肿瘤的免疫治疗和疗效评价

1、肿瘤的免疫治疗和疗效评价南昌大学第一附属医院肿瘤科张 战 民本文档由医学百事通高端医生网本文档由医学百事通高端医生网专专家制作家制作免费咨询医生网址：http:/外科治疗放疗免疫治疗化疗目前的肿瘤治疗方案肿瘤免疫治疗相关假说免疫编辑假说： 免疫监视免疫平衡免疫雕刻免疫逃逸 化放疗删除体内原有的淋巴细胞，回输体外准备的肿瘤抗原特异性淋巴细胞并使用大剂量il-2维持其活性。 免疫重建策略在转移性黑色素瘤中获得成功，在26例常规治疗失败的转移性黑色素瘤患者中有效率达72%，完全缓解（cr）率达16%，有效部位包括常规治疗难以见效的脑、肝等转移灶。但是，免疫重建策略也伴随严重的自身免疫反应相关的副作用

2、获得性局部免疫豁免假说：活化肿瘤抗原特异性记忆性t细胞治疗性肿瘤疫苗直接阻断免疫系统的负性调节机制负向：抗 ctla-4，抗 pd-1；正向：抗 cd137，抗 cd40，抗ox40。 诱导肿瘤细胞免疫原性死亡新型生物化疗 肿瘤免疫治疗相关假说2010年4月美国fda批准负载前列腺酸性膜抗原的自体树突细胞疫苗sipuleucel-t治疗激素抵抗的转移性前列腺癌，标志着治疗性肿瘤疫苗获得突破性进展。治疗性肿瘤疫苗抗 ctla-4 单克隆抗体免疫原性细胞死亡抗原特异性t细胞浸润肿瘤组织逆转免疫抑制性微环境有学者用草酸铂诱导结肠癌细胞免疫原性死亡，用吉西他滨杀灭浸润肿瘤组织的抑制性免疫细胞，用il-

3、2和粒-巨噬细胞集落刺激因子活化免疫系统。二线治疗转移性结肠癌21例，7例达cr。更重要的是，免疫系统活化者的疾病进展时间明显长于未活化者（23.8个月对10.5个月）。免疫原性细胞死亡 双相调节假说： 在肿瘤免疫逃逸阶段，免疫细胞对肿瘤细胞的作用取决于肿瘤微环境，它们既可能抑制、也可能促进肿瘤的生长和转移。参与这一过程的免疫细胞包括t淋巴细胞、巨噬细胞、树突细胞（dc）、自然杀伤细胞（nk）、自然杀伤t细胞（nkt）、肥大细胞和b细胞等。在不同的肿瘤微环境下，它们都有可能抑制或促进肿瘤生长。针对双相调节假说的策略：细胞因子、分子靶点药物或免疫效应细胞调节免疫网络等。 目前临床常用于治疗恶性肿

4、瘤的细胞因子主要包括ifn-和il-2。 不仅免疫调节剂能调节免疫效应，分子靶向药物、血管生成抑制剂、内分泌治疗和部分化疗药物也能调节免疫反应。例如，伊马替尼、索拉非尼、舒尼替尼等靶向药物可通过减少髓系衍生的抑制细胞和调节性t细胞等免疫抑制细胞的募集和增殖，来调节肿瘤免疫微环境。5氟尿嘧啶、紫杉醇、吉西他滨和奥沙利铂等化疗药物也能从不同环节调节免疫反应。肿瘤免疫治疗相关假说非特异性主动免疫疗法 非特异性刺激因子：卡介苗（bcg）、短小棒状杆菌（pv）、左旋咪唑（lms），香菇多糖等 细胞因子：有il2、il-4、tnf、ifn等。肿瘤的主动免疫治疗特异性主动免疫疗法肿瘤疫苗灭活的肿瘤细胞或细胞

5、滤液；抗原肽疫苗；基因工程瘤苗；dc疫苗；抗独特型抗体疫苗；核酸疫苗；免疫调节性抗体。肿瘤的主动免疫治疗过继性细胞免疫治疗 lak、til、肿瘤抗原特异性ctl、nk细胞、巨噬细胞、 cik细胞、肿瘤的抗体导向治疗 抗体偶联物、双特异性抗体 指以肿瘤相关抗原、糖类结构、细胞因子受体的mab、细胞因子等肿瘤组织的核为导向性载体,以放射性核素(放射性导向) 或免疫毒素(免疫毒素导向)为弹头,通过定位于素或毒素直接破坏肿瘤细胞,造成肿瘤细胞变性、坏死而达到治疗目的。肿瘤的被动免疫治疗antibody-based immunotherapynamemalignancytargetrituxanb ce

