急性肺血栓栓塞症患者长程抗凝治疗后血栓变化

1、急性肺血栓栓塞症患者长程抗凝治疗后血栓变化与d二聚体的动态改变研究王艳张霞李晶菁侯冬梅刘华倪松石王霆摘要：目的探索血浆d二聚体能否作为反映急性肺血栓栓塞症(apte)长程 抗凝治疗后血栓变化情况的有效监测指标。方法进行前瞻性、观察性研究，搜 集2010年7月至2014年4月在我院经测定d二聚体及同步ct血管造影(ctpa) 明确诊断apte的患者，共纳入62名，进行长程抗凝治疗，观察血浆d二聚体 变化，随访终点时，患者肺动脉血栓变化以ctpa复查结果作为最终依据。下列 情况作为随访终点：抗凝治疗33月，症状缓解，复查d二聚体降至阴性n2次, 持续时间勿月；规范抗凝治疗已26月，症状缓解，d二聚

2、体监测稳定但高于 截断值；患者抗凝治疗23月，再次出现腿肿、胸闷等症状。将随访终点d二 聚体检测结果与ctpa结果进行kappa分析。结果经规范抗凝治疗，apte患 者血浆d二聚体均逐步下降；随访终点时，症状无反复、d二聚体持续阴性者 复查ctpa提示肺动脉血栓消失或趋于慢性机化，而症状反复、d二聚体水平波 动增高者复查ctpa证实肺动脉血栓活动复发；kappa分析提示两种检测方法有 高度一致性，有显著统计学意义。结论动态监测血浆d二聚体可替代ctpa作 为apte抗凝治疗效果的随访指标，具有良好医疗经济学效益，值得推广。关键词：d二聚体急性肺血栓栓塞症抗凝治疗ctpadynamic chan

3、ges in thrombus and d-dimer in patients with acute pulmonary thromboembolism following long-term anticoagulant therapy wang yan, zhang xia, li jingjing, wang ting, department of emergency medicine, affiliated hospital of nantong university, nantong 226000, jiangsu, chinacorresponding author: wang ti

4、ng, email: poorot2001 abstract objective: to investigate whether the plasma ddimer determination is available to reflect the trend of thrombus in long-term anticoagulant therapy of acute pulmoanry thromboembolism （apte）. methods: for a prospective and observational study, 62 patients基金项目：国家自然科学基金项目（

5、30971306）,南通市科技项目（s2009023）,南通大学附属医院转化医 学基地科研项目（tdfzh2014029）作者单位：226001江苏，南通人学附属医院急诊医学科（王艳、张霞、李晶普、王理），医学影像科（侯 冬梅），呼吸科（刘华、倪松石）通讯作者：王進，email： poorot2001 diagnosed as apte by the determination of d-dimer and synchronous ct angiography (ctpa) were collected from july 2010 to april 2014 in our hospital.

6、 these patients were treated with regular anticoagulant therapy for at least 3 months with surveillance of plasma ddimer. at the end of follow-up, the detection of pulmonary thromboembolism by ctpa was used for the final standard of reference the follow-up survey were defined as: anticoagulant thera

7、py for at least 3 months, symptoms relieved, d-dimer levels under cutoff value at least twice and at least last for 1 month; anticoagulant therapy for at least 6 months, symptoms relieved, d-dimer level was steady but higher than cutoff value; anticoagulant therapy tor at least 3 months, symptoms (s

8、uch as leg edema and/or dyspnea and so on) reappeared kappa analysis was used to estimate the consistency of d-dimer and ctpa detection about pulmonary thromboembolism at the end of follow-up. results: in early period of regular anticoagulant therapy, the d-dimer level was found to be gradually decl

9、ined. at the end of follow-up, patients with symptoms reappeared and higher d-dimer level were proved to new thrombus formation, while patients with negative d-dimer level were proved to thrombus disappearance or organization. kappa analysis suggested that the results of two methods above were highl

10、y consistent with a significantly statistical differences. conclusion: the dynamic monitoring of plasma d-dimer may be able to replace ctpa as an available indicator to assess the anticoagulant effect of apte. moreover, d-dimer dynamic monitoring was easy, cheap and safe, with good health economic b

11、enefit, worth popularizing.【key words d-dimer; apte; anticoagulant therapy; ctpa肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism, pte)是肺栓塞(pe)的最常 见类型，是指来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支所致疾病，以肺循 环和呼吸功能障碍为其主要临床和病理生理特征。临床上将pte分为急性肺血 栓栓塞症(acute pte, apte)和慢性栓塞性肺动脉高压(chronic thromboembolic pulmonary hypertension, cteph) 2,通常所讨论的 pt

