PTEN及膀胱移行细胞癌关系探究进展

1、pten及膀胱移行细胞癌关系探究进展【中图分类号】r737. 33【文献标识码】b【文章编号】 1672-3783 (2010) 12-0006-02作者简介：樊松强(1982.10-)，男，汉族，河南洛阳人, 硕士，2007年毕业于郑州大学，现就读于青海大学医学院泌 尿外科专业研究生。【摘要】pten基因是最近新发现的一种特殊的抑癌基因, 它调控细胞的生长发育和细胞的凋亡，影响肿瘤细胞的浸 润、转移和骨架蛋白的组装，对细胞的信号传导和其它生物 过程有着复杂而重要的作用，pten在很多肿瘤中都有丢失或 减低表达，进一步揭示其抑癌作用机理，与泌尿系肿瘤的早 期诊断、基因治疗和分子预后具有重要意义

2、。【关键词】泌尿系肿瘤;膀胱癌;pten；抑癌基因膀胱癌是我国泌尿系统中最常见的肿瘤，其中移行细胞 癌(transitional cell carcinoma, tcc)约占 90%,探究膀 胱癌的发病机制一直是泌尿外科研究的热点。肿瘤的发生发 展是多因素、多步骤、多阶段和多基因改变的过程，其中癌 基因(oncogene)和抑癌基因(antioncogene)是涉及最多的 两大类。癌基因或抑癌基因发生改变常导致细胞生长失控。 pten(phosphatase and tensin homology deleted on chromosome ten)是于1997年发现的第一个具有磷酸酶活性 的

3、抑癌基因，它具有双重磷酸酶活性，在细胞的生长调控通 路中起着重要作用，它既可以抑制细胞生长，又可以促进细 胞凋亡，还具有抑制细胞黏附和肿瘤转移的作用1并克隆 定位于染色体10q23. 3上2-4。pten的突变和缺失与多形 性胶质母细胞瘤(gbm)、高恶性度前列腺癌、卵巢癌等多种 恶性肿瘤的发生密切相关5。本文就pten的结构特点和抑 癌作用机制及其在膀胱移行细胞癌中的研究近况作一综述。1 pten的发现研究者发现在前列腺癌、卵巢癌、脑肿瘤等很多肿瘤中 存在10q23的杂合性丢失(loh) 所以推测染色体10q23位 有可能存在一个抑癌基因。1997年,li等6用代表性差别 分析法(repre

4、sen-tational diference analysis, rda)在浸 润性乳腺癌的两个移植瘤中发现了 10q23染色体特定区域的 纯合性丢失，并分离出一种新的基因，从其403个氨基酸的读 码框架(0rf)找到一段(55个氨基酸残基)酪氨酸磷酸酶 (phosphatase)功能域。另有一 175个氨基酸序列与细胞骨 架蛋白tensin同源。由于这些结构特点，命名这个基因为 phosphatase and tensin homology detected on chromosome ten,缩写成pteno2 pten的结构与功能pten基因位于染色体10q23,13,全长200kb,含

5、9个外 显子和8个内含子。pten成熟蛋白是由403位氨基酸构成的 一条多肽链,相对分子质量(mr)为50 000,其主要功能结构区 位于含有磷酸酶域的n端，它在抑制肿瘤发生发挥了关键作 用oc端分为c2区和尾区(tail region),尾区含有pdz区域。 c2区(186351)可使pten与磷脂结合，使pten与细胞膜结 合。尾区含有ck2磷酸化位点，这有助于保持pten的稳定和 活性。pdz区域可使pten与magi蛋白结合，在膜上形成pten / magi复合物后,pdz可增强pten信号的传导效率7。3 pten的作用机制目前普遍认为的主要由以下三条途径共同完成。(1)局 部黏附性

6、激酶途径(fak途径)：局灶黏附激酶(focal adhesion kinase,fak)为整合素介导的信号传导途径中关键 激酶，而pten具有磷酸酶活性,pten使fak去磷酸化而失活, 从而阻断fak对ras mapk的调节，抑制细胞的转移和黏附, 下调fak和p130酪氨酸磷酸化水平，抑制fak活性，降低整 合素介导的细胞扩散和局部黏附的形成，从而抑制细胞侵袭 及转移。(2)三磷酸酰肌醇激酶途径(pi3k-akt途径)：脂质pip3位于细胞膜上，作为细胞内信号转导的第二信使，在调 节细胞生长、分化、凋亡等转换途径中起重要作用。而pten 可以通过其脂质磷酸酶的作用使pip3降解以及抑制了

