肺癌脑转移内科治疗进展sco年会

1、肺癌脑转移内科治疗进展肺癌脑转移内科治疗进展北京大学临床肿瘤学院北京大学临床肿瘤学院 北京肿瘤医院北京肿瘤医院 王王 洁洁肺癌脑转移概述肺癌脑转移概述n肺癌脑转移的发生率约为肺癌脑转移的发生率约为25.465.0%，占脑转移的，占脑转移的 4060%n肺癌脑转移的可能机制：肺癌脑转移的可能机制：肺组织血供和淋巴非常丰富，易形成脉管癌栓，是转移的基础。肺组织血供和淋巴非常丰富，易形成脉管癌栓，是转移的基础。腺腺 癌和癌和sclc最为常见最为常见脑的供血量约占全部血循环的脑的供血量约占全部血循环的1/61/4，脑部发生癌栓的机会较多，脑部发生癌栓的机会较多肺癌中存在较多的由转移性糖蛋白组成的旁分泌

2、因子，可致转移肺癌中存在较多的由转移性糖蛋白组成的旁分泌因子，可致转移癌癌 细胞生长，脱落后随血循环达脑部细胞生长，脱落后随血循环达脑部zabel a, et al. lung cancer. 2004;45 suppl 2:s247-52.刘信基刘信基,等等.临床神经外科杂志临床神经外科杂志. 2006:2:94-96.肺癌脑转移概述肺癌脑转移概述n 肺癌脑转移的临床表现、诊断和治疗肺癌脑转移的临床表现、诊断和治疗临床主要表现为颅内高压及局部症状临床主要表现为颅内高压及局部症状在原发癌基础上，头颅在原发癌基础上，头颅ct或或mri检查可助诊断检查可助诊断综合治疗：以综合治疗：以放疗放疗为主，

3、并结合化疗和分子靶向治疗等方法为主，并结合化疗和分子靶向治疗等方法n 肺癌脑转移的预后肺癌脑转移的预后自然病程：中位生存期仅自然病程：中位生存期仅1个月；综合治疗后中位生存期：个月；综合治疗后中位生存期：610个月个月利于生存率的因素：利于生存率的因素：kps70；无或已经控制的原发灶；年龄；无或已经控制的原发灶；年龄60岁；岁； 仅限于脑转移仅限于脑转移zabel a, et al. lung cancer. 2004;45 suppl 2:s247-52.刘信基刘信基,等等.临床神经外科杂志临床神经外科杂志. 2006:2:94-96.肺癌肺癌脑转移脑转移的化疗的化疗脑转移内科治疗脑转移内

4、科治疗 完全渗透完全渗透bbb 亚硝脲类、亚硝脲类、vm-26、topotecan temozolomid(tmz)(三代烷化剂三代烷化剂) 部分渗透部分渗透bbb(化疗药物化疗药物) 脑脑mbbb部分破坏部分破坏 egfr-tki gefitinib2009版的版的nccn指南推荐指南推荐替莫唑胺（替莫唑胺（tmz）为实体瘤脑转移的标准化疗用药）为实体瘤脑转移的标准化疗用药数量有限的（数量有限的（1-3）转移灶或多个（）转移灶或多个（3)转移灶转移灶l复发疾病复发疾病按原发肿瘤进行治疗按原发肿瘤进行治疗替莫唑胺替莫唑胺 5/28方案（针对特定器官的治疗）方案（针对特定器官的治疗）n tmz是

5、一种新型咪唑四嗪类口服制剂，属于烷化剂是一种新型咪唑四嗪类口服制剂，属于烷化剂n 毒性反应低毒性反应低n 具有良好的中枢神经系统具有良好的中枢神经系统/脑脊液（脑脊液（csf）渗透性）渗透性n tmz在肺癌、黑色素瘤和乳腺癌等实体瘤的脑转移在肺癌、黑色素瘤和乳腺癌等实体瘤的脑转移治疗中均显示出疗效治疗中均显示出疗效替莫唑胺（替莫唑胺（tmz）tmz用于曾经治疗过的用于曾经治疗过的nsclc脑转移脑转移 一项一项ii期临床研究期临床研究giorgio cg, et al.lung cancer . 2005; 50:247-254 研究设计研究设计病理证实的病理证实的nsclc脑转移，且既往有脑