12、e 即是指 apteo apte 的栓子是可以溶解的，但是，若治疗不及时、不合理，apte可进展成cteph, 后者严重危害患者心肺功能。抗凝治疗是apte的基本治疗方法，冃前认为至 少抗凝3个月，一些患者推荐长程抗凝$6。长程抗凝有大出血风险，所以，找 到一种合适方法来监测、判断apte急性血栓已消失、可以不继续抗凝是日前的 研究热点。血浆d二聚体作为继发性纤维溶解的特有产物，与血栓活动密切相 关，冃前研究表明d二聚体对抗凝疗程有重要的指导意义7&9。但是，这些研究 多是注重d二聚体与复发率的关系的研究，未能关注长程抗凝治疗后d二聚体 与血栓演变情况的关系，本文就此进行研究，在apt

13、e患者接受长程抗凝治疗的 过程中动态监测血浆d二聚体，并于随访终点复查ctpa以判断血栓演变情况, 以探索动态监测d二聚体在apte患者长程抗凝治疗过程中的随访价值，现报 道如下。1对象与方法1.1研究对象：搜集2010年7月至2014年4月在本院经由门急诊收入住院患者，因胸闷、 呼吸困难、咯血、肢体肿痛等症状就诊，符合急性发病，初筛血浆d二聚体阳 性（n500ug/l,截断值），经ctpa确诊为apte,无血流动力学障碍，符合 08年欧洲心脏病学会（esc）急性肺栓塞诊治指南apte诊断要求。排除标准: 有pte史者、休克或低血压者、存在无法纠正诱因比如恶性肿瘤、长期口服激 素治疗者、抗凝未

14、达3个月复发者、未能配合长程抗凝或失联者。最终，本研究 共纳入apte患者62例，其中男33例，女29例，年龄2188岁，平均60.0±26.4 岁。本研究符合医学伦理学标准，经医院伦理委员会批准，治疗获得患者患者及 家属的知情同意。1.2随访与资料收集：随访时间为310月，平均随访5.6月。于初诊、抗凝后1周、抗凝后1月、 随访终点等四个时间点，动态监测apte患者血浆d二聚体，超过截断值为阳 性，小于截断值为阴性。在随访终点，进行ctpa复查，以ctpa结果作为血栓 演变的最终依据，血栓消失为阴性，血栓复发或存留为阳性。下列情况视为随访 终点：抗凝治疗乂月，症状缓解，复查d二聚体

15、降至阴性32次，持续时间n1 月；规范抗凝治疗已n6月，症状缓解，d二聚体监测稳定但高于截断值； 患者抗凝治疗23月，再次出现腿肿、胸闷等症状。1.3检测方法：在既定时间点，抽取apte患者静脉血，血浆d二聚体水平一律由我院急 诊化验室应用散射光比浊法测得，所用试剂及仪器均购自siemens公司，d- 二聚体水平以国际公认的500ug / l作为截断值。1.4统计学分析：采用spss 19.0软件进行数据分析。计量资料以均数土标准差（-±s）表示, 两种检测方法一致性采用kappa检验。kappa值一致性强度的参考判断指标：当 k<0, 一致性强度极差；0.00.2,微弱；0.

16、210.40,弱；0.410.60,中度； 0.610.80,高度;0.811.00,极强。设p<0.05为差异有统计学意义。2结果2.1转归至随访终点，5例患者再次出现症状，d二聚体阳性，ctpa阳性，提示血 栓复发。57例患者症状未复发，其中，2例患者血浆d二聚体持续阴性但ctpa 阳性；3例患者抗凝超过6个月,症状完全缓解，但多次监测d二聚体持续阳性, 但无动态变化，ctpa阴性，提示血栓已溶解；余52例患者症状缓解无反复， d二聚体降至阴性后无反复，ctpa阴性，提示痊愈。2.2 d二聚体的动态变化：在随访终点，根据最终ctpa提示的血栓情况，将62例纳入研究的apte患者 分为

17、血栓复发组（5例）与未复发组（57例），两组患者随访过程中血浆d二聚 体水平动态变化见图1。抗凝治疗初期，两组患者血浆d二聚体水平均呈逐渐下 降趋势。随访终点时，复发组血浆d二聚体显著高于未复发组，差异有统计学 差异（p<0.05）o005200o200150010005初诊治疗后一周治疗后一月终点时间图1两组患者随访过程中d二聚体水平变化情况2.3两种检测方法一致性研究：血浆d二聚体测定及ctpa检查两种方法对62名研究对象最终血栓情况的 判断结果，详见表1,应用kappa分析对两种方法的一致性进行分析，kappa值 = 0.621, p值=0.000,提示两者有高度一致性。表1两种检

