242第三节 分析流行病学方法

1、analytical epidemiology第三节第三节 分析流行病学方法分析流行病学方法病例对照研究病例对照研究分级要求分级要求： 掌握：掌握：病例对照研究的概念、特点和用途；病例对照研究的概念、特点和用途；病例对照研究资料的描述，成组比较法资料病例对照研究资料的描述，成组比较法资料的分析，的分析，1111配对资料的分析；样本量的决配对资料的分析；样本量的决定因素。定因素。 熟悉：熟悉：例对照研究的优缺点；研究对象的选例对照研究的优缺点；研究对象的选择（病例的选择；对照的选择）。择（病例的选择；对照的选择）。 了解：了解：病例和对照研究的设计和实施过程，病例和对照研究的设计和实施过程，研究

2、因素的选择和资料的收集。研究因素的选择和资料的收集。 病例对照研究（病例对照研究（case-control study）亦称回顾性研究。是选择患有和未患有亦称回顾性研究。是选择患有和未患有某特定疾病的人群分别作为某特定疾病的人群分别作为病例组病例组和和对对照组照组，调查两组人群，调查两组人群过去暴露过去暴露于某种或于某种或某些可疑危险因素的某些可疑危险因素的比例比例，判断该暴露，判断该暴露因素是否与该疾病有关联及其关联程度因素是否与该疾病有关联及其关联程度大小的一种观察性研究方法。大小的一种观察性研究方法。病例对照研究的概念病例对照研究的概念暴暴 露露未未暴暴 露露暴暴 露露 未未 暴暴 露露

3、acdba/(a+c)b/(b+d)暴暴 露露未未暴暴 露露暴暴 露露 未未 暴暴 露露acdba/(a+c)b/(b+d)特特 点点属于观察性研究方法属于观察性研究方法设立对照设立对照观察方向由观察方向由“果果”至至“因因”难以证实因果关系难以证实因果关系项目项目时间顺序时间顺序分组标志分组标志资料获得方式资料获得方式因果顺序因果顺序队列研究队列研究发病前开始发病前开始按暴露与否分组按暴露与否分组暴露由研究者记录暴露由研究者记录由因找果由因找果病例对照研究病例对照研究在疾病发生后进行在疾病发生后进行按发病与否分组按发病与否分组暴露由回顾获得暴露由回顾获得由果推因由果推因 两种分析性研究方法特

4、点比较两种分析性研究方法特点比较暴暴 露（露（exposure)亦称亦称暴露因素暴露因素，是指研究对象，是指研究对象接触过接触过某些因素某些因素或或具备某些特征具备某些特征，或，或处于某处于某种状态种状态。这些因素、特征或状态即为。这些因素、特征或状态即为暴露因素。暴露因素。流行病学研究中流行病学研究中暴露暴露通常用来代表一通常用来代表一切切可能与疾病危险性有关的、研究者可能与疾病危险性有关的、研究者感兴趣的感兴趣的因素。因素。用用 途途提出病因线索提出病因线索初步检验病因假设初步检验病因假设评价防制策略和措施的效果评价防制策略和措施的效果少吃水果和蔬菜少吃水果和蔬菜肥胖肥胖不运动不运动病例对

5、照研究的种类病例对照研究的种类（一）非匹配病例对照研究（一）非匹配病例对照研究（二）（二） 病例对照研究病例对照研究？匹配匹配匹匹 配（配（matching） 配比配比是以对结果有干扰作用的某些因素是以对结果有干扰作用的某些因素或特征作为匹配因素或特征作为匹配因素, ,使对照组与病例组使对照组与病例组在匹配因素上保持相同的在匹配因素上保持相同的一种限制一种限制方法。方法。 匹配因素：匹配因素：指那些对结果有干扰作用的指那些对结果有干扰作用的研究因素以外的因素或特征。研究因素以外的因素或特征。 性别、年龄通常为匹配因素，其次为性别、年龄通常为匹配因素，其次为种族、社会经济水平等。种族、社会经济水