6、转移，且既往有wbrt和至少一线化疗史（和至少一线化疗史（n=30）tmz 150mg/m2 /d d1-5，q28d主要研究终点主要研究终点: orr次要研究终点次要研究终点: 安全性安全性, ttp, os患者基线特征患者基线特征特征特征患者人数患者人数%总数总数30男性男性/女性女性23/7年龄（岁）年龄（岁）中位数中位数65范围范围4579脑转移灶数量脑转移灶数量单个单个5（16.7）多个多个25（83.3）既往接受的治疗既往接受的治疗wbrt30（100）立体定向放疗立体定向放疗1（3.3）化疗（脑转移一线治疗）化疗（脑转移一线治疗）30（100）基于顺铂的方案基于顺铂的方案17（5

7、6.7）基于卡铂的方案基于卡铂的方案11（36.7）基于紫杉类的方案基于紫杉类的方案11（36.7）基于长春瑞滨的方案基于长春瑞滨的方案6（20.0） 研究研究结果：结果：orr，ttp和和os患者生存期与脑部病灶缓解情况之间的关系患者生存期与脑部病灶缓解情况之间的关系缓解情况，患者人数（缓解情况，患者人数（%）至疾病进展时间（月）至疾病进展时间（月）（95%置信区间）置信区间）总生存期（月）总生存期（月）（95%置信区间）置信区间）完全缓解完全缓解 2（6.7）19（12.1-25.9）24（12.1-35.9）部分缓解部分缓解 1（3.3）11（8.4-13.6）14（10.9-17.1）

8、疾病稳定疾病稳定 3（10.0）4（2.9-6.4）8（6.7-11.9）疾病进展疾病进展 24（80.0）1.5（0.8-2.7）3（1.9-4.6）所有患者所有患者 3.6（0.8-25.9）6（1.9-35.9） 研究结论研究结论 tmz对既往有对既往有wbrt和至少一线化疗史的和至少一线化疗史的nsclc脑转移患者表现出良好疗效脑转移患者表现出良好疗效 不良事件多为轻中度，且可预测和易于处理，安全不良事件多为轻中度，且可预测和易于处理，安全性好性好 该研究结果支持此类患者接受该研究结果支持此类患者接受tmz作为二线治疗作为二线治疗每日低剂量替莫唑胺治疗复治的晚期每日低剂量替莫唑胺治疗复

9、治的晚期nsclc 一项一项ii期临床研究期临床研究kouroussis c, et al.oncology. 2009;76(2):112-7. 研究设计研究设计复治的复治的iiib或或iv期期nsclc（经组织学证实）患者（经组织学证实）患者 （n=30）tmz 75mg/m2 /d d1-21，q28d主要研究终点主要研究终点: 疾病控制率（疾病控制率（cr+pr+sd）次要研究终点次要研究终点: 安全性安全性, ttp, os患者基线特征患者基线特征n%患者患者31既往接受的治疗既往接受的治疗二线化疗二线化疗39.7三线化疗三线化疗2890.3手术手术929胸部放疗胸部放疗39.7转移

10、灶部位转移灶部位肺肺2787淋巴结淋巴结1961脑脑1239肾上腺肾上腺1136胸膜胸膜929肝肝723骨骨826其他其他826转移灶数目转移灶数目1929 21136 31136 研究研究结果结果: 疗效和安全性疗效和安全性疾病控制率（疾病控制率（cr+pr+sd）16.2%中位中位os3.3个月个月中位中位ttp2.4个月个月1年生存率年生存率22.5%替莫唑胺治疗期间发生的所有血液系统或非血液系统毒性替莫唑胺治疗期间发生的所有血液系统或非血液系统毒性不良事件不良事件1级级2级级3级级4级级中心粒细胞减少中心粒细胞减少1(3%)1(3%)-1(3%)淋巴细胞减少淋巴细胞减少7(23%)6(

