第八章 细胞信号转导

1、l概述概述l细胞内受体介导的信号转导细胞内受体介导的信号转导lG蛋白偶联受体介导的信号转导蛋白偶联受体介导的信号转导l酶连受体介导的信号转导酶连受体介导的信号转导（略）（略）l信号的整合与调控（略）信号的整合与调控（略）厚德树人，笃学致用厚德树人，笃学致用 Cell Biology复习巩固复习巩固一、一、细胞通讯细胞通讯：一个细胞发出信息（信号分子或：一个细胞发出信息（信号分子或配体）被另一个细胞（受体）接受，通过配体）被另一个细胞（受体）接受，通过细胞细胞信号转导信号转导引起胞内一系列的生理生化变化，最引起胞内一系列的生理生化变化，最终表现为细胞整体的生物学效应（如分裂、分终表现为细胞整体的

2、生物学效应（如分裂、分化、凋亡等）的过程。化、凋亡等）的过程。l细胞间的通讯对于多细胞生物体的发生和组织细胞间的通讯对于多细胞生物体的发生和组织的构建，协调细胞的功能，控制细胞的生长、的构建，协调细胞的功能，控制细胞的生长、分裂、分化和凋亡是必须的。分裂、分化和凋亡是必须的。（一）细胞通讯的方式（一）细胞通讯的方式：l 分泌化学信号进行通讯分泌化学信号进行通讯 ：内分泌（激素）、：内分泌（激素）、旁分泌（如调节发育的许多生长因子）、自分旁分泌（如调节发育的许多生长因子）、自分泌（肿瘤细胞生长因子）、化学突触。泌（肿瘤细胞生长因子）、化学突触。 l 接触性依赖性的通讯接触性依赖性的通讯：细胞间直

3、接接触，信：细胞间直接接触，信号分子与受体都是细胞的跨膜蛋白。在胚胎发号分子与受体都是细胞的跨膜蛋白。在胚胎发育过程中影响组织内相邻细胞的分化命运。育过程中影响组织内相邻细胞的分化命运。l 通过间隙连接或胞间连丝的通讯：通过间隙连接或胞间连丝的通讯：交换小分交换小分子来实现代谢偶联或电偶联。子来实现代谢偶联或电偶联。信号分子（信号分子（signal molecule） 亲脂性信号分子：甾类激素、甲状腺素；亲脂性信号分子：甾类激素、甲状腺素； 亲水性信号分子：神经递质、局部介质、亲水性信号分子：神经递质、局部介质、 大多数肽类激素；大多数肽类激素； 气体性信号分子（气体性信号分子（NO）。）。受

4、体（受体（receptor）第二信使（第二信使（second messenger）分子开关（分子开关（molecular switches）（一）信号转导系统的基本组成与信号蛋白（一）信号转导系统的基本组成与信号蛋白l步骤：步骤： 1） 受体对信号分子的识别与互作；受体对信号分子的识别与互作；2） 信号转导（产生第二信使或活化信号蛋白）；信号转导（产生第二信使或活化信号蛋白）；3）信号放大（级联反应）：影响代谢或基因表达；信号放大（级联反应）：影响代谢或基因表达；4）细胞反应的终止与下调。）细胞反应的终止与下调。l组成：组成：1）受体；）受体；2）转承蛋白、信使蛋白、接头）转承蛋白、信使蛋白、

5、接头蛋白、放大和转导蛋白、传感蛋白、分歧蛋白、蛋白、放大和转导蛋白、传感蛋白、分歧蛋白、整合蛋白、潜在基因调控蛋白。整合蛋白、潜在基因调控蛋白。（二）细胞内信号蛋白的相互作用：靠蛋白质（二）细胞内信号蛋白的相互作用：靠蛋白质模模式结合域式结合域的特异性介导。的特异性介导。SH（Src homolog region）PH（pleckstrin homolog region）（三）信号转导系统的主要特性：（三）信号转导系统的主要特性：l特异性特异性l放大作用放大作用l信号终止或下调信号终止或下调l整合作用整合作用n受体：是一种能够识别并选择性结合某种配体受体：是一种能够识别并选择性结合某种配体（信

