抗高血压和利尿药PPT课件

1、亚里士多德（亚里士多德（Aristotle）(384 B.C.-322B.C.)血液从动脉到静脉循环往复的持续流动成为血液循环。血液从动脉到静脉循环往复的持续流动成为血液循环。1心血管系统心血管系统威廉哈维（William Harvey）(1578-1657)伽林（Galen）(130-200)第1页/共55页 心血管疾病的死亡率远远高于包括癌症、艾滋病在内的其它疾病，他的危害无年龄、身份、地域之分，并且已经逐渐升至为威胁人类健康的“第一杀手”。 据世界心脏病联盟统计，在全世界范围内，每死亡3人，就有1人的死因是心血管病症。 预计2020年，心肌梗死和脑卒中将从目前死因的第5位与第6位上升至第

2、1位和第4位，全球心血管病死亡率将增加50，高达2500万人，其中1900万发生在发展中国家。世界心脏病日每年9月的最后一个星期天2心血管疾病心血管疾病第2页/共55页药物药物作用特点作用特点强心药强心药抗高脂蛋白血症药抗高脂蛋白血症药抗心绞痛药抗心绞痛药抗心律失常药抗心律失常药抗高血压药抗高血压药心血管药物3第3页/共55页掌握抗高血压药的类型。掌握血管紧张素转化酶抑制剂的概念、作用机制、结构特点及构效关系。掌握血管紧张素II受体拮抗剂的构效关系。掌握卡托普利、氯沙坦、氢氯噻嗪。熟悉比那地尔、利舍平、盐酸可乐定、甲基多巴。熟悉利尿药的分类。第十三章 抗高血压药物和利尿药第一节 抗高血压药 A

3、ntihypertensive drugs第4页/共55页血 压 血压：动脉压、毛细血管压和静脉压。 动脉压一般简称血压，它在循环中占有重要地位，能促使血液克服阻力，向前流动。 低血压：不能维持血液有效循环，以供应各器官组织的需要，特别是位置比心脏高的头部器官，它们得不到足够血液供应就要影响其正常活动。 高血压：则增加心脏和血管的负荷，心脏必须加强收缩才能完成射血任务，严重时可引起心室扩大，心输出量减少，使循环功能发生障碍；血压过高还可导致血管破裂，严重时要影响生命。 在心动周期中：心室收缩，动脉血压升高，最高值称为收缩压 心室舒张，血压下降，最低值称为舒张压。第5页/共55页6类别类别 收缩

4、压（收缩压（mmHg) 舒张压（舒张压（mmHg) 正常血压正常血压 120 140 90 1级高血压（轻）级高血压（轻） 140-159 90-99 2级高血压（中）级高血压（中） 160-179 100-109 3级高血压（重）级高血压（重） 180 110 单纯收缩期高血压单纯收缩期高血压 140 90发病原因发病原因原发性高血压原发性高血压(90%)(90%)血压调节功能失调血压调节功能失调继发性高血压继发性高血压(10%)(10%)某些疾病所致的一种表现某些疾病所致的一种表现血血 压压第6页/共55页71234抗高血压药物的分类抗高血压药物的分类第7页/共55页8脑神经节心输出量增加

5、肾脏血管收缩血流量增加高血压外周阻力增加 甲基多巴 盐酸可乐定神经阻断剂利血平血管扩张剂ACE抑制剂血管紧张素受体拮抗剂利尿剂增大血容积-受体阻断剂肾素-血管紧张素-醛固酮 系统第8页/共55页影响肾上腺素能神经递质的药物影响肾上腺素能神经递质的药物中枢神经中枢神经2受体激动剂受体激动剂肾上腺素能受体拮抗剂肾上腺素能受体拮抗剂9肾上腺素能药物肾上腺素能药物第9页/共55页盐酸可乐定盐酸可乐定中枢神经中枢神经2受体激动剂受体激动剂10NClHNNHClHClOHHOOOHNH2甲基多巴甲基多巴OHHONH2OHHONH2OH前药前药-甲基去甲肾上腺素甲基去甲肾上腺素第10页/共55页利舍平利舍平

6、(reserpine)作用机理：作用机理： 给药：大量释放给药：大量释放NE MAO催化氧化催化氧化 神经递质神经递质临床应用：临床应用：用于早期或中期的高血压，作用缓慢、温和持久。用于早期或中期的高血压，作用缓慢、温和持久。影响肾上腺素能神经递质的药物影响肾上腺素能神经递质的药物11NHNOHHHHHOOH3COH3COOCH3OCH3OCH3OMe17161835萝芙木萝芙木第11页/共55页NNNHNH2NNNHN CCH3CH CCH3CH3肼肼屈屈嗪嗪布布屈屈嗪嗪NNNHNH2NHNH2双双肼肼屈屈嗪嗪NNNNHNH2O恩恩屈屈嗪嗪NHN地地巴巴唑唑直接松弛血管平滑肌，扩张小动脉血管