6、ll lymphomacd20herceptinbreast, lymphomaher-2/neucampathb-cllcd52erbituxcolo-rectalegfravastincolo-rectalvegfnamemalignancytargetmylotargamlcd33(calicheamicin)bexxarb cell lymphomacd20(131in / 90y)nametarget taatarget diseasemechanism of actionclinical phaseedrecolomab (panorex)17-1aca colon-rettoad

7、cc, cdc, antiproliferativo direttoapprovatotranstuzumab(herceptin)her-2ca mammario adcc, cdc, antiproliferativo diretto; down-regolazione her-2approvatopertuzumab (2c4)her-2ca mammario, ovaio, prostata, polmone, colonadcc, cdc, antiproliferativo diretto; down-regolazione her-2investigazionale(fase i

8、/ii)bevacizumab(avastin)vegfca rene, colon, nsclc, mammella, llc, linfomiinibizione angiogenesi, adcc, cdcapprovatocetuximab(imc-c225, erbitux)her-2ca colon, testa-collo, nsclc, pancreasblocco in g1 del ciclo cellulare; antiproliferativo; pro-apoptotico; inibizione meccanismi riparazione cellulareap

9、provatopanitumumab (abx-egf,vectibix)egfrca colon-rettopro-apoptotico, blocco fosforilazione di egfrapprovato sibrotuzumab (bibh-1)sibrotuzumab(131) i fap(fibroblastic activation protein)ca colon-rettoadcc, cdc, pro-apoptoticoinvestigazionale (fase i/ii)matuzumab (emd 72000)her-1ca ovaioadccinvestig

10、azionale (fase i/ii) bivatuzumab-mertasina (biwi-1)cd44v6 ca testa-colloinibitore sintesi proteica investigazionale (fase i) oregovomabca 125ca ovaioadcc, cdcinvestigazionale (fase ii/iii)labetuzumabceaca colon-rettoadcc, cdcinvestigazionale (fase i/ii)h-r3nimotuzumab (188)-reher-1ca testa-colloglio

11、blastomaapoptosirt locale (-particelle)investigazionale (fase i-ii)mab 806egfrviiinsclc, glioblastomapro-apoptosi, angiogenesi ?investigazionalemab g250 (caix)mab g250 (131) iproteina g250 o(caix)ca renale adcc,cdc, pro-apoptoticoinvestigazionale(fase i)therapeutic mab against defined taa in solid t

12、umors 目前肿瘤治疗的疗效评价标准who疗效评价标准recist疗效评价标准mrecist疗效评价标准who疗效评价标准化疗药物是通过肿瘤缩小量来评价其抗肿瘤作用的，1979年who确定了实体瘤双径测量的疗效评价标准。二维（双径）测量：以最大径(a)及其最大垂直径(b)的乘积代表肿瘤面积bawho疗效评价标准的不足之处评价哪些病灶？所有的还是部分的？在初始评级时，如何界定可测量的最小病灶尺寸？肿瘤病灶有可测量、可评价、不可测量但可评价的差别，who标准 对此没有给出统一的要求；过高评定pd(双径乘积增大25%，相当于体积增大43%)，使得一些病 人过早地失去了治疗机会；对已广泛用的检查结果

13、如ct和mri并未提及；某些肿瘤标志物的变化能反映肿瘤病期及疗效，但who标准对此没 有提及。recist标准的诞生在who疗效评价标准的基础上进行了必要的修改和补充，采用简易精确的单径测量代替传统的双径测量方法，保留了who标准中的cr、pr、sd、pd。首次在1999年美国的asco会议上介绍，并于同年的jnci杂志上正式发表。recist标准的优点创建recist标准的理论基础： 肿瘤直径的变化较双径乘积的变化能更好地反映肿瘤细胞数量的变化。recist标准较who标准的优点： 更科学的理论基础； 简化测量步骤； 减少误差； 重复效果更好。 who与recist疗效评价标准比较 疗效 w

14、ho（两最大垂直径乘积变化） recist（最大径总和变化） cr所有病灶消失维持4周 所有病灶消失维持4周 pr缩小50%，维持4周 缩小30%，维持4周 sd非pr/pd 非pr/pd pd增加25%病灶增加前非cr/pr/sd 增加20%病灶增加前非cr/pr/sd 肿瘤的直径（recist） 、面积变化(who) 体积的关系 直径 面积 体积 缓解 减少30% 减少50% 减少65% 减少50% 减少75% 减少87% 进展 增加12% 增加25% 增加43% 增加20% 增加44% 增加75% 增加25% 增加56% 增加95% 增加30% 增加69% 增加120%最长径之和:tar