6、号分子）的大分子（多为糖蛋白）。至少（信号分子）的大分子（多为糖蛋白）。至少有有2个功能域：配体结合域和效应域。个功能域：配体结合域和效应域。 1. 细胞内受体细胞内受体: 为胞外亲脂性信号分子（激素）为胞外亲脂性信号分子（激素）所激活的基因调控蛋白（胞内受体超家族）。所激活的基因调控蛋白（胞内受体超家族）。 2. 细胞表面受体细胞表面受体: 为胞外亲水性信号分子所激为胞外亲水性信号分子所激活。细胞表面受体分属三大家族：活。细胞表面受体分属三大家族： 1）离子通道离子通道偶联受体；偶联受体；2）G-蛋白偶联受体；蛋白偶联受体；3）酶连受体酶连受体受体的功能：受体的功能：1）介导物质跨膜运输（受

7、体介导的胞吞作用）介导物质跨膜运输（受体介导的胞吞作用）2）信号转导）信号转导受体功能调节：受体功能调节：受体激活（受体激活（activation） （级联反应）；（级联反应）；受体失敏（受体失敏（desensitization） 关闭反应；关闭反应；减量调节（减量调节（down-regulation） 降低反应。降低反应。受体与信号分子作用效果的多样性受体与信号分子作用效果的多样性一、细胞内核受体及其对基因表达的调节一、细胞内核受体及其对基因表达的调节 类固醇激素、视黄酸、类固醇激素、视黄酸、VitD和甲状腺素的受和甲状腺素的受体在细胞核内。类固醇激素介导的信号通路体在细胞核内。类固醇激素介

8、导的信号通路 包包括两步反应阶段：括两步反应阶段： 初级反应：直接活化少数特殊基因转录，初级反应：直接活化少数特殊基因转录，发生迅速。发生迅速。 次级反应：初级反应产物再活化其它基因次级反应：初级反应产物再活化其它基因产生延迟的放大作用产生延迟的放大作用二、一氧化氮介导的信号通路二、一氧化氮介导的信号通路 （98Nobel Prize）p离子通道偶联受体离子通道偶联受体信号途径信号途径特点：特点：受体受体/离子通道复合体，四次离子通道复合体，四次/六次跨膜蛋白六次跨膜蛋白跨膜信号转导无需中间步骤跨膜信号转导无需中间步骤主要存在于神经细胞或其他可兴奋细胞间的突触信号传递主要存在于神经细胞或其他可

9、兴奋细胞间的突触信号传递有选择性：配体的特异性选择和运输离子的选择性（如肌细胞质膜上有选择性：配体的特异性选择和运输离子的选择性（如肌细胞质膜上Ach门门Na+和和Ca2+通道、通道、 GABA门门Cl-通道）。通道）。pG蛋白偶联受体（蛋白偶联受体（M- 型乙酰胆碱受体）介导型乙酰胆碱受体）介导的离子通道及其调控的离子通道及其调控pGt蛋白偶联的光受体（视紫红质）诱导蛋白偶联的光受体（视紫红质）诱导的阳离子通道的关闭的阳离子通道的关闭一、一、G蛋白偶联受体的结构与激活蛋白偶联受体的结构与激活二、二、G蛋白偶联受体所介导的细胞信号通路蛋白偶联受体所介导的细胞信号通路 cAMP信号通路信号通路

