抗生素PPT学习课件PPT课件

1、分类：按化学结构可分为： 内酰胺类、四环素类、氨基糖甙类、大环内酯类和其它类。按来源： 生物合成（发酵） 化学全合成 半合成方法第1页/共68页第一节 内酰胺类抗生素 NO青霉素类（Penicillins）头孢菌素类（Cephalosporins）非典型的-内酰胺类抗生素 第2页/共68页-内酰胺抗生素的分类经典 青霉素（西林）类（Penicillins） 头孢菌素类（Cephalosporins）第3页/共68页非经典的-内酰胺抗生素碳青霉烯（Carbapenem）青霉烯（Penem）氧青霉烷（Oxypenam）单环的-内酰胺（Monobactam）第4页/共68页结构特征 第5页/共68页

2、立体化学稠合环不共平面：沿着C-5和N-1（或C-6和N-1）轴折叠。第6页/共68页一、青霉素及半合成青霉素又名苄青霉素，青霉素G(Penicillin G) （一）青霉素（Benzylpenicillin）第7页/共68页青霉素的结构特征由-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成。第8页/共68页-内酰胺类抗生素的作用机理OONNROOOONNOOS粘肽D-丙氨酸-D-丙氨酸的末端构像青霉素构像 青霉素和粘肽的末端结构类似，取代粘肽的D-Ala-D-Ala，竞争性地和酶活性中心以共价键结合，构成不可逆的抑制作用。阻碍细胞壁的形成，导致细菌死亡。第9页/共68页选择性： 哺乳动物细胞无细胞壁细菌

3、细胞有细胞壁G+的细胞壁粘肽含量比G-高Benzylpenicillin对G+的活性比较高第10页/共68页性质：1.酸性： pKa2.65-2.70，临床以其钾盐或钠盐供药用，但是其钠盐或钾盐的水溶液在室温下不稳定，易被水解失效，因此注射用青霉素为其钠盐或钾盐的灭菌粉末。 注射给药，不能经口服给药： 胃酸导致-内酰胺环开环和侧链水解，失去活性第11页/共68页2.稳定性强酸条件： 第12页/共68页弱酸条件：第13页/共68页碱性条件和酶第14页/共68页醇和胺青霉酰胺青霉酸酯第15页/共68页延长作用时间的方法： 与丙磺舒合用，降低Benzylpenicillin的排泄速度；制成难溶性盐，

4、维持血中有效浓度有较长的时间：普鲁卡因青霉素；羧基酯化，在体内缓慢释放Benzylpenicillin。第16页/共68页青霉素的缺点对酸不稳定: 只能注射给药，不能口服；抗菌谱比较狭窄: 对G+效果比对G-的效果好；耐药性： 有严重的过敏性反应第17页/共68页细菌对抗生素的耐药机制 1、使抗生素分解或失去活性2、使靶点发生改变3、细胞特性的改变4、细菌产生药泵将进入细胞的抗菌素泵出细胞第18页/共68页过敏原外源性过敏原-蛋白多肽类杂质 生物合成时带入（残留量）内源性过敏原-高分子聚合物 可能来自于生产，贮存和使用过程-内酰胺环开环、聚合交叉过敏：抗原决定簇：青霉噻唑基 第19页/共68页

5、（二）半合成青霉素 半合成青霉素的原料：6-APA第20页/共68页半合成青霉素的一般合成方法 1，酰氯法2，酸酐法3，DCC法第21页/共68页1.耐酸的半合成青霉素 青霉素V 第22页/共68页2.耐酶的半合成青霉素 NSOCH3CH3COOHHHHNOONCH3R1R2苯唑西林 R1=H R2=H氯唑西林 R1=H R2=Cl氟氯西林 R1=F R2=Cl双氯西林 R1=Cl R2=Cl第23页/共68页3.广谱的半合成青霉素 NSOCH3CH3COOHHHNHOHOHNH2NSOCH3COOHHHNHONSOCH3CH3COOHHHNHOHNH2HONH2OCH3青霉素N 氨苄西林 阿

