天然药物化学 第三十章 抗生素

1、本次课主要内容：本次课主要内容：1、青霉素的作用、临床用途及抗菌、青霉素的作用、临床用途及抗菌 机理机理2、头孢菌素类抗生素的临床应用、头孢菌素类抗生素的临床应用3、非典型的、非典型的 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 第三十三章第三十三章 抗生素抗生素 第一节第一节 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素包括：包括：1、青霉素类抗生素、青霉素类抗生素2、头孢菌素类抗生素、头孢菌素类抗生素3、非典型的、非典型的 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 -内酰胺类抗生素均有和抗菌作用相关的内酰胺类抗生素均有和抗菌作用相关的 -内内酰胺环，抗菌机制相似，仅抗菌谱、抗菌强度酰胺环，抗菌机制相似，仅抗菌谱、抗菌强度等各

2、有差异。等各有差异。一、天然青霉素一、天然青霉素 由青霉菌培养液提取获由青霉菌培养液提取获得，含有得，含有5 5种（种（x x、f f、g g、k k、双氢双氢f f），其中以青霉素），其中以青霉素g g性性质较稳定，作用最强，低毒质较稳定，作用最强，低毒价廉，是目前治疗敏感菌所价廉，是目前治疗敏感菌所致的各种感染的首选药。致的各种感染的首选药。 第一节第一节青霉素类青霉素类 青霉素发明者亚历青霉素发明者亚历 山大山大弗莱明爵士弗莱明爵士青霉素是谁发明青霉素是谁发明的？是怎样发明的？是怎样发明的呢？的呢？ 钠盐或钾盐晶粉，室温中稳定，易溶于水，钠盐或钾盐晶粉，室温中稳定，易溶于水，但水溶液室温

3、中不稳定但水溶液室温中不稳定易被酸、碱、醇、氧化易被酸、碱、醇、氧化剂、金属离子分解破坏，不耐热，在室温放置剂、金属离子分解破坏，不耐热，在室温放置2424小时，大部分即降解失效，且可小时，大部分即降解失效，且可生成具抗原生成具抗原的降解产物，故的降解产物，故需现用现配需现用现配。本药剂量用国际。本药剂量用国际单位单位u表示，其他青霉素均以表示，其他青霉素均以mg为剂量单位。为剂量单位。 青霉素青霉素g（苄青霉素）（苄青霉素）主要优点：主要优点：杀菌作用强、毒性低。杀菌作用强、毒性低。缺点：缺点：不耐酸、不耐酶，耐药现象极为普遍，不耐酸、不耐酶，耐药现象极为普遍，抗菌谱窄；可引起过敏反应甚至过

4、敏性休克。抗菌谱窄；可引起过敏反应甚至过敏性休克。抗菌谱抗菌谱 为快速杀菌药。为快速杀菌药。 球菌：球菌： g+球菌：球菌：如对溶链菌、肺炎球菌、草如对溶链菌、肺炎球菌、草绿色链球菌、不产生酶的金葡菌及多数表皮绿色链球菌、不产生酶的金葡菌及多数表皮葡菌等作用强。葡菌等作用强。 g-g-球菌：球菌：对脑膜炎球菌和淋球菌敏感，对脑膜炎球菌和淋球菌敏感，但易耐药。但易耐药。 g+杆菌：杆菌：如白喉杆菌、破伤风杆菌、如白喉杆菌、破伤风杆菌、炭疽杆菌及产气荚膜杆菌炭疽杆菌及产气荚膜杆菌敏感。敏感。 【药理作用药理作用】 螺旋体螺旋体：如：梅毒、钩端、回归热：如：梅毒、钩端、回归热 放线菌放线菌等高度敏感

5、。等高度敏感。对真菌、立克次氏体、病毒和原虫无效。对真菌、立克次氏体、病毒和原虫无效。金葡菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌和淋球菌金葡菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌和淋球菌对该药易产生耐药。对该药易产生耐药。青霉素青霉素g g作用特点：作用特点：1.1.对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作用弱；用弱；2.2.对对g g+ +菌作用强，对菌作用强，对g g- -杆菌作用弱杆菌作用弱; ;3.3.对人和动物毒性小，对真菌无效；对人和动物毒性小，对真菌无效；4.4.不宜与四环素、氯霉素及大环内酯类等不宜与四环素、氯霉素及大环内酯类等速效抑菌剂合用。速效抑菌剂合用。 1青霉素类药物与