10、磷脂酰肌醇信号通路磷脂酰肌醇信号通路G蛋白偶联受体介导离子通道的调控蛋白偶联受体介导离子通道的调控受体丝氨酸受体丝氨酸/苏氨酸激酶苏氨酸激酶受体酪氨酸磷酸酯酶受体酪氨酸磷酸酯酶 受体鸟苷酸环化酶（配体：心房排钠肽受体鸟苷酸环化酶（配体：心房排钠肽ANPs）酪氨酸蛋白激酶联系的受体酪氨酸蛋白激酶联系的受体 两大家族：两大家族：一是与一是与Src蛋白家族相联系的受体；蛋白家族相联系的受体；二是与二是与Janus激酶家族联系的受体。激酶家族联系的受体。 信号转导子和转录激活子（信号转导子和转录激活子（signal transducer and activator of transcription，S

11、TAT）与）与JAK-STAT途径。途径。反应链反应链 （修正后的反应链）修正后的反应链）激素激素G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体G-蛋白蛋白腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶cAMP cAMP依赖的蛋白激酶依赖的蛋白激酶A基因调控蛋白基因调控蛋白基因转录基因转录 组分及其分析组分及其分析 G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体 G-蛋白活化与调节蛋白活化与调节 （视频视频1） 效应酶效应酶腺苷酸环化酶（腺苷酸环化酶（视频视频2） GPLR的失敏的失敏（desensitization）与减量调节）与减量调节细菌毒素对细菌毒素对G蛋白的修饰作用蛋白的修饰作用GPLR的失敏：的失敏：例：例： 肾上腺素受体被激活后，肾上腺

12、素受体被激活后，10-15秒秒cAMP骤增，然后在不到骤增，然后在不到1min内反应速降，以至消失。内反应速降，以至消失。受体活性快速丧失（速发相）受体活性快速丧失（速发相）-失敏（失敏（desensitization）；）； 机制：受体磷酸化机制：受体磷酸化 受体与受体与Gs解偶联，解偶联，cAMP反应停止并被反应停止并被PDE降解。降解。 两种两种Ser/Thr磷酸化激酶：磷酸化激酶： PKA 和和 肾上腺素受体激酶（肾上腺素受体激酶（ -ARK），）， 负责受体磷酸化；负责受体磷酸化； 胞内协作因子胞内协作因子 捕获蛋白（捕获蛋白（ -arrestin）-结合磷酸化的受体，抑结合磷酸化的

13、受体，抑制其功能活性（制其功能活性（ -arrestin已克隆、定位已克隆、定位11q13）。）。 反应减弱（迟发相）反应减弱（迟发相）-减量调节（减量调节（down-regulation） 机制：受体机制：受体-配体复合物内吞，导致表面受体数量减少，发现配体复合物内吞，导致表面受体数量减少，发现 -arrestin可直接与可直接与Clathrin结合，在内吞中起结合，在内吞中起adaptors作用；作用； 受体减量调节与内吞后受体的分选有关。受体减量调节与内吞后受体的分选有关。 “双信使系统双信使系统”反应链：胞外信号分子反应链：胞外信号分子G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体G-蛋白蛋白 IP3胞

14、内胞内Ca2+浓度升高浓度升高钙调蛋白钙调蛋白(CaM)细胞反应细胞反应 磷脂酶磷脂酶C(PLC) DG激活激活PKC蛋白磷酸化或促蛋白磷酸化或促Na+/H+交换使胞内交换使胞内pH修正后的反应链修正后的反应链 受体酪氨酸激酶（受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTKs） 包括包括6个亚族个亚族 信号转导信号转导：配体：配体受体受体受体二聚化受体二聚化受体的自磷酸化受体的自磷酸化 激活激活RTK胞内信号蛋白胞内信号蛋白启动信号传导启动信号传导 RTK- Ras信号通路信号通路： 配体配体RTK adaptor GRFRasRaf（MAPKKK）MAPKKMAP