11、19%)4(13%)2(6%)贫血贫血11(35%)4(13%)-血小板减少血小板减少3(10%)2(6%)-1(3%)恶心恶心/呕吐呕吐-2(6%)-腹泻腹泻-1(3%)-便秘便秘1(3%)-皮疹皮疹1(3%)-疲乏疲乏3(10%)10(32%)4(13%)-发热发热3(10%)- 研究结论研究结论 延长的、低剂量每日给药的替莫唑胺对晚期延长的、低剂量每日给药的替莫唑胺对晚期nsclc患者的挽救治疗表现出轻度疗效患者的挽救治疗表现出轻度疗效 血液毒性轻微血液毒性轻微 每日低剂量给药的替莫唑胺联合其他抗肿瘤药的治每日低剂量给药的替莫唑胺联合其他抗肿瘤药的治疗方法值得进一步评价疗方法值得进一步评

12、价 tmz与放疗联合治疗与放疗联合治疗nsclc脑转移脑转移giorgio cg, et al.lung cancer . 2005; 50:247-254tmz联合放疗治疗肺癌脑转移联合放疗治疗肺癌脑转移authornagentrr ttposkouvaris （2007） 33tmz/rt57.6%(nsclc:78.6%)12addeo （2006）59tmz/rt49%9m13m肺癌肺癌脑转移脑转移的分子靶向治疗的分子靶向治疗n靶向治疗有望成为脑转移瘤治疗的新策略之一靶向治疗有望成为脑转移瘤治疗的新策略之一n治疗的靶点包括治疗的靶点包括egfr及其酪氨酸激酶、内源性信号传导及其酪氨酸激

13、酶、内源性信号传导通路、基质金属蛋白酶、细胞周期通路和细胞凋亡途径等通路、基质金属蛋白酶、细胞周期通路和细胞凋亡途径等n目前已进入脑转移瘤临床研究领域的靶向治疗药物主要为目前已进入脑转移瘤临床研究领域的靶向治疗药物主要为egfr-tki，如吉非替尼、拉帕替尼等，如吉非替尼、拉帕替尼等n近年的研究证实，吉非替尼、拉帕替尼等分子靶向药物对近年的研究证实，吉非替尼、拉帕替尼等分子靶向药物对脑转移瘤表现出疗效脑转移瘤表现出疗效1.chiu ch, et al. lung cancer. 20052.lin nu, et al. clin cancer res. 2009概述概述egfr=表皮生长因子受

14、体表皮生长因子受体tki=酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂the role of gefitinib for lung cancer with brain metaauthornagentrr pfsoschi wu 2007 40gifitinib32%9m15ceresoli 2004(prospective)41gifitinib27%3m5mcappuzzo 200363gifitinib15.9%3.3m4.1mhotta k 200414gifitinib50%7.7m9.1mchiu ch 2005 (prospective)21gifitinib33.3%3.9m8.7m吉非替

15、尼治疗非小细胞肺癌吉非替尼治疗非小细胞肺癌(nsclc)脑转移脑转移 一项前瞻性临床研究一项前瞻性临床研究ceresoli gl. et al.annals of oncology 2004; 15:1042-1047 研究设计研究设计组织学和影像学诊断的组织学和影像学诊断的nsclc脑转移患者脑转移患者（n=41）吉非替尼吉非替尼250mg/d直至疾病进展或出现不可耐受的毒性或直至疾病进展或出现不可耐受的毒性或患者拒绝治疗患者拒绝治疗 患者基线特征患者基线特征(n=41)(n=41)n%性别性别男性男性2971女性女性1229年龄（岁）年龄（岁）中位数中位数62范围范围42-78组织学组织学

16、腺癌腺癌2356支气管支气管-肺泡癌肺泡癌410鳞状细胞癌鳞状细胞癌25nsclc（未明确分类）（未明确分类）820大细胞癌大细胞癌37具有肉瘤样特征的癌症具有肉瘤样特征的癌症12既往的化疗类型既往的化疗类型0线（吉非替尼作为一线治疗）线（吉非替尼作为一线治疗）4101线线21512线线11273线以上线以上512预先使用铂剂进行治疗预先使用铂剂进行治疗3380既往是否接受既往是否接受wbrt是是1844否否2356 研究结果：疾病控制率研究结果：疾病控制率cr- pr10%sd17% 疾病控制率疾病控制率（cr+pr+sd）27%mpfs：3个月个月mos：5个月个月n副反应多为轻度，主要为