6、莫西林第24页/共68页Penicillins 的构效关系的构效关系 第25页/共68页阿莫西林（阿莫西林（AmoxicillinAmoxicillin）NSOCH3CH3COOHHHHNO,3H2OHH2NHO又名羟氨苄青霉素 第26页/共68页氨苄西林钠氨苄西林钠(Ampicillin Sodium)(Ampicillin Sodium) 又名氨苄青霉素 第27页/共68页氨苄西林钠水溶液不稳定氨苄西林钠水溶液不稳定 第28页/共68页二、头孢菌素类 1.头孢菌素C（Cephalosporin C） 第29页/共68页结构特点结构特点母核: 四元的内酰胺环并合六元的氢化噻嗪环7-NH2侧链

7、: -氨基己二酸单酰胺第30页/共68页头孢菌素稳定性 “四元环骈六元环” 的环张力较小，C2，C3的双键可与N-1的未共用电子对共轭。提高稳定性的方法 :C-7位侧链；C-3位取代基第31页/共68页结构改造的位置第32页/共68页（）7位酰胺侧链 是决定抗菌谱的基团，可扩大抗菌谱，提高活性。 7位侧链上引入亲脂性基团，如苯环 、噻吩、含氮杂环，并在3位引入杂环，可扩大抗菌谱，并增强抗菌活性； NSHHOHNSOCO2HNNNNSNNCH3NSHHOHNOOCO2HSN头孢唑林( Cefazolin) 头孢噻啶( Cefaloridine)第33页/共68页NSHHOHNCH3OCO2HNH

8、2HClNSHHOHNCH3OCO2HNH2HONSHHOHNCH3OCO2HNH2头孢氨苄 (Cefalexin) 头孢羟氨苄 (Cefadroxil) 头孢拉定( Cefradinel) 7位酰胺基的 位引入亲水性基团SO3H，NH2，COOH，可扩大抗菌谱，得到广谱头孢菌素。如果同时改变3位上的取代基，用-CH3、-Cl或含氮杂环取代，除改进口服吸收外还扩大了抗菌谱。 第34页/共68页（）7-氢原子 以甲氧基取代可以增加对 内酰胺酶的稳定性，从而增加 -内酰胺环的稳定性。 第35页/共68页（）氢化噻唑环中的硫原子对抗菌活性有影响NHHOHNClOCO2HNH2氯碳头孢 (Loraca

9、rbef)第36页/共68页（）3位上的取代基影响药物的药代动力学性质，提高活性。NSOCOOHCOHNNSH2NN OCH3H HCH2SNNNHOOCH3NSOCOOHCOHNNSH2NNOH HC COOHCH3CH3N+头孢曲松(Ceftriaxone) 头孢他啶(Ceftazidime)NHHONHOSCOONNOCH3SNH2NNHHONHOSCOONSNH2NCH3NOCH3头孢匹罗(Cefpirom) 头孢吡肟(Cefepime)第37页/共68页2.半合成头孢霉素的一般合成方法 NSHHOH2NOOHOCH3O7-ACANSHHOH2NCH3OOH7-ADCA(去 乙 酰 氧

10、 基 头 孢 霉 烷 酸 ）第38页/共68页头孢氨苄（Cefalexin） 先锋霉素，头孢力新 C-3位的改造得到一系列含7-位苯甘氨酰基的半合成衍生物，使口服吸收更好，对一些G-活性更强。 第39页/共68页头孢羟氨苄(Cefadoxil) NSOCH3CH3COOHHHHNO,3H2OHH2NHO第40页/共68页结构改造的位置第41页/共68页过敏反应比Penicillins过敏反应发生率低，不引起交叉过敏反应。因为没有共同的抗原簇，-内酰胺环开裂后不能形成稳定的头孢噻嗪基，生成以侧链（R）为主的各异的抗原簇。即只要侧链不同，就不可能发生交叉过敏反应。 第42页/共68页头孢菌素的换代