15、K进入细胞核进入细胞核其它激酶或基因调控蛋白其它激酶或基因调控蛋白（转录因子）的磷酸化修钸。（转录因子）的磷酸化修钸。G蛋白偶联受体介导的蛋白偶联受体介导的MAPK的激活的激活 （略）（略） RTKs的失敏（的失敏（desensitization） （略）（略）G蛋白偶联受体介导的蛋白偶联受体介导的MAPK的激活的激活MAPK（Mitogen-activated protein kinase）又称）又称ERK（extracelular signal-regulated kinase）-真核细胞广泛存在的真核细胞广泛存在的Ser/Thr蛋白激酶。蛋白激酶。 MAPK的底物：膜蛋白（受体、酶）、胞

16、浆蛋白、核骨架蛋白、及多种核内或胞的底物：膜蛋白（受体、酶）、胞浆蛋白、核骨架蛋白、及多种核内或胞浆内的转录调控因子浆内的转录调控因子-在细胞增殖和分化中具有重要调控作用。在细胞增殖和分化中具有重要调控作用。 PTX敏感性敏感性G蛋白（蛋白（Gi，Go）的）的亚基依赖于亚基依赖于Ras激活激活MAPK，具体机制还有待，具体机制还有待深入研究；深入研究； PKC、PLC与与G蛋白偶联受体介导的蛋白偶联受体介导的MAPK激活激活 PKC和和PLC 参与参与G蛋白偶联受体激活蛋白偶联受体激活MAPK ： G蛋白偶联受体激活蛋白偶联受体激活G蛋白；蛋白； G蛋白蛋白 亚基或亚基或 亚基亚基激活激活PL

17、C，促进膜，促进膜磷脂代谢；磷脂代谢； 磷脂代谢产物（磷脂代谢产物（ DAG + IP3 ）激活）激活PKC； PKC 通过通过Ras 或或 Raf 激活激活MAPK ； 由于由于PKC对钙的依赖性不同，所以对钙的依赖性不同，所以G蛋白偶联受体蛋白偶联受体 MAPK途径对钙要途径对钙要 求不同；求不同； PKA对对G蛋白偶联受体蛋白偶联受体 MAPK途径的负调控途径的负调控 迄今未发现和制备出迄今未发现和制备出MAPK组成型突变（组成型突变（dominant negative mutant），提示细），提示细胞难于忍受胞难于忍受MAPK的持续激活（的持续激活（MAPK的去活是细胞维持正常生长代

18、谢所必须）。的去活是细胞维持正常生长代谢所必须）。主要机制：特异性的主要机制：特异性的Tyr/Thr磷脂酶可选择性地使磷脂酶可选择性地使MAPK去磷酸化，关闭去磷酸化，关闭MAPK信号。信号。 cAMP ， MAPK ；cAMP直接激活直接激活cAMP依赖的依赖的PKA；PKA可能通过可能通过RTK或通过抑制或通过抑制Raf-Ras相互作用起相互作用起负调控作用。负调控作用。RTKs的失敏：的失敏： 催化性受体的效应器位于受体本身，因此失敏即酶活性速发抑制。催化性受体的效应器位于受体本身，因此失敏即酶活性速发抑制。机制：受体的磷酸化修饰。机制：受体的磷酸化修饰。EGF受体受体Thr654的磷酸

19、化导致的磷酸化导致RTK活性的活性的 抑制，如果该位点产生抑制，如果该位点产生Ala突变，则阻止活性抑制，后又发现突变，则阻止活性抑制，后又发现C 端的端的Ser1046/7也是磷酸化位点。磷酸化位点所在的也是磷酸化位点。磷酸化位点所在的C端恰好是端恰好是 SH2蛋白的结合部位。蛋白的结合部位。引起受体磷酸化的激酶：引起受体磷酸化的激酶： PKC-作用于作用于Thr654； CaMK2（Ca2+和和CaM依赖的激酶依赖的激酶2）-作用于作用于Ser1046/7还发现：还发现：EGF受体是受体是CDK的靶蛋白，提示和周期调控有关。的靶蛋白，提示和周期调控有关。 RTK晶体结构研究表明，晶体结构研