6、平等。目的：目的：消除匹配因素的（干扰）作用，消除匹配因素的（干扰）作用，增强与病例的可比性；提高研究效率。增强与病例的可比性；提高研究效率。匹配方法匹配方法 频数匹配：频数匹配：要求对照组和病例组在匹要求对照组和病例组在匹配因素的比例上相同。配因素的比例上相同。 个体匹配：个体匹配：病例与对照以个体为单位病例与对照以个体为单位进行匹配。进行匹配。 匹配应注意的问题匹配应注意的问题 根据研究目的慎重选择匹配因素；根据研究目的慎重选择匹配因素； 可疑病因不能作为匹配因素；可疑病因不能作为匹配因素； 可按可按1:1、1:2、1:4匹配；匹配； 防止匹配过度。防止匹配过度。 匹配过度：匹配过度：是将

7、一些被研究因素或因果是将一些被研究因素或因果链的中间变量，或者将一些不必匹配的链的中间变量，或者将一些不必匹配的因素作为匹配因素而造成的。因素作为匹配因素而造成的。1巢式病例对照研究（巢式病例对照研究（nested case control study） 按队列研究的方式进行，收集每个按队列研究的方式进行，收集每个队列成员的暴露信息及有关混杂因素，队列成员的暴露信息及有关混杂因素，确定随访期内发生的病例作为病例组，确定随访期内发生的病例作为病例组，对照来自同一队列，然后进行病例对对照来自同一队列，然后进行病例对照研究。照研究。研究进展研究进展暴暴 露露未未暴暴 露露随访随访随访随访巢式病例对照

8、研究示意图巢式病例对照研究示意图未发病未发病未发病未发病 发发 病病 发发 病病2病例病例-队列研究队列研究（case-cohort study）又又称称病例参比式研究病例参比式研究（case-base reference study） 研究开始时在队列中随机选取一组样研究开始时在队列中随机选取一组样本作为对照，观察结束时，队列中出现被本作为对照，观察结束时，队列中出现被研究疾病的所有病例作为病例组，与上述研究疾病的所有病例作为病例组，与上述随机对照组进行比较。随机对照组进行比较。 可以同时研究几种疾病，不同的疾病有可以同时研究几种疾病，不同的疾病有不同的病例组，对照组是同一组随机样本。不同的

9、病例组，对照组是同一组随机样本。研究进展研究进展cohort子队列子队列随访随访未发病未发病 发病发病 2 发病发病 3 发病发病 1病例病例-队列研究示意图队列研究示意图3. 单纯病例研究单纯病例研究 (case only study) 4. 病例交叉研究病例交叉研究 (case-crossover design) 5. 病例病例-时间时间-对照设计对照设计(case-time-control design) 研究进展研究进展实实 例例年轻女性阴道腺癌与母亲妊娠期服年轻女性阴道腺癌与母亲妊娠期服用己烯雌酚的关系用己烯雌酚的关系 实实 例例 背景资料：背景资料： 研究者：研究者：美国波士顿美国

10、波士顿vincent纪念医院纪念医院 的妇产科医师的妇产科医师herbst。 病例：病例：19661969年该院诊断的年该院诊断的7例例 1522岁女性阴道腺癌病例。岁女性阴道腺癌病例。 年轻女性阴道腺癌与母亲妊娠期服年轻女性阴道腺癌与母亲妊娠期服用己烯雌酚的关系用己烯雌酚的关系 实实 例例 病种罕见：病种罕见：阴道癌只占女性生殖系统癌阴道癌只占女性生殖系统癌症的症的2%，腺癌又只占阴道癌的，腺癌又只占阴道癌的5%10% 时间和地点分布异常集中：时间和地点分布异常集中：19301965年年massachusetts总医院和一个州立医院仅总医院和一个州立医院仅有有2例阴道腺癌例阴道腺癌 年龄分布