7、。直接松弛血管平滑肌，扩张小动脉血管。12血管扩张剂血管扩张剂第12页/共55页 KCOs选择性提高细胞膜对K+通透性临床作用: 舒张血管平滑肌- 抗高血压- 抗心绞痛- 对心肌缺血的保护作用- 治疗外周血管阻塞性疾病13血管扩张剂血管扩张剂NNHNHNCN吡吡那那地地尔尔第13页/共55页血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素血管紧张素受体拮抗剂受体拮抗剂14肾素肾素- 血管紧张素血管紧张素- 醛固酮醛固酮 系统系统Renin-Angiotensin-Aldosterone System卡托普利卡托普利氯沙坦氯沙坦第14页/共55页ACE：Angiotensin Conver

8、ting Enzyme，血管紧张素转化酶血管紧张素原血管紧张素I I血管紧张素II(十肽)(八肽)血管收缩醛固酮分泌肾素抑制剂ACE抑制剂AII受体拮抗剂肾素血管紧张素醛固酮系统第15页/共55页激肽原胰激肽非活性肽血管扩张前列腺素合成疼痛增加血管通透性ACE加速+ACE与缓激肽的作用第16页/共55页NHSOHCH3COOH 上世纪上世纪7070年代根据年代根据ACEACE活性部位的化学结构设计的活性部位的化学结构设计的ACEACE抑制剂抑制剂 * * 卡托普利（卡托普利（captopril）化学与命名：化学与命名： (S)-1-(3-巯巯基基-2-甲甲基基-1-氧氧丙丙基基)-L-脯脯氨氨

9、酸酸 开博通、巯甲丙脯酸开博通、巯甲丙脯酸结构特点结构特点17血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂第17页/共55页卡托普利的合成卡托普利的合成18OHOOHOSOCH3COSHSOCl2OHClOSONCOOHSOOHNCOOHNCOOHHSHOHNNCOOHSOOH1234卡托普利卡托普利第18页/共55页药物作用： 第一个口服ACE抑制剂 舒张外周血管 减少醛固酮分泌 影响钠离子重吸收 降低血容量19不良反应：不良反应：皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失，蛋白尿皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失，蛋白尿卡托普利卡托普利第19页/共55页血管紧张素转化酶抑制剂作用模式Zn+S1S1N

10、CHOCCHNHR2OOCCOCHR3NHHS2peptide inhibitorCCH2COOR2CHCOCHNOOSCH2COOR2CHCOCHNcarboxyalkylprolinemercaptoalkylproline 第20页/共55页21卡托普利（I）Squibb/1981巯基依那普利（II）Merck/1984羧基赖诺普利Merck/1987羧基福辛普利（III）Squibb/1991磷酸基NHSOHCH3COOHNHNOOOH3CCH3HOOCNHNH2HOONOHOOCPOONOHOOCOOACEI第21页/共55页ACEI的构效关系的构效关系22NHSOHOHO锌结合基团

11、锌结合基团第22页/共55页231970年初 沙拉新（saralasin） 肌-精-缬-酪-缬-组-脯-丙天-精-缬-酪-异-组-脯-苯（AII）70s5-乙酸咪唑衍生物1995年氯沙坦ClNNClCOOHNNHNNNNClOH血管紧张素血管紧张素受体拮抗剂受体拮抗剂发现发现第23页/共55页* *氯沙坦（氯沙坦（losartan）洛沙坦洛沙坦化学名化学名: 2-丁基丁基-4-氯氯-1-2-(1H-四唑四唑-5-基基)-1,1-联苯联苯-4-基基甲基甲基-1H-咪唑咪唑-5-甲醇甲醇NNHNNNNClOH24第24页/共55页氯沙坦的合成氯沙坦的合成25123NNHClOHC4H9n-CNBr

12、H2CDMF, CH3OH,NaOCH3CNNNOHClCNNNOCH3ClNaN3, NH4ClDMFNNHNNNNClOCH3NNHNNNNClOH第25页/共55页 作用: 第一个上市的血管紧张素受体拮抗剂 疗效与常用ACE抑制剂相似 直接阻断AII分子与相应受体结合达到抗高血压作用 (ACEI间接阻断) 特点： 对各种组织中的AT1受体有较高的亲和力和选择性对肾上腺素受体、阿片受体、M胆碱受体、多巴胺受体、5-HT受体等无作用26第26页/共55页NNHNNNNClOH245C2C6组成组成的直链烷基、烯基和芳基的直链烷基、烯基和芳基体积适当、具电负性的疏水基团体积适当、具电负性的疏水