20、究表明， RTK激活后形成稳定的非抑制性构象；磷酸化修激活后形成稳定的非抑制性构象；磷酸化修饰后，形成抑制性构象，引起失敏。饰后，形成抑制性构象，引起失敏。 RTK失敏对细胞正常功能所必须，失敏对细胞正常功能所必须， RTK 的持续激活将导致细胞生长失控。的持续激活将导致细胞生长失控。 整合蛋白与粘着斑整合蛋白与粘着斑导致粘着斑装配的信号通路有两条导致粘着斑装配的信号通路有两条 粘着斑的功能：粘着斑的功能： 一是机械结构功能；一是机械结构功能； 二是信号传递功能二是信号传递功能 通过粘着斑由整合蛋白介导的信号传递通路：通过粘着斑由整合蛋白介导的信号传递通路：由细胞表面到细胞核的信号通路由细胞表

21、面到细胞核的信号通路由细胞表面到细胞质核糖体的信号通路由细胞表面到细胞质核糖体的信号通路细胞信号传递的基本特征：细胞信号传递的基本特征：具有收敛（具有收敛（convergenceconvergence）或发散（）或发散（divergencedivergence）的特点）的特点细胞的信号传导既具有专一性又有作用机制的相似性细胞的信号传导既具有专一性又有作用机制的相似性信号的放大作用和信号所启动的作用的终止并存信号的放大作用和信号所启动的作用的终止并存细胞以不同的方式产生对信号的适应细胞以不同的方式产生对信号的适应( (失敏与减量调节失敏与减量调节) ) 蛋白激酶的蛋白激酶的网络整合信息网络整合信

22、息与信号网络系统中的与信号网络系统中的cross talking GPCR：种类繁多，：种类繁多，真核细胞普遍表达真核细胞普遍表达（7次跨膜）次跨膜）信号分子包括：感信号分子包括：感觉信号（视觉、嗅觉信号（视觉、嗅觉、味觉等）觉、味觉等） ；激；激素、神经递质等。素、神经递质等。GPCR的效应器：的效应器：AC、PLC、PLA2、GRK（ GPCR 激激酶）、酶）、PDE（磷酸（磷酸二酯酶）、二酯酶）、PI3K（磷脂酰肌醇（磷脂酰肌醇3激激酶）、离子通道等。酶）、离子通道等。l分子开关（分子开关（molecular switches）：细胞内的信）：细胞内的信号蛋白通过结合磷酸基团或号蛋白通过

23、结合磷酸基团或GTP而被活化，去而被活化，去除磷酸基团或结合除磷酸基团或结合GDP而失活，这类蛋白分子而失活，这类蛋白分子在胞内信号传递通路中起着类似在胞内信号传递通路中起着类似“红绿灯红绿灯”的的关键作用，称为分子开关。例如三聚体关键作用，称为分子开关。例如三聚体G蛋白、蛋白、单体单体G蛋白（如蛋白（如Ras蛋白、蛋白、Rho蛋白等）。蛋白等）。鸟苷酸交换因子（鸟苷酸交换因子（GEF）：释放）：释放GDP结合结合GTP。GTPase促进蛋白（促进蛋白（GAP）和）和 G蛋白信号调节子蛋白信号调节子（RGS）：促进）：促进GTP水解。水解。鸟苷酸解离抑制物（鸟苷酸解离抑制物（GDI）：抑制）：

24、抑制GTP水解。水解。图图 分子开关活性的调节分子开关活性的调节A. 磷酸化（蛋白激酶）与去磷酸化（蛋白磷酸酶）磷酸化（蛋白激酶）与去磷酸化（蛋白磷酸酶） B. GTP置换（置换（GEF）与水解（）与水解（GTPase）（A）细胞内受体蛋白作用模型）细胞内受体蛋白作用模型; （B）几种胞内受体蛋白超家族成员）几种胞内受体蛋白超家族成员 视黄酸视黄酸甲状腺素甲状腺素孕酮孕酮雌激素雌激素皮质醇皮质醇精氨酸精氨酸GCNOL-瓜氨酸瓜氨酸NOSCa2+GTPcGMPG-PKG(cGMP依赖的依赖的PKG)N-型乙酰胆碱受体（型乙酰胆碱受体（260KD）外周型：外周型：5个亚基组成个亚基组成（ 2）调节