6、敏感菌胞浆膜青霉素类药物与敏感菌胞浆膜青霉素结青霉素结合蛋白合蛋白（pbpspbps）结合，）结合，抑制转肽酶活性抑制转肽酶活性，阻止黏肽的交叉连接，使细菌细胞壁缺损，阻止黏肽的交叉连接，使细菌细胞壁缺损，水分内渗，菌体膨胀、破裂、死亡。其水分内渗，菌体膨胀、破裂、死亡。其作作用靶位用靶位是青霉素结合蛋白（是青霉素结合蛋白（pbps）。）。 2 2激发细菌自溶酶活性激发细菌自溶酶活性，促进菌体溶解而，促进菌体溶解而死亡，呈现杀菌效应。死亡，呈现杀菌效应。抗菌机制：抗菌机制：n-n-乙酰胞壁酸前体乙酰胞壁酸前体 n-n-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸消旋酶消旋酶 合成酶合成酶 粘肽合成酶粘肽合成酶n-n-

7、乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸 直链十肽直链十肽 粘肽粘肽 五肽复合物五肽复合物 脂载体脂载体 二糖复合物二糖复合物内酰胺类内酰胺类抗生素抗生素临床应用临床应用 对青霉素敏感的病原体引起对青霉素敏感的病原体引起的感染均为首选。的感染均为首选。1. 链球菌感染链球菌感染咽炎、扁桃体炎、猩红热、蜂咽炎、扁桃体炎、猩红热、蜂窝组织炎、败血症等；窝组织炎、败血症等；对草绿对草绿色链球菌引起的细菌性心内膜色链球菌引起的细菌性心内膜炎等均有良效。炎等均有良效。2. 脑膜炎双脑膜炎双球菌球菌和其他敏感菌引起的脑膜炎和其他敏感菌引起的脑膜炎大剂量治疗有效，对脑膜大剂量治疗有效，对脑膜炎双球菌引起的流脑常与炎双球菌引起的

8、流脑常与sd合用。合用。3. 螺旋体引起的感染螺旋体引起的感染钩端螺旋体、梅毒、回归热。钩端螺旋体、梅毒、回归热。治疗梅毒除早期轻症者外应采治疗梅毒除早期轻症者外应采用大剂量治疗。用大剂量治疗。4. g+杆菌引起的感染杆菌引起的感染破伤风、白喉、炭疽病，青霉素破伤风、白喉、炭疽病，青霉素g只只对细菌有效，对细菌外毒素无作用，对细菌有效，对细菌外毒素无作用，应与相应的抗毒素合用。应与相应的抗毒素合用。5. 肺炎球菌感染肺炎球菌感染：如大叶肺炎、中耳炎等如大叶肺炎、中耳炎等1. 过敏反应过敏反应（变态反应变态反应 ）（最为常见）（最为常见） 一般过敏反应：药热、药疹、血清病型一般过敏反应：药热、药

9、疹、血清病型反应等反应等 过敏性休克（最严重）：过敏性休克（最严重）：表现冷汗、四表现冷汗、四肢冰冷、呼吸困难、发绀、血压下降、昏迷。肢冰冷、呼吸困难、发绀、血压下降、昏迷。抢救不及时可危及生命。抢救不及时可危及生命。 过敏性休克发生与剂量、给药途径无关。过敏性休克发生与剂量、给药途径无关。 【不良反应不良反应】 致敏物质：致敏物质：青霉素降解产物青霉素降解产物青霉噻青霉噻唑蛋白、青霉烯酸唑蛋白、青霉烯酸、青霉素或青霉素或6-apa高分子聚合物。高分子聚合物。 其降解产物作为半抗原，进入体内其降解产物作为半抗原，进入体内后与蛋白质或多肽分子结合成为全后与蛋白质或多肽分子结合成为全抗原，刺激机体

10、产生抗体，抗原抗抗原，刺激机体产生抗体，抗原抗体结合引起各种类型的过敏反应。体结合引起各种类型的过敏反应。 详细询问过敏史：详细询问过敏史：皮肤过敏试验：皮肤过敏试验：凡初次注射或停用凡初次注射或停用3天后天后再用者，或用药过程中批号更换时作皮试，再用者，或用药过程中批号更换时作皮试，反应阳性者禁用。反应阳性者禁用。严格掌握适应症，避免严格掌握适应症，避免滥用和滥用和局部用药局部用药避免避免饥饿时饥饿时给药，给药，注射后观察注射后观察30分钟分钟防治措施：防治措施：哪些情况下必需做皮试？哪些情况下必需做皮试？青霉素现配现用青霉素现配现用做好急救准备。做好急救准备。一旦出现过敏性休克立一旦出现过

11、敏性休克立即停药并皮下或即停药并皮下或i.m0.1%ad0.51.0mg，严重者静注或心内注射，必要时可加用糖严重者静注或心内注射，必要时可加用糖皮质激素和抗组织胺药。皮质激素和抗组织胺药。 吸氧、人工呼吸、同时输液，给予升压吸氧、人工呼吸、同时输液，给予升压药等。药等。2. .赫氏反应：赫氏反应：治疗治疗梅毒、钩端螺旋体梅毒、钩端螺旋体、炭疽炭疽过过程中出现发冷、发热、头痛、局部程中出现发冷、发热、头痛、局部症状加剧症状加剧等等现象。可用氢化可的松现象。可用氢化可的松200-300mg200-300mg静滴或地塞静滴或地塞米松米松5-10mg5-10mg静脉注射，并结合降温和抗休克治静脉注射