11、第一代 六十年代初开始上市，敏感菌主要有溶血性链球菌和其它链球菌；第二代 抗酶性能强:用于对第一代产生耐药性的G-； 抗菌谱广第三代 对G+的抗菌效能普遍低于第一代；对G-的作用较第二代强；抗菌谱扩大；耐酶性能第四代 3位带正电荷的季铵基，正电荷增加药物对细胞膜的穿透力；具较强的抗菌活性。第43页/共68页2）头孢噻肟钠(Cefotaxime Sodium )耐酶和广谱:甲氧肟基对-内酰胺酶有高度的稳定作用；2-氨基噻唑基可增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力。第44页/共68页立体异构和活性Cis：Trans = 40100倍第45页/共68页稳定性 光照，顺式向反式异构体转化： 钠盐水溶液

12、在紫外光照射下45分钟，有50%转化为反式异构体；4小时后，可达到95%的损失。 需避光保存 在临用前加注射水溶解后立即使用第46页/共68页三、非经典的-内酰胺抗生素和酶抑制剂(Nonclassical Lactam Antibiotics and Lactamase Inhibitors)碳青霉烯青霉烯青霉烯氧青霉烷氧青霉烷单环单环内酰胺抗生素内酰胺抗生素第47页/共68页克拉维酸钾（Clavulanate Potassium），棒酸内酰胺酶抑制剂 第48页/共68页奥格门汀Clavulanic Acid + Amoxicillin Clavulanic Acid的抗菌活性微弱，单独使用无

13、效 常与Penicillins药物联合应用以提高疗效 治疗耐moxicillin细菌所引起的感染第49页/共68页第二节 四环素类（Tetracycline Antibiotics）第50页/共68页第51页/共68页四环素（Tetracycline）第52页/共68页理化性质 酸碱性：两性化合物 含有酸性的酚羟基和烯醇羟基 碱性的二甲氨基第53页/共68页和金属离子的反应 羟基、烯醇羟基及羰基在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物 钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐 铁离子形成红色络合物 铝离子形成黄色络合物第54页/共68页半合成四环素多西环素（强力霉素）美他环素（甲烯土霉素）第55

14、页/共68页第三节 氨基糖苷类抗生素（Aminoglycoside Antibiotics） 链霉素(Streptomycin )用于临床的氨基糖苷抗生素主要有：由链霉菌产生的抗生素，例如链霉素，卡那霉素及半合成的阿米卡星等；由小单孢菌产生的抗生素例如庆大霉素，小诺米星等。 第56页/共68页第四节 大环内酯类抗生素（Macrolide Antibiotics）麦迪霉素红霉素螺旋霉素第57页/共68页 C的活性较弱，只为A的1/5，而毒性则为5倍，B 活性低毒性大红霉素(Erythromycin)第58页/共68页红霉素结构改造水溶性前药-成盐酯类前药半合成衍生物第59页/共68页第60页/共

15、68页第五节 其它抗生素氯霉素(Chloramphenicol)D-苏式-(-)-N-(羟基甲基)-羟基-对硝基苯乙基-2,2-二氯乙酰胺 第61页/共68页立体化学第62页/共68页理化性质水解性： 强碱性（pH 9以上）氯水解； 强酸性（pH 2以下）酰胺水解。第63页/共68页前药成酯 琥珀氯霉素，注射液； 棕榈氯霉素，无味氯霉素。 第64页/共68页氯霉素的合成 O2NCH3OC6H5ClO2NCH2OBrC6H5ClO2NCH2OBr.C2H5OHHCl,H2OBr2(CH2)6N4(CH2)6N4O2NCH2ONH2.HClAcONaO2NCH2ONHCOCH3Ac2O第65页/共68页HCHOO2NCHONHCOCH3OHO2NCHOHNHCOCH3OHthreo()HClH2OO2NCHOHNH2.HClOHthreo()NaOHO2NCHOHNH2OHthreo()AlOCH(CH3)23(CH3)2CHOHResolutionCH2OHO2NHHOHNH2D-(-)-threoCH3OHCH2OHO2NHHOHNHCOCHCl2Cl2CHCOOCH3交叉诱导结晶法 第66页/共68页复习题1 抗生素按化学结构可分为哪几类？ 2 试说明-内酰胺类抗生素的结构特征及分类？ 3*.写出青霉素的化学结构及其作用机制，指出青霉素化学