25、主要为调节主要为 亚基变化亚基变化通道开启：通道开启：Na+ 内流，内流，K+外外流，膜去极化。流，膜去极化。GPLR的的C端富含端富含Ser/Thr磷酸化位磷酸化位点点受体磷酸化失敏机制受体磷酸化失敏机制 亚基亚基-被异戊酰化（被异戊酰化（isoprenylated）修饰，连在膜上；）修饰，连在膜上； 亚基亚基-被豆蔻酸化（被豆蔻酸化（myristoylated）修饰，连在膜上。）修饰，连在膜上。Ryanodine receptors (RyRs) form a class of intracellular calcium channels in various forms of excit

26、able animal tissue like muscles and neurons. It is the major cellular mediator of calcium-induced calcium release (CICR) in animal cells.Converge on RasEpinephrine肾上腺素；肾上腺素；Glucagon胰高血糖素；胰高血糖素；ACTH促肾上腺皮质激素；促肾上腺皮质激素；PGE1前列腺素前列腺素E1；Adenosine腺苷腺苷RTKGLRLigandLigand PLCRasACGPRafDAGIP3cAMPMAPKKMAPK Trans

27、cription Factors PKC Ca2+CaMKPKA PMSignals transmitted from the EGF receptor can diverge along several distinct pathways.An example of crosstalk between two major signaling pathways受体酪氨酸激酶及受体酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信号通路蛋白信号通路细胞表面其他酶连受体细胞表面其他酶连受体细胞表面整联蛋白介导的信号转导细胞表面整联蛋白介导的信号转导v不同细胞对同一信号分子可能具有不同受体，不同细胞对同一信号分子可能

28、具有不同受体，从而诱导不同的反应；从而诱导不同的反应；v一种细胞对同一信号分子具备了两个或更多受一种细胞对同一信号分子具备了两个或更多受体，启动不同的反应；体，启动不同的反应；v同一受体出现在不同细胞上，与同一信号分子同一受体出现在不同细胞上，与同一信号分子结合时，产生不同反应；结合时，产生不同反应；v一种细胞中不同的受体应答于不同的信号分子一种细胞中不同的受体应答于不同的信号分子诱发相同的反应。诱发相同的反应。一、填空一、填空l受体多为糖蛋白，一般至少包括受体多为糖蛋白，一般至少包括2个功个功能区域：能区域： 和和 。l介导跨膜信号转导的细胞表面受体可以介导跨膜信号转导的细胞表面受体可以分为

29、分为 、 和和 3类。类。1.cAMP信号通路的主要效应是信号通路的主要效应是 以以及及 。4. cAMP信号通路的效应酶是信号通路的效应酶是 ，磷脂，磷脂酰肌醇信号通路的效应酶是酰肌醇信号通路的效应酶是 。5. Ras蛋白在蛋白在RTKs介导的信号通路中起着关介导的信号通路中起着关键作用，具有键作用，具有 活性，当结合活性，当结合 时时为活化状态，当结合为活化状态，当结合 时为失活状态。时为失活状态。GAP增强增强Ras的的 。二、选择二、选择1. 下列不具有分子开关作用的蛋白是：下列不具有分子开关作用的蛋白是： A. G蛋白蛋白 B. Ras蛋白蛋白 C. 接头蛋白接头蛋白 D. Rho蛋