12、，并结合降温和抗休克治疗等。疗等。3.3.局部刺激：局部刺激：imim引起局部疼痛、红肿、硬结。引起局部疼痛、红肿、硬结。4 4. .水电解质紊乱：水电解质紊乱： 钾、钠盐大量静脉注射易钾、钠盐大量静脉注射易引起高血钾、高血钠症。引起高血钾、高血钠症。5.5.青霉素脑病青霉素脑病 ：大剂量全身给药时出现腱反大剂量全身给药时出现腱反射增高，肌肉痉挛、抽搐、昏迷等。不宜静脉射增高，肌肉痉挛、抽搐、昏迷等。不宜静脉推注。推注。半合成青霉素半合成青霉素 青霉素青霉素g杀菌力强，毒性低，但窄谱，不耐酸，杀菌力强，毒性低，但窄谱，不耐酸，金葡菌易耐药及有过敏反应，故进行结构改造得到金葡菌易耐药及有过敏反应

13、，故进行结构改造得到多种半合成青霉素。多种半合成青霉素。 青霉素青霉素v（苯氧甲基青霉素），（苯氧甲基青霉素），抗菌弱，不宜用于严重感染。抗菌弱，不宜用于严重感染。 2. 2. 耐酸耐酸耐酶耐酶青霉素青霉素 1. 1. 耐酸耐酸 苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林 对对g+菌不及青霉素菌不及青霉素g，对，对g-肠道菌无明显作用。肠道菌无明显作用。 耐酶耐酶-主要用于耐青霉素主要用于耐青霉素g的金葡菌感染的金葡菌感染,双氯西林最强。双氯西林最强。 耐酸耐酸-口服吸收好，食物影响其吸收，宜空腹服。口服吸收好，食物影响其吸收，宜空腹服。3. 3. 广谱青霉素

14、广谱青霉素 对对g+、g-均有杀菌作用，均有杀菌作用，耐酸不耐酶耐酸不耐酶，可口服。，可口服。氨苄西林：氨苄西林：对对g+不及青霉素不及青霉素g，但对，但对g-如伤寒、如伤寒、大肠、变形杆菌感染有效。大肠、变形杆菌感染有效。主要用于伤寒、副伤主要用于伤寒、副伤寒及尿路和呼吸道感染。寒及尿路和呼吸道感染。与青霉素与青霉素g有交叉过敏。有交叉过敏。阿莫西林阿莫西林（羟氨苄西林）：耐酸力强，口服吸收（羟氨苄西林）：耐酸力强，口服吸收好，抗菌谱和活性与氨苄西林相似。好，抗菌谱和活性与氨苄西林相似。血药浓度高，血药浓度高，易进入支气管分泌液，故对慢支较氨苄西林优。易进入支气管分泌液，故对慢支较氨苄西林优

15、。 4. 4. 抗铜绿甲单胞菌（绿脓杆菌）青霉素抗铜绿甲单胞菌（绿脓杆菌）青霉素 羧苄西林羧苄西林、磺苄西林、哌拉西林等。、磺苄西林、哌拉西林等。特点：除对特点：除对g+、g-菌均有作用外，菌均有作用外，对铜绿甲单胞菌和变形杆菌作用强对铜绿甲单胞菌和变形杆菌作用强 5. 5. 主要用于主要用于g-菌的青霉素类菌的青霉素类美西林、替莫西林美西林、替莫西林 主要用于主要用于g-性菌感染的治疗（如尿路性菌感染的治疗（如尿路感染），对某些肠球菌有较好作用。感染），对某些肠球菌有较好作用。 二、头孢菌素类二、头孢菌素类 与青霉素与青霉素g g比特点：比特点： 化学结构相似，均化学结构相似，均有一个有一个

16、内酰胺环。内酰胺环。 理化特性相似，理化特性相似，抗菌机制相同。抗菌机制相同。 抗菌谱较广。抗菌谱较广。 耐酶。耐酶。 过敏反应较少。可口服过敏反应较少。可口服头孢菌素类药物：头孢菌素类药物：第一代：第一代：头孢氨苄（头孢氨苄（）、头孢唑啉（）、头孢唑啉（）、）、 头孢拉定（头孢拉定（）、头孢噻吩（）、头孢噻吩（i）、头孢噻）、头孢噻啶（啶（）。）。第二代：第二代：头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛。头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛。第三代：第三代：头孢噻肟、头孢哌酮、头孢他定、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢他定、头孢曲松头孢曲松第四代：第四代：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定特点：特