13、基团能形成氢键的小基团为佳能形成氢键的小基团为佳对位引入取代基有利于提高活性对位引入取代基有利于提高活性酸性基团酸性基团邻位取代，空间位阻，活性降低邻位取代，空间位阻，活性降低咪唑、吡唑、三氮唑、苯并咪唑、咪唑、吡唑、三氮唑、苯并咪唑、氮杂苯并咪唑、喹啉、氧化杂环氮杂苯并咪唑、喹啉、氧化杂环27AII受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系第27页/共55页钙拮抗剂钙拮抗剂钾通道开放剂钾通道开放剂几乎所有钙拮抗剂都具有降压作用几乎所有钙拮抗剂都具有降压作用28第28页/共55页钙拮抗剂钙拮抗剂 (Calcium antagonists) 钙通道阻滞剂：阻滞Ca2+从细胞外液经电压依赖性钙通道流

14、入细胞内，降低心肌和血管平滑肌细胞内Ca2+浓度，导致心肌收缩力减弱，血管平滑肌松弛，心率减慢，血管扩张，外周血管阻力下降，减轻心脏负荷和减少心肌耗氧。作用作用机理机理29第29页/共55页心绞心绞痛痛心律心律失常失常高血高血压压123临床应用临床应用30第30页/共55页二氢吡啶类二氢吡啶类(dihydropyridines, DHP)芳基烷胺类芳基烷胺类（ aralkylamines ）苯并硫氮苯并硫氮卓卓类类（ benzothiazepines ）钙拮抗剂的结构类型二苯基哌嗪类二苯基哌嗪类（diphenylpiperazinederivatives）其他类其他类31第31页/共55页1.

15、 二氢吡啶类钙拮抗剂HNOR2OOR3OR1H3CR5R4药物R1R2R3R4R5硝苯地平CH3CH3CH3NO2H尼卡地平CH3CH3CH2CH2 N(CH3) CH2PhHNO2尼莫地平CH3CH2 CH2O CH3CH(CH3)2HNO2尼群地平CH3CH3C2H5HNO2尼索地平CH3CH2CH(CH3)2CH3NO2H氨氯地平 CH2OCH2CH2NH2C2H5CH3ClH32第32页/共55页HNOCH3OOH3COCH3H3CNO2化学名：化学名：1，4-二氢二氢-2，6-二甲基二甲基-4-（2-硝基苯基）硝基苯基）-3，5-吡啶二羧酸二甲酯；别名心痛安，利心平吡啶二羧酸二甲酯；

16、别名心痛安，利心平33* 硝苯地平(nifedipine)第33页/共55页CHOCHONO2HNOCH3OOH3COCH3H3CNO2H3COCH3OONH3/ CH3OH合成：合成：34硝苯地平(nifedipine)第34页/共55页HNOCH3OOH3COCH3H3CNO2NOCH3OOH3COCH3H3CNONOCH3OOH3COCH3H3CNO2hh氧化性质：性质：光不稳定光不稳定临床应用：临床应用：防治防治心绞痛心绞痛和治疗各型和治疗各型高血压高血压，不，不用于抗心律失常。用于抗心律失常。35硝苯地平(nifedipine)第35页/共55页HNOR2OOR3OR1H3CR5R4

17、4123561，4-二氢吡啶环对二氢吡啶环对活性必需活性必需邻间位取代苯基邻间位取代苯基C-3C-3、C-5C-5取代取代C-2C-2、C-6C-6取代取代扭角扭角手性手性HNH3CCO2R2R1CO2R336二氢吡啶类构效关系第36页/共55页2. 芳烷基胺类钙拮抗剂化学名：-3-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基甲氨基丙基-3,4-二甲氧基-(1-甲基乙基)苯乙腈盐酸盐NH3COH3COOCH3OCH3CH3CNCH3H3CHCl37* *盐酸维拉帕米盐酸维拉帕米 (verapamil hydrochloride)第37页/共55页合成合成123438NH3COH3COOCH3OCH3CH3

18、CNCH3H3CHClHOH3CO(CH3)2SO4NaOHHCHOHClNaCNCH3COCH3H3COH3COCN(CH3)2CHBrH3COH3COCNH3CCH3BrClH3COH3COCNCH3H3CH3COH3CONH2HNH3COH3COOCH3OCH3CNCH3H3C(1) HCHO/HCOOH(2) HClCl第38页/共55页盐酸维拉帕米 性质：右旋体钙通道阻滞活性极大超过左旋体 代谢：N-去烷基化，O-去甲基化。 临床应用：心绞痛；房性早博、阵发性室上性心动过速，高血压。NH3COH3COOCH3OCH3CH3CNCH3H3CHCl39第39页/共55页NH3COH3CO