7、 pi3k 的磷酸化作用和阻断了 akt及其下游激酶的活性，引起细胞凋亡。目前研究证实,pten的调节在pi3k/akt途径中起关 键性作用9 o (3)有丝分裂原激活的蛋白激酶途径(mapk途 径):mapk作为一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，能被多种生长 因子和细胞因子以磷酸化方式激活，磷酸化的mapk将胞浆内 信号导入核内，参与细胞生长、发育、分裂及分化等多种生 理过程，并在血管发生、肿瘤细胞黏附和侵袭转移过程中具 有重要作用。pten的蛋白磷酸酶活性能让mapk去磷酸化。 有研究10表明核卩ten调控mapk的磷酸化和活化。4 pten与膀胱癌的关系目前已确定pten是与膀胱癌相关的抑癌基

8、因lllopten 主要是通过发挥其蛋白酪氨酸磷酸酶和脂质磷酸酶活性作 用，脱去多种促瘤生长因子介导的细胞内信号转导途径中关 键激酶的磷酸根，降低其磷酸化水平，阻断信号转导通路，以 抑制细胞生长、转化、黏附、铺展及迁移，促进调亡,从而对 肿瘤生长、侵袭和转移具有负性调控作用12-14 o当pten 蛋白在膀胱癌组织中的表达降低时，使得抑制膀胱黏膜恶性 转化的能力降低，细胞发生癌变、增生能力增强，导致肿瘤的 发生。cairns等1585例膀胱癌标本，发现10q有较高的缺 失率，其中l0h65例(23%),纯合性缺失4例。对25例膀胱 癌测序，发现2例存在10q23的突变，1例是第7外显子的译 码

9、突变，1例是第一外显子起始处的5.utr的体细胞突变。他 们发现10q的l0h在ta期为8%, t1期20%, t2期29%。 于10q出现loh的膀胱癌约有14%由于pten突变而灭活。 他们认为pten的灭活除与突变有关，还可能与pten的启动 子甲基化有关o aveyard等16染色和pcr-sscp法对123例 膀胱癌进行了 pten检测分析,53例(pt2)的肿瘤中pten丢 失达32 % (17 / 53),而60例(pta / t1)中有4例发生 l0h(6. 6%),进一步研究无点突变。又对15株膀胱癌细胞系 进行研究，有3株发生pten同源性缺失,但无点突变。他们 认为pte

10、n的丢失发生在高级别肿瘤中，膀胱癌l0h发生率低, 可能存在其它灭活机制的等位基因。管建云等17证 实,pten蛋白在正常组织中呈现为高表达，在膀胱移行细胞 癌中呈现低表达,pten蛋白表达下降与膀胱癌分化程度、临 床病理分期、浸润及转移密切相关。由此可见，在膀胱移行 细胞癌(btcc)的发生发展过程中，pten蛋白表达丢失可能 起重要的作用。tanaka等18研究表明pten基因改变主要 发生在肌浸润性膀胱癌中，以上研究提示膀胱癌的表达与临 床分期相关。这说明pten蛋白表达与膀胱癌的分化及病情 进展密切相关,pten的失活对膀胱癌的发生、发展及转移产 生了重要作用，pten蛋白可作为膀胱癌

11、进展的一个标志物， 检测pten蛋白的表达有助于判断其病情与预后。5展望pten基因是最近新发现的一种特殊的抑癌基因，由于与 人类众多肿瘤有关而备受关注。对于pten蛋白的结构与功 能，已有不少研究；但关于pten基因突变与肿瘤发生发展的 关系、与蛋白质空间构象改变而影响其功能的机制，以及与 肿瘤患者预后的关系尚未明确。pten的失活对膀胱癌的发 生、发展及转移产生了重要作用，pten蛋白可作为膀胱癌进 展的一个标志物，检测pten蛋白的表达有助于判断其病情与 预后。有关pten在膀胱癌中的分子机制尚需进一步探索，其 结果可为开发新的抗肿瘤药物及临床治疗肿瘤提供新的思 路。参考文献1 李淑敏，

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