18、测方法的结果d二聚体ctpa+ 523讨论近年來，apte作为一种可引起严重心肺功能受损的急危重症己受到医学界 极大重视，有研究表明，我国肺栓塞检出量正在逐年增加，通过ctpa确诊的 pte患者，占同期住院病人的比例逐年升高，达到了大约0.30%叫 血栓形成一 周后溶栓效果与抗凝治疗效果类似，抗凝治疗相对更安全，而且，非高危患者不 推荐常规溶栓治疗，因此抗凝治疗在临床应用更广泛，是apte的基础治疗叨。 关于抗凝治疗时间，目前临床上尚未形成统一。美国胸科医师学会（accp）在 第8版血栓栓塞性疾病抗栓治疗指南屮指出，因为抗凝治疗（尤其是口服华法林） 需要严格监测凝血功能，否则容易岀现抗凝效果不

19、足或过量导致岀血，即使定期 监测国际标准化比值（inr）,使之稳定在23之间，亦不能完全避免岀血风险, 所以抗凝治疗应该适可而止，使临床病人获得最大的获益风险比w accp第 9版指南在8版指南基础上，充分权衡了 vte的危险因素、抗凝岀血风险和停 止抗凝带来的复发风险，给出了推荐的抗凝疗程，非肿瘤的初发患者，一般3 个月，而首发的无诱因患者，3个月后据个体情况进一步评估出血、复发风险后 决定,对于出血风险小的患者建议长期抗凝。2014版esc apte诊治指南中对 抗凝疗程的推荐与accp9版指南相符。但是，这些指南对于上述患者3个月 后的抗凝治疗没有给出具体评估方案来，对于长期抗凝是否是终

20、生抗凝、什么情 况下可以停止抗凝都没有详细规定，因此，这些患者的疗程并不明确，可以肯 定的是，定期评估获益风险比是决定抗凝时间的重要因素，而血栓情况则是重 要的评估内容。ctpa是一种无创的检测方法，对肺血栓有高度敏感性和特异性，已基本取 代肺动脉造影，成为临床上诊断pte最可靠最常用的方法15'16, 08年欧洲急性 肺栓塞诊治指南明确建议ctpa为肺栓塞首选确诊方法。同时，ctpa亦被用 来apte治疗后复查时对血栓的评估。但由于cpta有辐射，并且费用高昂，不 适合作为常规的监测评估手段。很多学者对d二聚体在apte抗凝治疗中的意义进行了研究，认为抗凝治 疗至少3个月后停止1月左

21、右，检测d二聚体阳性提示此类患者血栓复发可能 性高，应继续抗凝，d二聚体阴性则认为是安全状态，此类患者再发生血栓风险 与普通人群一样“a罔。本次研究屮，apte抗凝治疗后d二聚体一度下降，随 访终点，d二聚体再次升高提示血栓复发，d二聚体持续阴性提示急性血栓消 失或转为慢性机化，与上述文献研究结果相符。曾有人提出“vte复发的临床 预测规则（a clinical prediction rule for recurrent vte） ”的说法，建议将临床特点 和实验室检测结果相结合，更好地预测个体vte复发情况，d二聚体测定就是 该规则推荐的实验室检测。本次研究显示，apte在至少3个月抗凝后的

22、监测 中,d二聚体测定与ctpa对急性血栓的判断结果高度一致，为d 二聚体在apte 抗凝时程中的评估指导意义提供了最直接的依据，也为上述规则提供了可靠证 据。有最新研究提示，对于无诱因的初发的静脉血栓栓塞(vte),包括apte, 抗凝治疗至少3月后测得d二聚持续一月阴性，女性患者可停止抗凝治疗，男 性患者复发风险仍不够低，停止治疗依据不足。本次研究屮，抗凝治疗至少3 个月后，d二聚体持续阴性，血栓完全溶解率为96.30%,支持上述文献停止抗 凝治疗的结论，但是因为样本量关系，本研究未对男女分开进行统计研究。另外，在研究终点，有2例患者血浆d二聚体持续阴性但ctpa阳性，一 例表现为血管管腔

23、环形狭窄，提示附壁血栓已机化，一例表现为附壁血栓充盈缺 损，较致密，基地较广，与管壁呈钝角凸向管腔，提示慢性血栓机化期20'21o还 有3例患者的d二聚体水平始终稳定居于截断值以上，ctpa提示血栓己消失。 经发现，该3例患者年龄均在75岁以上，据最新研究建议，对于50岁以上人群， 应根据患者年龄计算d二聚体临界值，所以，这3例患者的d二聚体水平或可 认为是阴性的。当然，这一结论在临床应用仍需进一步探讨。4结论动态监测血浆d二聚体可有效反映抗凝治疗n3个月后急性血栓的变化情 况，可替代ctpa作为apte抗凝治疗效果的随访指标，且其简单、便宜、无损 害，具有良好医疗经济学效益，值得推广

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