药理学教学课件：激素类药理医本

1、肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素类药物 肾上腺皮质分泌的激素肾上腺皮质分泌的激素 盐皮质激素盐皮质激素 醛固酮、去氧皮质酮醛固酮、去氧皮质酮 主要影响水盐代谢主要影响水盐代谢 糖皮质激素糖皮质激素 可的松、氢化可的松可的松、氢化可的松 主要影响物质代谢主要影响物质代谢 性激素性激素 构效关系构效关系 糖皮质激素（糖皮质激素（glucocorticoids,GCSGCS） 体内过程体内过程 口服，注射均可。口服，注射均可。 与血浆蛋白结合率高。肝脏代谢。与血浆蛋白结合率高。肝脏代谢。 可的松，泼尼松在肝转化为氢化可的松、可的松，泼尼松在肝转化为氢化可的松、泼尼松龙而生效。泼尼松龙而生效。 药物

2、分类药物分类 按按t1/2长短而分长短而分 水盐水盐 糖代谢糖代谢 抗炎抗炎 作用维作用维 代谢代谢 作用作用 持持 (h)短效短效 氢化可的松氢化可的松 1.0 1.0 1.0 8-12 可的松可的松 0.8 0.8 0.8 8-12中效中效 泼尼松泼尼松 0.8 4.0 3.5 12-36 泼尼松龙泼尼松龙 0.8 4.0 4.0 12-36 甲泼尼龙甲泼尼龙 0.5 5.0 5.0 12-36 曲安西龙曲安西龙 0 5.0 5.0 12-36长效长效 地塞米松地塞米松 0 30 30 36-54 倍他米松倍他米松 0 30 35 36-54 外用外用 氟氢可的松氟氢可的松 125 12

3、比较比较GCSGCS药理作用及机制药理作用及机制 一、对代谢的影响一、对代谢的影响 1.1.糖代谢：增加肝、肌糖原，升高血糖。糖代谢：增加肝、肌糖原，升高血糖。 促进糖原异生，促进糖原异生， 减少糖的利用减少糖的利用 2.2.蛋白质代谢：促进分解，抑制合成。蛋白质代谢：促进分解，抑制合成。 3. 脂肪代谢：促进分解，血脂升高，脂肪代谢：促进分解，血脂升高， 脂肪重新分布。脂肪重新分布。 4. 水、电解质代谢：水、电解质代谢： 保保Na+排排K+ ，增加尿钙排泄，利尿。，增加尿钙排泄，利尿。 二、抗炎作用二、抗炎作用 强大、广泛强大、广泛炎症早期炎症早期-减轻毛细血管扩张、渗出、减轻毛细血管扩张

4、、渗出、 白细胞浸润，缓解红肿热痛。白细胞浸润，缓解红肿热痛。炎症后期炎症后期-抑制毛细血管和成纤维细胞增抑制毛细血管和成纤维细胞增 生，延缓肉芽生长，防止粘连、瘢痕生，延缓肉芽生长，防止粘连、瘢痕抗炎机制抗炎机制：GCS与靶细胞胞浆内与靶细胞胞浆内GCS受体受体（GR）结合，）结合，GR脱去脱去HSP90， GCS-GR 复复合物进入核内，影响与炎症有关的一些基因合物进入核内，影响与炎症有关的一些基因转录而产生抗炎作用。例如影响了炎症过程转录而产生抗炎作用。例如影响了炎症过程的如下环节：的如下环节：1.1.影响炎症抑制蛋白及某些靶酶。影响炎症抑制蛋白及某些靶酶。 诱导脂皮素、抑制诱导脂皮素、

5、抑制NOSNOS、抑制、抑制COX-2 COX-2 炎症介质白三烯（炎症介质白三烯（LTLT）和前列腺素（）和前列腺素（PGPG）及）及NONO等产生减少。等产生减少。2.2.抑制多种炎性细胞因子的转录和粘附分子的抑制多种炎性细胞因子的转录和粘附分子的表达。表达。 细胞因子细胞因子白介素白介素1 1、3 3、4 4、5 5、6 6、8 8， 肿瘤坏死因子，巨噬细胞集落刺激因子肿瘤坏死因子，巨噬细胞集落刺激因子 粘附分子粘附分子E-E-选择素、选择素、ICAM-1ICAM-13.3.诱导炎症细胞凋亡诱导炎症细胞凋亡4.4.非基因组效应（快速效应）：非基因组效应（快速效应）：细胞膜细胞膜GRGR、