11、异常：年龄分布异常：阴道腺癌多发生在阴道腺癌多发生在50岁岁以上妇女中，过去的以上妇女中，过去的2例都大于例都大于25岁。岁。分布特点：分布特点：实实 例例病因假设：病因假设：该地区可能有某种（些）因素该地区可能有某种（些）因素 与阴道腺癌的异常发病有关。与阴道腺癌的异常发病有关。 作者认为母亲妊娠早期持续使用己烯雌酚，作者认为母亲妊娠早期持续使用己烯雌酚，显著地增加了其女儿青春期发生阴道腺癌的显著地增加了其女儿青春期发生阴道腺癌的危险性。危险性。 根据这一研究结果，又鉴于阴道腺癌的严重根据这一研究结果，又鉴于阴道腺癌的严重性，美国食品与药物管理局（性，美国食品与药物管理局（fda）撤消了）撤

12、消了怀孕妇女使用己烯雌酚的批准书。怀孕妇女使用己烯雌酚的批准书。结结 论论 病例的选择病例的选择考虑的问题考虑的问题应符合统一的、明确且可靠的诊断标准。应符合统一的、明确且可靠的诊断标准。最好是新发生的（新诊断的）病例。最好是新发生的（新诊断的）病例。病例应该具有代表性病例应该具有代表性必须具有暴露于调查因素的可能性。必须具有暴露于调查因素的可能性。对病例某些特征加以限制，排除因年龄对病例某些特征加以限制，排除因年龄太大或其它原因而无法清楚回答问题者。太大或其它原因而无法清楚回答问题者。病例的选择病例的选择病例的来源病例的来源新发病例新发病例现患病例现患病例死亡病例死亡病例病例的类型病例的类型

13、医院住院或门诊病例医院住院或门诊病例社区人群的病例社区人群的病例对照的选择对照的选择采用与病例相同的诊断标准明确排除的采用与病例相同的诊断标准明确排除的非患者，并且人口学特征和其它外部特非患者，并且人口学特征和其它外部特征与病例相同。征与病例相同。侯选对象必须来自产生病例的总体侯选对象必须来自产生病例的总体对照不应该患有与研究因素有关的其他对照不应该患有与研究因素有关的其他疾病疾病病例来源有限、对照容易获得时，对照病例来源有限、对照容易获得时，对照数可大于病例数。数可大于病例数。考虑的问题考虑的问题与病例同一地区的人群中具有代表性的与病例同一地区的人群中具有代表性的非病例。非病例。医院中患有其

14、他疾病的病人。医院中患有其他疾病的病人。病例的亲属、邻居、同事、同学。病例的亲属、邻居、同事、同学。同时选择两种对照。同时选择两种对照。对照的选择对照的选择来源样本含量的估计样本含量的估计研究因素在对照组研究因素在对照组暴露率（暴露率（p0），在病），在病例组的暴露率（例组的暴露率（p1）相对危险度相对危险度（rr）的估计值的估计值（or）检验水准检验水准（）检验效能检验效能（1-）有关参数有关参数样本含量估计样本含量估计？计算公式计算公式2012)/()(2ppuuqpnpqppprrprrpp1),(5 . 0,) 1(1/01001pqppprrprrpp1),(5 . 0,) 1(1/

15、01001资料的整理和分析资料的整理和分析资料的整理资料的整理均衡性检验均衡性检验描述研究对象的一般特征描述研究对象的一般特征统计描述统计描述原始资料的核查原始资料的核查原始资料的分组、归纳原始资料的分组、归纳 统计推断和分析统计推断和分析成组成组设计设计资料资料的的分析分析1:11:1配比配比资料资料的的分析分析暴露史暴露史或特征或特征 有有无无合计合计 病例病例 a ca+c=m1对照对照 b db+d=m2合计合计a+b=n1c+d=n2a+b+c+d=n成组设计资料的分析成组设计资料的分析假设检验假设检验-221212()ad bcnm m n n= =适用条适用条件？件？-22121