19、OCH3OCH3CH3OCH3CNH3CCH3加加洛洛帕帕米米( (临临床床应应用用其其左左旋旋体体) )NH3COH3COOCH3OCH3CH3SS塞塞帕帕米米40其他芳基烷胺类第40页/共55页3. 苯并硫氮 类钙拮抗剂 盐酸地尔硫盐酸地尔硫（diltiazem hydrochloride）NSNH3CCH3OOOCH3CH3OHCl性质：性质：d-cis异构体对冠脉扩张异构体对冠脉扩张作用具有立体选择性，活性最强。作用具有立体选择性，活性最强。代谢：代谢：脱乙酰基、脱乙酰基、N-脱甲基、脱甲基、O-脱甲基脱甲基临床应用：临床应用：用于治疗各种变异用于治疗各种变异性心绞痛在内的多种缺血性心

20、脏性心绞痛在内的多种缺血性心脏病以及陈旧性心肌梗死引起的病以及陈旧性心肌梗死引起的心心绞痛绞痛，还可用于室上性，还可用于室上性心律失常心律失常及轻、中度及轻、中度高血压高血压。艹艹卓卓艹艹卓卓41第41页/共55页CHOOCH3ClCH2COOCH3CH3ONaH3COOOOSHNH2NaOHNHSOOHOCH3ClNNaHNSNOOHOCH3Ac2OHClNSNOOOCH3CH3OHCl合成：合成：42第42页/共55页4. 二苯基哌嗪类钙拮抗剂 主要用于脑细胞和脑血管疾病，对于缺血性脑缺氧引起的脑损伤和代谢异常，脑水肿等有效。NNXX氟氟桂桂利利嗪嗪X = F桂桂利利嗪嗪X = HNNNH

21、FFCH3H3CO利利多多氟氟嗪嗪43第43页/共55页5. 其它类钙拮抗剂 除了阻滞钙通道外，对于钠、钾等离子通道也有一定的阻滞作用，共同特点是具有扩张外周和冠脉血管作用，常用于治疗冠心病、高血压、心律失常、心绞痛和心肌梗死等。HNCH3NNOCH3CH3NH普普尼尼拉拉明明苄苄普普地地尔尔哌哌克克昔昔林林第44页/共55页 降压机制：排钠利尿，抗水钠潴留，减少细胞外液和血容量。 “基础降压药”：可单独治疗轻度高血压，也可与其他降压药合用以治疗中、重度高血压。 低效利尿药 中效利尿药 高效利尿药：仅短期用于高血压危象及伴有慢性肾功能不良的高血压患者。效能效能45第二节第二节 利尿药利尿药第4

22、5页/共55页46第46页/共55页Na+-K+-2Cl-同向转运抑制剂同向转运抑制剂Na+-Cl-同向转运抑制剂同向转运抑制剂碳酸酐酶抑制剂碳酸酐酶抑制剂渗透性利尿药渗透性利尿药盐皮质激素受体拮抗剂盐皮质激素受体拮抗剂肾小管上皮肾小管上皮Na+通道抑制剂通道抑制剂利尿药利尿药作用机理作用机理47第47页/共55页NNSHNSOOONH2乙酰唑胺乙酰唑胺第一个非汞利尿药第一个非汞利尿药低效利尿低效利尿 青光眼青光眼碳酸酐酶抑制剂碳酸酐酶抑制剂48H2CO3 H+ + HCO3-Na + -H +交换机制交换机制Na + -HCO3-同向转运系统同向转运系统H2NSO2NHR磺胺类磺胺类药物结构通式药物结构通式第48页/共55页HOOHOHHOOHOHOHOHOHOHOHHOOHOHOHOOHOHHHOHHH2NNH2O甘甘油油甘甘露露醇醇山山梨梨醇醇异异山山梨梨醇醇尿尿素素渗透性利尿药渗透性利尿药49在血浆、肾小球滤液和肾小管腔液中形成高渗透压在血浆、肾小球滤液和肾小管腔液中形成高渗透压第49页/共55页SClNHOOHOOOH2N作用于肾髓襻上升支的粗段，抑制作用于肾髓襻上升支的粗段，抑制Na+-K+-2Cl-协转运，影响尿的稀释和浓缩功能。协转运，影响尿的稀释和浓缩功能。高效利尿药高效利尿药温和的