15、get lesions sum of longest diameter(shish kabob)治疗后如出现坏死、液化，则需重新划定经线，尽量避开坏死区域。 肿瘤疗效评价靶病灶完全缓解(cr ) 所有靶病灶消失，无新病灶出现，且肿瘤标志物正常，至少维持4周。部分缓解(pr) 靶病灶最大径之和减少30%，至少维持4周。疾病稳定(sd) 靶病灶最大径之和缩小未达pr，或增大未达pd。疾病进展(pd) 靶病灶最大径之和至少增加20%，或出现新病灶。注：如仅一个靶病灶的最长径增大20%，而记录到的所有靶病灶的最长径之和增大未达20%，则不应评价为“pd”。肿瘤疗效评价非靶病灶完全缓解(cr ) 非靶病

16、灶消失，肿瘤标记物正常。未达完全缓解(pr)/稳定（sd） 非靶病灶减少，但一个或多个非靶病灶存在；和/或肿瘤标记物高于正常；如病灶减少、但肿瘤标记物不正常，可判断为sd。疾病进展(pd) 出现一个或多个新病灶和/或非靶病灶明显进展。recist 1.1发表于2009年欧洲癌症杂志recist 1.1更新之处 recist 1.1版具有循证性，以文献为基础，采用了欧洲癌症治疗研究组织（eortc）实体瘤临床试验数据库中6500例患者、18000多处靶病灶的检验数据，主要针对靶病灶的数目、疗效确认的必要性及淋巴结的测量等方面作了更新。 可测量靶病灶数目的更新 在recist 1.1版中，用于判断

17、疗效的可测量靶病灶数目从最多10个、每个器官5个改为最多5个、每个器官2个。 疾病进展定义 （一） 可测量病灶：根据recist 1.1版，pd的定义为原靶病灶长径总和增加20%及其绝对值增加5mm，出现新病变也视为pd。 疾病进展定义 （二） 不可测量病灶 ：可以采用一种有用的模拟测试，以确定基于不可测量病灶的总肿瘤负荷增加量是否相当于符合pd标准的可测量病灶的增幅（肿瘤负荷增加73%等于可测量病灶长径总和增加20%）。例如，胸膜渗出从少量增加到大量，癌性淋巴管炎从局部进展为弥漫，或根据临床试验方案足以要求改变治疗方法。 新影像学技术价值 （一） recist 1.1版指出，疗效评价时若要在

18、肿瘤解剖体积测量的基础上增加功能评估尚待积累大量数据。功能评估可补充用于新病灶评价。 ct是目前recist中最常用的疗效评估手段和重复性较好的解剖学成像技术，进行胸、腹、盆腔扫描时应遍及所有的感兴趣解剖范围。 新影像学技术价值 （二） 目前氟脱氧葡萄糖正电子发射体层摄影（fdg-pet）等功能成像技术得到了很大的发展，但仍无法完全代替解剖成像技术用于评估疗效。尽管fdg-pet被越来越多地应用于临床分期和残留病灶检测，但将其加入肿瘤解剖体积测量评估疗效尚缺乏数据支持。 有病理意义淋巴结疗效评估 recist 1.1版将 短径10 mm的淋巴结视为正常淋巴结而不给予记录和随访。 短径10 mm

19、和15 mm的淋巴结被视为有病理意义的不可测量非靶病灶。 ct扫描中短径15 mm的淋巴结可作为有病理意义的可测量靶病灶，疗效评估时靶病灶总数目可将其包括进去。 疗效确认的必要性 对于以orr为主要研究终点的临床研究，必须进行疗效确认。但以总生存（os）为主要研究终点的随机对照期临床研究不再需要疗效确认。 用抗 ctla-4 单克隆抗体 ( ipilimumab 与 tremelimumab ) 在一系列肿瘤中的临床研究 iii期转移性黑色素瘤转移性黑色素瘤 ii期转移性黑色素瘤转移性黑色素瘤胰腺腺癌胰腺腺癌慢性骨髓来源白血病慢性骨髓来源白血病卵巢癌卵巢癌滤泡型非霍杰金氏淋巴瘤滤泡型非霍杰金氏

20、淋巴瘤肾细胞癌肾细胞癌乳腺癌乳腺癌 i期输尿管上皮癌输尿管上皮癌前列腺癌前列腺癌肺癌肺癌临床有效性摘要 对严重的进展期肿瘤阻抑对严重的进展期肿瘤阻抑 ctla-4 ctla-4 是是有效的有效的 ( (主动主动): ): 在单在单独应用及与其它治疗方案（化疗，放疗，介入治疗）联合独应用及与其它治疗方案（化疗，放疗，介入治疗）联合应用中均观察到这一效果应用中均观察到这一效果 阻抑阻抑 ctla-4 ctla-4 可产生可产生 临床持续性反应临床持续性反应 ( (20+ 20+ 月月!)!) 抗抗 ctla-4 ctla-4 单克隆抗体的反应可能出现持续的动力学效应单克隆抗体的反应可能出现持续的动