16、2(/2)ad bcnnm m n n- -= =暴露史暴露史或特征或特征 有有无无合计合计 病例病例 a ca+c=m1对照对照 b db+d=m2合计合计a+b=n1c+d=n2a+b+c+d=n成组设计资料的分析成组设计资料的分析关联强度关联强度/a aca cadc acorb bdb dbcd bd+ + +=+ + +or的可信限的可信限2(1/),uluor oror= =吸烟与肺癌的成组病例对照研究吸烟与肺癌的成组病例对照研究吸烟史吸烟史有有无无合计合计肺癌病人肺癌病人688（a） 21（c） 709（a+c）对照对照650（b） 59（d） 709（b+d）合计合计 1338

17、（a+b） 80（c+d） 1418（n）例题例题13.197097098013381418)2165059688(22orad/bc68859/（65021）2.97 说明吸烟者发生肺癌的危险度是非吸烟说明吸烟者发生肺癌的危险度是非吸烟 者的者的2.97倍。倍。 or值的值的95可信限：可信限：( () )1 1.96/ 19.132.974.84=uor+ +( () )-1 1.96/ 19.132.971.83=lor对照组对照组合合 计计+病例组病例组+aca+cbdb+d合合 计计a+bc+dn1:11:1配对资料分析配对资料分析 假设检验假设检验 -22()b cbc= =+ +

18、corb= =( () )-22(1) 40b cbcbc=+=+ +关联强度关联强度b+c40对照组对照组合合 计计+病例组病例组+aca+cbdb+d合合 计计a+bc+dn1:11:1配对资料分析配对资料分析or的可信限的可信限2(1/),uluororor= =除适用于一般疾病外，对于罕见疾病除适用于一般疾病外，对于罕见疾病的病因研究，常常是唯一可行的方法。的病因研究，常常是唯一可行的方法。所需样本较小，容易组织，节省人力、所需样本较小，容易组织，节省人力、物力。物力。一次调查可研究一种疾病和多种因素一次调查可研究一种疾病和多种因素之间的关系，既可以检验危险因素的之间的关系，既可以检验

19、危险因素的假设，也可以广泛探索提出病因假设。假设，也可以广泛探索提出病因假设。研究周期短，可以较快获得结果。研究周期短，可以较快获得结果。在某些情况下，还可以对治疗措施的在某些情况下，还可以对治疗措施的疗效与副作用作出初步评价。疗效与副作用作出初步评价。病例对照研究的优点病例对照研究的优点不适于研究人群中暴露比例很低的因素不适于研究人群中暴露比例很低的因素暴露与疾病的时间先后常难以判断暴露与疾病的时间先后常难以判断容易产生选择偏倚容易产生选择偏倚难以避免回忆偏倚难以避免回忆偏倚混杂因素的影响较难控制混杂因素的影响较难控制不能计算发病率、死亡率和不能计算发病率、死亡率和rr病例对照研究的缺点病例

20、对照研究的缺点病例对照研究小结病例对照研究小结1. 病例对照研究是分析流行病学最基本、病例对照研究是分析流行病学最基本、最重要的研究类型之一最重要的研究类型之一 回顾性从果查因的研究方法，是在疾回顾性从果查因的研究方法，是在疾病发生之后去追溯假定的病因因素病发生之后去追溯假定的病因因素 2. 病例对照研究的四大要素病例对照研究的四大要素 人群、对照、病例和暴露人群、对照、病例和暴露 明确产生病例的人群，从中正确地挑选明确产生病例的人群，从中正确地挑选对照，并正确地收集暴露资料是病例对对照，并正确地收集暴露资料是病例对照研究的精髓照研究的精髓病例对照研究小结病例对照研究小结3. 选择病例原则选择病例原则 符合病例的定义，就应当收入病例组，符合病例的定义，就应当收入病例组，不受其暴露状态的影响，避免产生选择不受其暴露状态的影响，避免产生选择偏倚偏倚,最好选择新病例。最好选择新病例。4. 正确地选择对照是病例对照研究成败的正确地选择对照是病例对照研究成败的关键。关键。 病例的来源决定了对照的来源病例的来源决定了对照的来源 可比性比代表性更重要可比性比代表性更重要病例对照研究小结病例对照研究小结5. 基本分析方法是比较两组暴露比