6、非、非基因生化效应（直接影响能量代谢）、胞浆基因生化效应（直接影响能量代谢）、胞浆GRGR的受体外成分（如的受体外成分（如HSPHSP9090）介导的信号通路介导的信号通路GCS抗炎机制抗炎机制三、免疫抑制与抗过敏作用三、免疫抑制与抗过敏作用 抗免疫抗免疫：对免疫系统有多方面的抑制作用，：对免疫系统有多方面的抑制作用，且因动物种属而异。且因动物种属而异。人人干扰致敏淋巴细胞的分裂增殖及其诱干扰致敏淋巴细胞的分裂增殖及其诱发的细胞聚集。发的细胞聚集。机制：诱导淋巴细胞机制：诱导淋巴细胞DNA降解；影响淋巴细降解；影响淋巴细胞的物质代谢；诱导淋巴细胞凋亡；抑制胞的物质代谢；诱导淋巴细胞凋亡；抑制核

7、转录因子核转录因子NF-B活性。活性。 抗过敏抗过敏：抑制肥大细胞脱颗粒，减少过敏：抑制肥大细胞脱颗粒，减少过敏介质产生。介质产生。四、抗休克四、抗休克 超大剂量，机制：超大剂量，机制：1）抗炎作用，减轻炎症反应和组织损伤）抗炎作用，减轻炎症反应和组织损伤2）改善微循环，扩张痉挛的血管，加强心肌）改善微循环，扩张痉挛的血管，加强心肌收缩力。收缩力。3）稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子）稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子 （MDF）形成。）形成。4）提高机体对细菌内毒素的耐受力。）提高机体对细菌内毒素的耐受力。五、其他作用五、其他作用1）允许作用）允许作用 GCS可促进其他激素可促进其他激素(肾上腺素

8、、肾上腺素、胰高血糖素等胰高血糖素等)发挥作用发挥作用 其他作用其他作用2）退热作用，迅速有效。）退热作用，迅速有效。 抑制体温中枢对热抑制体温中枢对热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内热原释放原的反应、稳定溶酶体膜、减少内热原释放3）血液与造血系统）血液与造血系统刺激骨髓造血机能，红细胞、血红蛋白、血刺激骨髓造血机能，红细胞、血红蛋白、血小板、纤维蛋白原增加小板、纤维蛋白原增加中性粒细胞数增加，但功能降低中性粒细胞数增加，但功能降低淋巴细胞减少、淋巴组织萎缩淋巴细胞减少、淋巴组织萎缩4）CNS 兴奋兴奋5）引起骨质疏松，长期大量应用。）引起骨质疏松，长期大量应用。6）心血管系统，）心血管系统，血

9、管对其他活性物质反应血管对其他活性物质反应 临床应用临床应用 1. 严重感染或炎症严重感染或炎症 1）严重急性感染：应用足量、有效抗菌）严重急性感染：应用足量、有效抗菌药物的同时，用药物的同时，用GCS作辅助治疗。作辅助治疗。 2）抗炎及防止某些炎症后遗症：）抗炎及防止某些炎症后遗症： 早期应用早期应用GCS 防止粘连。防止粘连。2.免疫相关疾病：免疫相关疾病：自身免疫性疾病、器官自身免疫性疾病、器官移植排斥反应、过敏性疾病移植排斥反应、过敏性疾病3. 抗休克治疗抗休克治疗 1） 感染中毒性休克，在足量有效抗生感染中毒性休克，在足量有效抗生 素治疗下，短时、大剂量使用。素治疗下，短时、大剂量使

10、用。 2）过敏性休克，次选药。）过敏性休克，次选药。 3）心原性休克，结合病因治疗）心原性休克，结合病因治疗 4）低血容性休克，扩容后效果不佳者，）低血容性休克，扩容后效果不佳者，可合用超大剂量可合用超大剂量GCS。 4. 血液病血液病 急淋、再障、血小板减少症等急淋、再障、血小板减少症等5. 局部应用局部应用 接触性皮炎、湿疹、关节劳损接触性皮炎、湿疹、关节劳损6. 替代疗法：替代疗法：肾上腺皮质功能减退症、肾上腺皮质功能减退症、垂体前叶功能减退、肾上腺次全切除术后垂体前叶功能减退、肾上腺次全切除术后 不良反应及注意不良反应及注意 1.长期大剂量应用引起的不良反应长期大剂量应用引起的不良反应

