6000管/批人员数量洗消33洗瓶11灌装34压盖11包装11维修11QA11灌装间人数控制66人运行持续时间8小时/天10小时/天保存时间B级洁净区清洁48小时内4854小时B级洁净区工作服灭菌48小时内4854小时灌装封尾机清洁48小时内4854小时配液

17、系统和一级、二级过滤器SIP24小时内2430小时三级过滤器SIP24小时内2430小时真空乳化搅拌罐SIP24小时内2430小时液体培养基湿热灭菌24小时内2430小时乳化搅拌罐内混合均匀的液体培养基在料液转移桶内存放14小时内1418小时料液转运桶灭菌24小时内2430小时灌装封尾机零部件和工器具灭菌24小时内2430小时5.2.16 培养结果的观察及判断因模拟灌装样品使用白色无字软管进行灌装，观察培养结果需将管内培养基挤出，破坏样品无菌。所以在2025培养7天后不再进行培养结果的观察，在3035培养7天（总培养时间14天）后将培养基凝胶挤出至无色透明比色管中观察培养结果。5.3 风险评估

18、按照质量风险管理规定（Q/HYG G XZJ046-2014）的方法进行风险评估。5.3.1 从数据中估计每个风险发生的概率，并按照下表给出发生概率（RO）可能性大小。在评估表上记录估计概率发生数据的来源、计算以及依据。依据评估风险发生概率为百分比。以已知或估计的风险发生频次为分子，以总瓶数、总批数或总操作数为分母。风险发生频率评定标准风险发生概率评分标准高（H）>1%的中间产品、批次或操作中(M)10,000瓶中多于1瓶，或100批或操作中多于1批低(L)1,000,000瓶中少于1瓶，或1,000批或操作中少于1批5.3.2估计每个风险对工人安全和财政损失的严重性，并按照下表给出为每

19、种风险严重 性（RS）级别。在评估表上记录估计严重性数据的来源、计算以及依据。对病人、工人安全或 财政损失的严重性最高金额，即为风险严重性（RS）评级。风险严重性评分标准风险严重性病人财物损失高（H）死亡损失多于1百万人民币，或损失产品批中(M)重大损害损失大于1万人民币低(L)轻度损害损失小于于1万人民币5.3.3估计每个风险的检测频次，并按照下表给出为每种风险的检测能力（RD）大小。在评估表上记录估计风险检测数据的来源、计算以及依据。检测频次和方法的最高值为检测能力（RD）评级。 风险检测评分标准风险检测频次检测方法高（H）凭运气或无无检测方法中(M)可能检测到人工或机器检测或监控低(L)一直检测到机器实时的监测5.3.4 按下列图表计