30、白蛋白2. 不属于蛋白酪氨酸激酶类型的受体是：不属于蛋白酪氨酸激酶类型的受体是： A.EGF受体受体 B.PDGF受体受体 C.TGF受体受体 D.IGF-1受体受体3. 不带有不带有SH2结构域的蛋白是：结构域的蛋白是： A.Ras蛋白蛋白 B.GAP蛋白蛋白 C.接头蛋白接头蛋白 D.磷脂酶磷脂酶C三、判断三、判断l所有的受体都是跨膜蛋白质。所有的受体都是跨膜蛋白质。1.细胞受体与腺苷酸环化酶同在质膜上，是相细胞受体与腺苷酸环化酶同在质膜上，是相互分离的在功能上相关的两种蛋白质。互分离的在功能上相关的两种蛋白质。l细胞通讯：在多细胞生物的细胞社会中，细胞通讯：在多细胞生物的细胞社会中，细胞

31、间或细胞内通过高度精确和高效地细胞间或细胞内通过高度精确和高效地发送和接收信息的通讯机制，并通过放发送和接收信息的通讯机制，并通过放大引起快速的细胞生理反应，或者引起大引起快速的细胞生理反应，或者引起基因活动，尔后发生一系列细胞生理活基因活动，尔后发生一系列细胞生理活动来协调各组织活动，使之成为生命统动来协调各组织活动，使之成为生命统一整体对多变的外界环境作出综合反应。一整体对多变的外界环境作出综合反应。l信号分子：指生物体内的某些化学分子信号分子：指生物体内的某些化学分子（既非营养物、又非能源物质和结构物（既非营养物、又非能源物质和结构物质，也不是酶），能特异地同细胞受体质，也不是酶），能特

32、异地同细胞受体结合，在细胞间或细胞内传递信息。如：结合，在细胞间或细胞内传递信息。如：激素、神经递质、生长因子等。激素、神经递质、生长因子等。激素激素G蛋白偶联受体蛋白偶联受体G蛋白蛋白ACcAMPcAMP依赖的依赖的PKA靶蛋白磷酸化靶蛋白磷酸化细胞代谢、行为细胞代谢、行为快速快速基因调控蛋白基因调控蛋白基因转录基因转录缓慢缓慢激素激素G蛋白偶联受体蛋白偶联受体G蛋白蛋白PLCPIP2IP3钙调蛋白钙调蛋白DGCa2+细胞细胞反应反应PKC蛋白蛋白Thr / Ser磷酸化磷酸化长长 / 短期生理效应短期生理效应磷脂酰丝氨酸磷脂酰丝氨酸l第二信使：胞外信号分子（第一信使）第二信使：胞外信号分子

33、（第一信使）与受体相互作用，在胞内最早产生或发与受体相互作用，在胞内最早产生或发生浓度变化的信号分子。如生浓度变化的信号分子。如cAMP、cGMP、IP3、DAG、Ga2+。lRyanodine是一种最初从植物中提取出来是一种最初从植物中提取出来的化合物。它具有调节胞内钙库释放的的化合物。它具有调节胞内钙库释放的作用。在低浓度时，作用。在低浓度时，ryanodine结合在细结合在细胞内钙通道上并打开内钙通道；在高浓胞内钙通道上并打开内钙通道；在高浓度时，度时，ryanodine使内钙通道失活。使内钙通道失活。 Robert F Furchgott Louis J Ignarro Ferid M

34、urad for their discoveries concerning the nitric oxide as a signalling molecule in the cardiovascular system. lNitric Oxide, NO, is a short-lived, endogenously produced gas that acts as a signalling molecule in the body. Signal transmission by a gas, produced by one cell, which penetrates membranes

35、and regulates the function of other cells is an entirely new principle for signalling in the human organism.lfor their discovery of G-proteins and the role of these proteins in signal transduction in cells. Alfred G. Gilman Martin Rodbell lCells in our body are surrounded by a lipid membrane. The water-loving heads of the phospholipid molecules (blue) are directed towards the outer and inner surfaces of the membrane. Many proteins stretch through the entire membrane.A first messenger (1), a molecule of adrenal