21、力学效应甚至甚至在其进行后在其进行后; ; 阻抑关键位置可产生更强的阻抑关键位置可产生更强的t t细胞反应，细胞反应，进而出现抗肿瘤效应进而出现抗肿瘤效应; ; 但这需要时间但这需要时间ipilimumab 临床效应免疫免疫细细胞的激活起始胞的激活起始较较早早可可测测定的定的临临床效床效应应出出现现于不同的于不同的时间节时间节点点sdprcrpdbaseline*肿肿瘤体瘤体积积可能包括免疫可能包括免疫细细胞的渗入及胞的渗入及肿肿瘤瘤细细胞胞25%50%100%sdprcripi暴露于暴露于ipilimumabt细细胞胞活化活化t细细胞反胞反应应 超超过过12周者未被周者未被标标明明肿肿瘤瘤总

22、总体体积积*ipi ipiipiipiipiipiadapted from hodi fs, et al. j clin oncol. 2008;26(19s):3008screeningweek 12initial increase in total tumour burden (mwho pd)week 16respondingweek 72durable & ongoing response without signs of iraescourtesy of k. harmankaya新的标准可能对评估免疫治疗疗效有影响who 与recist 在开始治疗后的不久测定化疗细胞因子的

23、活性与细胞在开始治疗后的不久测定化疗细胞因子的活性与细胞毒性毒性 认定新的病灶出现为病情认定新的病灶出现为病情“进展进展”与用药失败与用药失败who= 世界世界卫卫生生组织组织; recist= 实实体瘤反体瘤反应评应评估估标标准准baseline患者至今仍存活, 并继续用 ipilimumab治疗22+个月稳定期肿瘤的免疫治疗与疗效评价张战民南昌大学第一附属医院肿瘤科免疫治疗发挥作用主要通过3步： 治疗后即出现免疫细胞活化和t细胞增殖； 活化的免疫细胞介导临床可测量的抗肿瘤效应（常在治疗后数周或数月产生）；一般在首次治疗后数月才对患者生存期产生影响。应应否将否将免疫反免疫反应应评评价列入免疫

24、治价列入免疫治疗疗疗疗效效评评价体系？价体系？ 免疫反免疫反应评应评价方法的建立和价方法的建立和标标准化准化 免疫反免疫反应应与与临临床床疗疗效的相关性效的相关性如何确定免疫治如何确定免疫治疗疗疗疗效效评评价的价的时间时间点？点？免疫治疗临床疗效评价体系及主要评价指标是什么？免疫治疗临床疗效评价体系及主要评价指标是什么？应将患者的无进展生存和os作为免疫治疗评价最主要的指标。cic-cri目前已提出免疫治疗相关疗效评价分类（irrc）体系，按照ircr（免疫相关性完全缓解）、irpr（免疫相关性部分缓解）、irsd（免疫相关性疾病稳定）和irpd（免疫相关性疾病进展）来评价疗效 在免疫治疗临床

25、试验中，有些患者最初表现为疾病稳定（sd）、疾病进展（pd）或混合反应（mr），一段时间后才出现肿瘤缩小等反应（图2）。多项免疫治疗随机对照研究结果均未得到预期效果，这也与疗效评价的时间点选择有关。斯莫尔（small）等应用t细胞治疗晚期前列腺癌的研究显示，免疫治疗组与安慰剂组的卡普兰-迈耶（kaplan-meier）曲线在治疗后8个月才分离，即两组患者的生存率在该时间点才出现显著差异。cic-cri在2006年分析了当时已报告的免疫治疗临床试验，发现治疗组与对照组的生存曲线常在48个月甚至更长时间后才出现分离，该时间随治疗方法和病种不同而有所差异。在一项应用蚤责蚤造蚤皂怎皂葬遭治疗晚期黑素瘤的多中心期临床试验中，利用蚤则砸悦对疗效进行了评价。悦栽蕴粤鄄源可以和共刺激分子月苑结合从而抑制栽细胞活化，因此设计者推测阻断悦栽蕴粤鄄源通路可以进一步提高肿瘤患者的免疫反应，增加抗肿瘤效应栽细胞的数量。该研究共对源愿苑名晚期黑素瘤患者应用蚤责蚤造蚤皂怎皂葬遭进行猿项多中心期临床研究，猿项研究的代号分别是悦粤陨愿源鄄园园愿、悦粤陨愿源鄄园圆圆和悦粤陨愿源鄄园园苑，研究旨在评价单用蚤责蚤造蚤皂怎皂葬遭在晚期黑素瘤患者中的治疗效果和患者耐受性怨肿瘤免疫治疗疗效的特点低水平的客观有效率;微效或混合疗效疗效的延迟效应