17、点： 对对g+菌：菌：第一代第二代第三代第一代第二代第三代 对对g一一菌：菌：第三代第二代第一代第三代第二代第一代 肾毒性：肾毒性：第一代第二代第三代（无）第一代第二代第三代（无） 对酶稳定性：对酶稳定性：第三代第二代第一代第三代第二代第一代 第四代头孢菌素第四代头孢菌素对对g+菌、菌、 g一一菌均有高效，菌均有高效，对对-内酰胺酶高度稳定内酰胺酶高度稳定临床应用临床应用第一代：第一代：主要用于主要用于g+菌、耐青霉素菌、耐青霉素g金葡金葡菌感染（呼吸道、尿路、皮肤及软组织感菌感染（呼吸道、尿路、皮肤及软组织感染）。染）。常用头孢常用头孢氨苄氨苄、头孢拉定、头孢唑、头孢拉定、头孢唑啉（啉（im

18、）。）。第二代：第二代：主要用于治疗大肠埃希菌、克雷主要用于治疗大肠埃希菌、克雷伯菌、变形杆菌所致的肺炎、胆道感染、伯菌、变形杆菌所致的肺炎、胆道感染、尿路感染等。尿路感染等。常用头孢呋辛及头孢孟多。常用头孢呋辛及头孢孟多。口服用头孢克洛。口服用头孢克洛。第第三代：三代：口服用于口服用于g g- -菌所致各系统的中度菌所致各系统的中度感染；注射用于耐药的感染；注射用于耐药的g g- -菌所致严重感染；菌所致严重感染；混合感染且病情危重者如败血症、脑膜炎、混合感染且病情危重者如败血症、脑膜炎、骨髓炎、肺炎等。骨髓炎、肺炎等。常用头孢噻肟常用头孢噻肟、头孢哌、头孢哌酮，头孢他定，其中头孢他定为抗绿

19、脓杆酮，头孢他定，其中头孢他定为抗绿脓杆菌最强的抗生素。菌最强的抗生素。第四代：第四代：用于对其他抗生素耐药的细菌引用于对其他抗生素耐药的细菌引起的各系统严重感染或其他抗生素治疗无起的各系统严重感染或其他抗生素治疗无效的严重感染。效的严重感染。常用头孢吡肟、头孢匹罗。常用头孢吡肟、头孢匹罗。【不良反应不良反应】毒性低，不良反应少。毒性低，不良反应少。 常见过敏、过敏性皮疹及荨麻疹、发常见过敏、过敏性皮疹及荨麻疹、发热多见，少数过敏性休克。与青霉素类有热多见，少数过敏性休克。与青霉素类有部分交叉过敏。部分交叉过敏。 第一代头孢噻吩、头孢唑啉有肾毒性可第一代头孢噻吩、头孢唑啉有肾毒性可致肾小管坏死

20、，大剂量致肾小管坏死，大剂量iv发生高钠反应。发生高钠反应。 第二代头孢孟多、头孢哌酮大剂量出现第二代头孢孟多、头孢哌酮大剂量出现低凝血酶原症，头孢哌酮引起腹泻。低凝血酶原症，头孢哌酮引起腹泻。 第三代偶见二重感染或肠球菌、绿脓杆第三代偶见二重感染或肠球菌、绿脓杆菌、念珠菌增殖现象。菌、念珠菌增殖现象。 第四代对肾脏损害目前未见有报道。第四代对肾脏损害目前未见有报道。大剂量使用可发生头痛、头晕等反应大剂量使用可发生头痛、头晕等反应 药 物抗 菌 谱 对 -内酰胺酶稳定性肾毒性临床用途第一代 噻吩、 唑啉氨苄、 拉啶g+菌部分稳定较大耐药金葡菌感染第二代呋辛、 孟多克洛g+菌、g-菌厌氧菌稳定低

21、g-菌感染第三代噻肟、 他定曲松、 哌酮g+菌、g-菌厌氧菌、绿脓杆菌较高稳定无尿路感染严重感染第四代吡肟、 匹罗 g-杆菌较高稳定无替代第三代用于g-菌感染一、药物发展趋势三、其他三、其他-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 头霉素类（头孢西丁）头霉素类（头孢西丁） 特点：特点：1 1、抗菌谱，抗菌活性与第二、抗菌谱，抗菌活性与第二 代头孢代头孢 菌类似，菌类似，g g+ +菌作用菌作用 第第1 1代头孢。代头孢。 对厌氧菌（包括脆弱，拟杆菌）对厌氧菌（包括脆弱，拟杆菌） 有效，铜绿假单胞菌无效。有效，铜绿假单胞菌无效。 2 2、-内酰胺酶稳定性高。内酰胺酶稳定性高。 应用：应用：盆腔、腹腔等厌盆腔、腹腔等厌o o2 2/ /需需o2o2菌