17、腹泻（副反应多为轻度，主要为腹泻（1-2级级,15%） 和皮肤毒性（和皮肤毒性（1- 2级级,24%）n其他副反应包括恶心、一过性结膜炎，均为轻度其他副反应包括恶心、一过性结膜炎，均为轻度n所有不良事件均易处理，无需药物减量和中止治疗所有不良事件均易处理，无需药物减量和中止治疗月月生存比例（生存比例（%）生存比例（生存比例（%）月月研究结论研究结论n吉非替尼吉非替尼250mg/d的标准治疗剂量对的标准治疗剂量对nsclc脑脑 转移患者有效转移患者有效n吉非替尼耐受性良好吉非替尼耐受性良好n吉非替尼可以成为吉非替尼可以成为nsclc脑转移的新治疗选择脑转移的新治疗选择吉非替尼治疗肺腺癌脑转移吉非

18、替尼治疗肺腺癌脑转移 一项一项ii期临床研究期临床研究chi wu. et al.lung cancer. 2007; 57:359-364 研究设计研究设计组织学和组织学和mri证实的肺腺癌脑转移，且既往有化疗史证实的肺腺癌脑转移，且既往有化疗史（n=40）吉非替尼吉非替尼250mg/d，28d为一个周期，为一个周期，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性直至疾病进展或出现不可耐受的毒性主要研究终点主要研究终点: orr次要研究终点次要研究终点: 安全性安全性, pfs, os 患者基线特征患者基线特征特征特征n（%）男性男性22女性女性18总数总数40年龄年龄中位数中位数58范围范围34-76e

19、cog功能状态功能状态 04 17 215 37 47是否吸烟是否吸烟从不从不32曾经吸过曾经吸过8既往治疗既往治疗化疗类型化疗类型1线线142线线163线线10 ct14 ct+rs3 ct+wbrt17 ct+rs+wbrt6 研究结果：研究结果：orrorr(cr+pr)=38%疾病控制率疾病控制率(cr+pr+sd)=83%缓解缓解n%影像学缓解影像学缓解完全缓解完全缓解13部分缓解部分缓解1435疾病稳定疾病稳定1845疾病进展疾病进展718cns症状症状(d)消失消失38(c)改善改善1640(b)未变未变1845(a)恶化恶化38cns病灶的影像学缓解和症状缓解情况病灶的影像学缓

20、解和症状缓解情况 研究结果：研究结果：pfs/osmpfs：9.0个月个月mos：15.0个月个月最常见的不良事件为轻中度最常见的不良事件为轻中度皮肤反应皮肤反应无疾病进展比例无疾病进展比例自开始治疗的时间自开始治疗的时间总体生存比例总体生存比例自开始治疗的时间自开始治疗的时间表表6. 毒性和级别毒性和级别毒性毒性级别（累及的患者人数）级别（累及的患者人数）no.%01234未观察未观察到毒性到毒性1025剩余的剩余的30例患者例患者皮肤皮肤30100023700腹泻腹泻1033208200疲劳疲劳13291000厌食厌食27282000不适不适13291000呕吐呕吐310273000肺毒性

21、肺毒性00300000回顾性分析脑转移不同治疗组回顾性分析脑转移不同治疗组(gefitinib vs 传统传统治疗治疗)疗效与生存（北京肿瘤医院单中心经验）疗效与生存（北京肿瘤医院单中心经验）常规治疗常规治疗(化疗化疗+放疗放疗)gefitinib治疗治疗病例数病例数(n)5539男：女男：女39:1611:28腺：鳞腺：鳞32:2334:5脑转移疗效脑转移疗效(%) pr21.8(12/55)38.5(15/39) sd32.7(18/55)41.0(16/39) pd45.5(25/55)20.5(8/39) mst * 7.0 95%ci(4.449.56)14.0 95%ci(10.1717.83) ttp5.5 95%ci(3.5-7.5) 8.0 95%ci(4.9011.10) 1y-sr(%) *42.8 95%ci(36.5049.10)65.2 95%ci(56.4074.00) 2y-sr(%) *13.2 95%ci(8.6017.82)18.4 95%ci(11.6025.20)subtype analysis of survival kaplan-mei