11、1）医源性肾上腺皮质功能亢进：满月脸、）医源性肾上腺皮质功能亢进：满月脸、 水牛背、向心性肥胖、多毛、痤疮、水牛背、向心性肥胖、多毛、痤疮、 皮肤变薄、低血钾、高血压、糖尿病皮肤变薄、低血钾、高血压、糖尿病 。2）诱发、加重感染）诱发、加重感染3）消化系统并发症：诱发、加重溃疡。）消化系统并发症：诱发、加重溃疡。长期服用GCS的不良反应示意图常见不良反应如常见不良反应如右图所示。右图所示。此外还有负氮平此外还有负氮平衡、骨质疏松、衡、骨质疏松、食欲增加、低血食欲增加、低血钾、高血糖倾向、钾、高血糖倾向、消化性溃疡。消化性溃疡。4）心血管系统并发症：高血压、动脉粥）心血管系统并发症：高血压、动脉

12、粥 样硬化。样硬化。5）骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓）骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓6）糖尿病）糖尿病 7）诱发精神失常、癫痫）诱发精神失常、癫痫2. 停药反应停药反应1）医源性肾上腺皮质功能不全）医源性肾上腺皮质功能不全停药后半年停药后半年2年才能恢复，这期间易发生肾上年才能恢复，这期间易发生肾上腺危象腺危象GCS分泌功能的调节分泌功能的调节2）反跳现象：突然停药、减量过快，）反跳现象：突然停药、减量过快， 引起原病复发或恶化。引起原病复发或恶化。长期用长期用GCS应注意：应注意：不可骤停；停药后给予不可骤停；停药后给予7天天ACTH；尽量减少每日维持量并采用每或；尽量减少每日维持量并

13、采用每或隔晨隔晨7-8时时1次给药法；停药数月或更长时间次给药法；停药数月或更长时间内，如遇应激情况，应及时给予足量内，如遇应激情况，应及时给予足量GCS。 禁忌证禁忌证 （无绝对禁忌）（无绝对禁忌） 癫痫、活动性溃疡病、骨折、创伤修癫痫、活动性溃疡病、骨折、创伤修复期、肾上腺皮质功能亢进、严重高血复期、肾上腺皮质功能亢进、严重高血压、抗菌药不能控制的感染等。压、抗菌药不能控制的感染等。 用法及疗程用法及疗程 1. 大剂量冲击疗法：严重中毒性感染、大剂量冲击疗法：严重中毒性感染、 各种休克。各种休克。 1g/日，日，99% 抗原性弱抗原性弱 胰岛素吸入剂胰岛素吸入剂 药理作用药理作用 1.促进

14、脂肪合成促进脂肪合成, 减少游离脂肪酸、丙酮减少游离脂肪酸、丙酮的生成，使葡萄糖利用增加。的生成，使葡萄糖利用增加。2.促进糖原合成促进糖原合成, 加速葡萄糖氧化和酵解，加速葡萄糖氧化和酵解，抑制糖原分解和异生抑制糖原分解和异生, 降低血糖。降低血糖。3.促进蛋白质合成、抑制分解。促进蛋白质合成、抑制分解。4.兴奋心脏，减少肾血流兴奋心脏，减少肾血流5.促进促进K+进入细胞内，降低血钾进入细胞内，降低血钾作用机制作用机制 胰岛素与靶细胞膜受体结合后，胰岛素与靶细胞膜受体结合后，产生一系列的生物效应。产生一系列的生物效应。 用途用途 1.1.胰岛素依赖型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病（IDDM ID

15、DM ，1 1型）型）2.2.2 2型糖尿病初始治疗需迅速控制血糖者型糖尿病初始治疗需迅速控制血糖者3.3.非胰岛素依赖型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDMNIDDM，2 2型）其他型）其他疗法未能控制。疗法未能控制。4.4.糖尿病发生严重并发症糖尿病发生严重并发症 酮症酸中毒，非酮酮症酸中毒，非酮症高血糖高渗性昏迷。症高血糖高渗性昏迷。5.5.糖尿病合并重度感染、消耗性疾病、高热、糖尿病合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、手术等应激情况。妊娠、手术等应激情况。6.6.细胞内缺钾细胞内缺钾 与葡萄糖同用。与葡萄糖同用。 不良反应不良反应1.低血糖症低血糖症2.过敏反应过敏反应3.胰岛素

16、抵抗胰岛素抵抗 急性抵抗：急性抵抗：应激状态所致。应激状态所致。 慢性抵抗：慢性抵抗：产生胰岛素抗体；胰岛素产生胰岛素抗体；胰岛素 受体减少；葡萄糖转运等系统失常受体减少；葡萄糖转运等系统失常。4.脂肪萎缩脂肪萎缩 注射部位注射部位一、磺酰脲类一、磺酰脲类 sulfonylureas 第一代：甲苯磺丁脲（甲糖宁）第一代：甲苯磺丁脲（甲糖宁） 氯磺丙脲氯磺丙脲 第二代：格列本脲（优降糖）第二代：格列本脲（优降糖） 格列吡嗪（吡磺环已脲）格列吡嗪（吡磺环已脲） 第三代：格列齐第三代：格列齐 特（达美康）特（达美康） 格列美脲格列美脲第二节第二节 口服降血糖药口服降血糖药Oral hypoglyce

17、mic agents 药理作用药理作用 1.1.降血糖作用降血糖作用 对正常人及尚存部分对正常人及尚存部分 胰岛功能的糖尿病者有效。胰岛功能的糖尿病者有效。机制机制：1 1）刺激胰岛）刺激胰岛细胞释放胰岛素。细胞释放胰岛素。 药物与磺酰脲受体结合，阻滞药物与磺酰脲受体结合，阻滞ATPATP敏感的钾通敏感的钾通道道, ,阻阻K K+ +外流，膜去极化，电压依赖性钙通道开外流，膜去极化，电压依赖性钙通道开放放, , 胞外胞外CaCa+内流内流 insulin insulin释放释放 2 2）增加胰岛素与受体的亲和力及受体数目）增加胰岛素与受体的亲和力及受体数目 3 3）降低血清糖原水平）降低血清糖

18、原水平 磺酰脲类磺酰脲类胰岛胰岛细胞膜细胞膜2.2.抗利尿作用抗利尿作用格列本脲、格列本脲、氯磺丙脲氯磺丙脲 ( (促进促进ADHADH分泌分泌) )3.3.影响凝血功能（第三代）影响凝血功能（第三代）血小板粘附力血小板粘附力 纤溶酶原合成纤溶酶原合成 体内过程体内过程 口服吸收快。口服吸收快。 血浆蛋白结合率高，表观分布容积小。血浆蛋白结合率高，表观分布容积小。 临床应用临床应用 2 2型糖尿病且饮食控制无效；型糖尿病且饮食控制无效； 尿崩症（氯磺丙脲）尿崩症（氯磺丙脲） 不良反应不良反应 1. 1.胃肠反应胃肠反应 2.CNS2.CNS症状症状 3.3.肝损害肝损害 4.4.持久性低血糖持

19、久性低血糖二、双胍类二、双胍类 BigudnidesBigudnides 甲福明（二甲双胍）甲福明（二甲双胍） 苯乙福明（苯乙双胍）苯乙福明（苯乙双胍） 作用作用 降血糖作用降血糖作用, ,仅对糖尿病者有效仅对糖尿病者有效 机制机制 减少糖吸收和糖异生，促进组织减少糖吸收和糖异生，促进组织摄取葡萄糖摄取葡萄糖 用途用途 轻症糖尿病轻症糖尿病 不良反应不良反应 1. 1.胃肠反应胃肠反应 2.2.乳酸血症（危及生命）乳酸血症（危及生命）三、胰岛素增敏药三、胰岛素增敏药 Insulin sensitizerInsulin sensitizer 噻唑烷二酮的衍生物：噻唑烷二酮的衍生物： 罗格列酮、吡

20、格列酮罗格列酮、吡格列酮（环格列酮（环格列酮 恩格列酮恩格列酮 曲格列酮，已退市）曲格列酮，已退市） 药理作用药理作用 1.1.降低胰岛素抵抗，降低高血糖降低胰岛素抵抗，降低高血糖2.2.改善脂肪代谢紊乱，甘油三酯改善脂肪代谢紊乱，甘油三酯,HDLHDL3.3.防治防治 2 2型糖尿病血管并发症型糖尿病血管并发症4.4.改善胰岛改善胰岛B B细胞功能细胞功能 机制机制 竞争性竞争性激活过氧化物酶增殖体受体激活过氧化物酶增殖体受体 (PPAR )，调节胰岛素反应性基因的转录，调节胰岛素反应性基因的转录其途径：其途径： 胰岛素的敏感性胰岛素的敏感性 胰岛素信号传递胰岛素信号传递 脂肪细胞瘦素和脂肪细胞瘦素和TNF- 的表达的表达 改善胰岛改善胰岛B细胞功能细胞功能 外周组织葡萄糖转运体的转录和蛋白合成外周组织葡萄糖转运体的转录和蛋白合成临床应用临床应用 胰岛素抵抗和胰岛素抵抗和 2型糖尿病型糖尿病不良反应不良反应 低血糖（少发生），嗜睡，肌肉骨低血糖（少发生），嗜睡，肌肉骨骼痛，消化道反应。骼痛，消化道反应。 明显肝毒性（曲格列酮明显肝毒性（曲格列酮,已不用）。已不用）。 潜在导致心血管事件（罗格列酮，次选用）潜在导致心血管事件（罗格列酮，次选用）四、四、葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖、