药物肝肾毒性幻灯医学

1、药药 物物 对肾脏的毒性对肾脏的毒性北京大学临床药理研究所齐慧敏流行病学资料n据sfda药品不良反应监测中心报告，我国近年来每年约有19.2万人死于药物不良反应，药源性疾病的死亡人数已达到主要传染病死亡人数的十倍以上。n药源性肾脏疾病占34.2%药药 物物 对肾脏的毒性对肾脏的毒性n肾脏是药物中毒作用主要靶器官的原因肾脏是药物中毒作用主要靶器官的原因n药物的肾脏排泄过程药物的肾脏排泄过程n肾脏排泄过程中药物的相互作用肾脏排泄过程中药物的相互作用n肾功能不全对药代动力学的影响肾功能不全对药代动力学的影响n肾功能不全对药物代谢的影响肾功能不全对药物代谢的影响n常用肾毒性药物及其肾脏损害常用肾毒性药

2、物及其肾脏损害肾脏是药物中毒作用的主要靶器官n由于肾脏大量的血流灌注、肾小管浓缩、排泌的功能特点及髓质肾单位肾小管间质区域血液供应相对不足的特点成为药物中毒的主要靶器官。肾脏是药物中毒作用的主要靶器官n一一 肾脏易受药物损害的原因肾脏易受药物损害的原因n 1 肾脏血供应量大肾脏血供应量大n 2 内皮表面积大：与药物接触面积大内皮表面积大：与药物接触面积大n 3 药物或排泄物在肾脏浓度高药物或排泄物在肾脏浓度高n 4 肾脏对药物敏感性高，代谢率增高耗肾脏对药物敏感性高，代谢率增高耗 氧增高氧增高n 5 老年人肾功能储备力下降，肾脏细胞老年人肾功能储备力下降，肾脏细胞线粒体减少，线粒体减少，na

3、k a t p酶功能紊乱酶功能紊乱药物的肾脏排泄过程药物的肾脏排泄过程n肾小球的滤过肾小球的滤过 是指当血液流过肾小球时，血浆中的水份及小分子物质进入肾小囊形成原尿的过程。原尿除不含大分子量蛋白质，其它成分与浓度和血浆基本一致。药物的肾脏排泄过程药物的肾脏排泄过程n影响肾小球的滤过的因素n 滤过膜的通透性，分子量超过69000的物 质如球蛋白、纤维蛋白原等，不能通过滤 过膜。n 滤过分子电荷性质，阻止带负电荷的大分 子滤过；带正电荷的大分子较容易通过内 皮细胞层和基膜。药物的肾脏排泄过程药物的肾脏排泄过程n肾小球滤过作用的动力是有效滤过压n肾小球有效滤过压=肾小球毛细血管血压(血浆胶渗压+囊内

4、压)n肾小球滤过率(glomerularfiltrationrate,gfr)：单位时间内肾脏生成的超滤液量称为肾小球滤过率。人体正常的肾小球滤过率为80-120ml/min。药物的肾脏排泄过程药物的肾脏排泄过程n肾小管的重吸收：肾小管的重吸收： 肾小管有重吸收功能。原尿中99%的水份被重吸收，葡萄糖被全部重吸收。近曲小管是重吸收的主要部位。肾小管的重吸收分为被动和主动重吸收。n肾小管的排泌：肾小管的排泌：肾小管排泌药物是主动转运过程，需有载体参与，有饱和现象。分泌机制相同的两类药物合用，可发生竞争性抑制。 。肾脏排泄过程中药物的相互肾脏排泄过程中药物的相互作用作用肾小管重吸收对药物的相互作用

5、的影响肾小管重吸收对药物的相互作用的影响n酸、碱性药可在肾小管内通过简单扩散重吸收。酸性尿液可使弱碱性药解离增大，重吸收减少，排出量增加。反之，碱性尿液可使弱酸性药解离增大，重吸收减少，排出量增加。肾小管重吸收对药物的相互作用的影响肾小管重吸收对药物的相互作用的影响尿液ph改变对药物排泄的影响尿液ph排泄量增加的药物碱性水杨酸类、苯巴比妥、呋喃妥因、双香豆素、萘啶酸、链霉素、对氨基水杨酸酸性吗啡、哌替啶、抗组织胺药、美加明、氨茶碱、氯喹、奎尼丁、丙咪嗪肾小管重吸收对药物的相互作用的影响肾小管重吸收对药物的相互作用的影响尿液ph对弱酸、弱减性药物转运的影响ph弱酸性药物弱碱性药物酸性解离少多脂溶

6、性高低被动转运容易不容易碱性解离多少脂溶性低高被动转运不容易容易此片重读肾小管重吸收对药物的相互作用的影响肾小管重吸收对药物的相互作用的影响有机酸与有机碱类药物有机酸与有机碱类药物 有机酸有机酸 有机碱有机碱 水杨酸、青霉素水杨酸、青霉素 吗啡、奎宁吗啡、奎宁 呋喃妥因、新青呋喃妥因、新青ii 维生素维生素b、新斯的明、新斯的明 乙酰唑胺、先锋乙酰唑胺、先锋i 肼苯哒嗪、普鲁卡因肼苯哒嗪、普鲁卡因 速尿、先锋速尿、先锋v 胍乙啶、美加明胍乙啶、美加明 甲氨喋呤、噻嗪类利尿药甲氨喋呤、噻嗪类利尿药 多巴胺、度冷丁多巴胺、度冷丁 消炎痛、丙磺舒、消炎痛、丙磺舒、 组胺、氨氯吡咪组胺、氨氯吡咪 氯磺

7、丙脲氯磺丙脲 5-羟色胺、妥拉苏林羟色胺、妥拉苏林 保泰松、保泰松、pas 氨苯喋啶、季胺类化合物氨苯喋啶、季胺类化合物调节调节ph 加速药物排泄解毒加速药物排泄解毒 肾小管排泌对药物的相互作用的影响肾小管排泌对药物的相互作用的影响n肾小管排泌对分泌机制相同的两类药物存在竞争性抑制。如丙磺舒和青霉素合用。两种酸类或两种碱类药物并用竞争载体。肾小管排泌对药物的相互作用的影响肾小管排泌对药物的相互作用的影响肾小管排泌肾小管排泌竞争抑制竞争抑制药物药物 药物竞争抑制的药物丙磺舒青霉素吲哚美辛、萘普生水杨酸丙磺舒、保秦松吲哚美辛、磺胺苯吡唑双香豆素氯磺丙脲保泰松青霉素尿液ph对化疗药物作用的影响药物活

8、性增强碱性环境酸性环境链霉素、卡那霉素、庆大霉素四环素、呋喃坦啶红霉素、先锋霉素茶啶酸酸化尿液的药物：nh4cl、vitc、cacl2、乌洛托品+nh4cl甲醛甲醛+磺胺沉淀磺胺药+nh4cl配伍禁忌肾功能不全对药代动力学的影响肾功能不全对药代动力学的影响n肾小球的滤过分泌功能分泌功能引起药代动力学改引起药代动力学改变变n 经肾排泄药物蓄积经肾排泄药物蓄积 aucn t1/2延长延长n 影响药物分布容积影响药物分布容积vd肾功能不全导致药物分布容积改变肾功能不全导致药物分布容积改变n地高辛地高辛20-30%n分布升高的药物分布升高的药物 甲状腺素、甲状腺素、苯妥英、磺胺类、青霉素、强力霉素、二

9、氮嗪、 安妥明肾功能不全对药物血浆蛋白结合率的影响肾功能不全对药物血浆蛋白结合率的影响n肾功能不全时，弱酸性药物血浆蛋白结肾功能不全时，弱酸性药物血浆蛋白结合率合率游离药物浓度游离药物浓度（1）低蛋白血症（）低蛋白血症（2）结合抑制物蓄积）结合抑制物蓄积（3）白蛋白结合率发生改变，与药物亲和）白蛋白结合率发生改变，与药物亲和力力n慢性肾病慢性肾病 a-酸性糖蛋白酸性糖蛋白肾功能不全对药物代谢的影响肾功能不全对药物代谢的影响n肾脏具有代谢药物功能1-羟化酶改变，活性vitd3生物转化障碍。常用肾毒性药物及其肾脏损害及其肾脏损害n常用肾毒性药物常用肾毒性药物n 非甾体抗炎药、抗微生物药、非甾体抗炎

10、药、抗微生物药、化疗药、化疗药、影响水电平衡的药物、其它药物、中药影响水电平衡的药物、其它药物、中药n药物肾脏损害药物肾脏损害n 药物肾脏损害病理表现药物肾脏损害病理表现n 药物引起肾脏的不良反应的发病机制药物引起肾脏的不良反应的发病机制n 药物性泌尿系统损害的临床表现药物性泌尿系统损害的临床表现非甾体抗炎药非甾体抗炎药n包括：非那西汀n阿司匹林n醋氨酚n氨替比林n氨基比林等n在治疗剂量范围内对正常人的肾脏只有很小影响，但对易感个体影响较大。n长期大量应用可引起肾乳头坏死和慢性间质性肾炎。n滥用可引起肾盂变异细胞癌、膀胱癌等。非甾体抗炎非甾体抗炎药药n临床表现：尿道感染症状、排尿困难、n肾绞痛

11、伴有少尿、蛋白尿、不同程度的血尿、氮质血症和贫血。抗微生物药抗微生物药n氨基糖苷类、多粘菌素n包括：卡那霉素n多粘菌素bn多粘菌素en链霉素n阿米卡星n奈替米星等n环丙氟哌酸化疗药n顺铂、卡铂、环磷酰胺、卡氮芥、司莫司丁、甲氨碟呤、干扰素、环孢菌素a抗微生物药抗微生物药n可引起肾混浊肿胀、急性肾小管坏死、钠耗竭抗微生物药抗微生物药n四环素类n大剂量静脉滴注可引起肾皮质斑块性n坏死。n临床表现：食欲不振、恶心、腹泻、n伴有钠耗竭的进行性肾功能损伤。抗微生物药抗微生物药n头孢菌素类n包括：头孢噻啶、头孢噻吩n可引起coombs试验阳性，急性肾小n管坏死。n新头孢类很少发生肾脏毒性。其它抗微生物药物

12、n n磺胺类：可引起尿结晶、腰痛、血尿n甲氧西林：大剂量可引起间质性肾炎。n影响水和电解质平衡的药物影响水和电解质平衡的药物n皮质激素、雄激素：可引起水盐贮留。n氯环丙脲：可引起吸收性低钠血症。n地美环素、西沙比利：可引起可逆性肾性尿崩症。n锂盐： 可损伤尿浓缩功能，引起慢性n肾小管萎缩和间质纤维化。n醋唑磺胺：可引起肾脏钙质沉着病和n肾结石。其它药物其它药物n苯茚二酮：可引起可逆性间质肾炎。n三甲双酮：可引起蛋白尿、肾病综合n征。nd青霉胺：可引起肾病综合征、膜性n肾小球肾炎。其它药物其它药物n金制剂：可引起膜性肾小球肾炎、蛋n白尿。n环磷酰胺：可引起出血性膀胱炎。n琥珀胆碱：可引起肌球蛋白

13、尿、急性n肾炎。n乙醇：可引起急性肾炎。 其它药物其它药物奥美拉唑奥美拉唑蝮蛇抗栓酶蝮蛇抗栓酶雷尼替丁雷尼替丁acei 中药中药n木通木通 草乌草乌 益母草益母草 苍耳子苍耳子 苦楝皮苦楝皮 天天花粉花粉n牵牛子牵牛子 土贝母土贝母 马兜铃马兜铃 土荆芥土荆芥 巴豆巴豆 芦芦荟荟 使君子使君子 葛根素葛根素n铁脚威灵仙铁脚威灵仙 大枫子大枫子 海马海马 钻地风钻地风 昆明山海棠昆明山海棠 雷公藤雷公藤 罂粟壳罂粟壳 n白花丹白花丹 山慈菇山慈菇 鱼胆鱼胆 腊梅根腊梅根 朱砂朱砂 n野百合野百合 蜂蜜蜂蜜 蜂毒蜂毒 全蝎全蝎 蜈蚣蜈蚣 砒霜砒霜 雄雄黄黄 安宫丸安宫丸 天麻天麻n轻粉轻粉 铅丹铅

14、丹药物肾脏损害病理表现n 常见的有：n肾前性肾衰竭（ace抑制剂、nsaid、利尿剂）；n肾小管坏死（抗菌药、化疗药、造影剂、甘露醇、马兜铃酸、利福平、各种重金属）；n肾乳头坏死（nsaid）；n急性间质肾炎，北京大学第一医院肾科资料，急性肾间质-小管病变中药物所致急性间质性肾炎占73.7%，主要由抗菌药等引起；药物肾脏损害病理表现n急进性肾小球肾炎，特别是小血管炎引起的rpgn型，主要见于丙基硫氧嘧啶等；n溶血性尿毒症（肿瘤化疗药物，如丝裂霉素、顺铂等）；n肾内梗阻引起的arf，如磺胺类药物结晶及vitd过量引起的高钙血症、醋唑磺胺；n慢性间质小管性肾炎（含马兜铃酸类药物、环孢素肾病、nsa

15、id等）。药物性急性肾衰竭检出率n北京大学第一医院肾内科自1988年至1999年十年肾活检证实的药物相关急性肾衰竭（arf）占肾实质性arf的29.9%；自1990年1月至2001年12月11年间慢性肾脏疾病基础上发生的arf中与药物因素相关者占37.5%。n肾功能受损直接影响药物的排泄，加重药物对肾脏的毒性，因此对不同程度的肾功能损伤患者应相应减少药物剂量。抗生素引起的急性肾衰竭检出率n单纯抗生素引起的arf占药物相关性arf的35%，抗生素与解热镇痛药合用引起的arf占药物相关性arf的12%。药物引起肾脏的不良反应药物引起肾脏的不良反应的发病机制的发病机制 肾小球滤过率降低 ； 直接损害

16、肾脏及其功能，干扰细胞代谢酶。 免疫性损害：用药后发生免疫反应，免疫复合物在肾小球基底膜上沉积，引起局部炎症反应；或药物与肾组织具有相同的抗原性，诱发原位免疫反应；或肾脏作为全身性血管炎的一部分(如过敏性紫癜)及细胞免疫+体液免疫+超敏反应（急性过敏性间质性肾炎）。 药物引起肾脏的不良反应药物引起肾脏的不良反应的发病机制的发病机制n阻塞泌尿道而引起间接损害：如磺胺类等在肾小管中形成结晶而导致阻塞；维生素d等药物引起高钙血症造成尿路钙结石而阻塞尿路。n药物性肾损害程度与药物浓度及时间有关，多见于大剂量、长期用药者；而属于特异体质反应型，肾损伤和剂量关系不密切。药物性泌尿系统损害的临床表现n肾脏表

17、现肾脏表现： 肾病综合征急性肾炎综合征急性肾衰综合征 急性过敏性间质性肾炎慢性间质性肾炎急性梗阻性肾病溶血性尿毒症综合征 可逆性肾性尿崩症（可逆性肾性尿崩症（如地美环素）地美环素）n出血性膀胱炎出血性膀胱炎（如环磷酰胺）药源性肾病综合征引起肾病综合征的药物青霉胺；汞剂；有机金、铋、银；海洛因；丙磺舒；三甲双酮。卡托普利急性肾炎综合征引起急性肾炎的药物：琥珀胆碱、乙醇。药源性过敏性紫癜肾炎见于：青霉素、别嘌呤醇、噻嗪类利尿药。急性过敏性间质性肾炎 药源性见于： 青霉素类；头孢菌素类；磺胺类；氨基糖代类；喹诺酮类；利福平；异烟肼；万古霉素；呋喃妥因； nsaid；利尿药；别嘌呤醇；氢氧化铝；安定。

18、药源性急性肾衰综合征引起急性肾小管坏死常见药物：引起急性肾小管坏死常见药物：抗菌药物：氨基糖代类；多肽类（粘菌素、多粘菌素、万古霉素）；一代头孢；二性霉素b；磺胺类。肿瘤化疗药物和免疫制剂：顺铂、丝裂霉素、环孢素a、青霉胺。造影剂。其他：氨氟醚、甘露醇、安菲太明、海洛因。重金属。有机溶剂：如四氯化碳、乙二醇、甲苯、苯、醇。药源性急性肾衰综合征nrpgn型：引起的药物主要见于丙基硫氧嘧啶等。n急性肾小管坏死n急性过敏性间质性肾炎药源性慢性间质性肾炎综合征引起的药物见于：nsaid、含马兜铃酸类药物、环孢素a肾病等。按照肾功能损害程度，粗略估计经肾排泄药物的用量肾功能肾功能肌酐清除率（肌酐清除率（

19、ml/min）40601040884(10)血尿素氮（血尿素氮（mmol/l、mg/dl）7.1(20)7 . 1 2 1 . 4 (2060)21.4(60)药物用量按正常量的药物用量按正常量的%计算计算7510050752550按病人血清肌酐值(scr)推算用药延长间期法的用药间期计算公式n病人用药间期正常人用药间期(h)病人血清肌酐值（mgd1）减量并延长间期法n鉴于延长间期法在两个峰浓度之间的间隔时间会很长，保持有效血浓度时间往往较减量法为短，影响对危重病人的治疗，故提出每l个正常用药间期给药一次，每次给正常量的，以期血中药物浓度确保在高峰浓度与谷浓度的范围之间而保证疗效。按病人肌酐清

20、除率(ccr)来推算用药n此法一般比用肌酐来推算的公式精确，但较复杂，且须知道药物每小时排泄常数k(正常人)，非肾与经肾排泄的分数(a，b)及正常药物半衰期t1/2减量法的药物剂量计算公式k=a+bccr延长间期法的用药间期计算公式n患者用药间期n正常人用药间期病人血中药物半衰期n（kf=病人ccr/正常人ccr）thankyou药物与肝脏药物与肝脏北京大学临床药理研究所齐慧敏药物与肝脏药物与肝脏n肝脏在药理学中的作用肝脏在药理学中的作用n药物对肝脏的作用药物对肝脏的作用 保肝药作用保肝药作用 对药物代谢酶的诱导作用对药物代谢酶的诱导作用 对药物代谢酶的抑制作用对药物代谢酶的抑制作用 引起药物

21、性肝病引起药物性肝病n肝脏对药物代谢动力学的影响肝脏对药物代谢动力学的影响n肝脏对药效学的影响肝脏对药效学的影响 一一 肝脏在药理学中的作用肝脏在药理学中的作用n 1 肝脏是药物消化、吸收的重要关卡肝脏是药物消化、吸收的重要关卡n药物消化道吸收门脉 摄取 肝脏 结合血液循环 代谢胆汁排泄如青蒿素肝脏在药理学中的作用肝脏在药理学中的作用n首过效应：首过效应：也叫第一关卡效应(first-passeffect)，指口服药物有些极易在肝中代谢灭活，第一次通过肝脏时大部分被破坏，使进入血液循环的有效药量减少，影响生物利用度，使药效降低。制定剂量方案时应注意。肝脏在药理学中的作用肝脏在药理学中的作用n肝

22、肠循环：肝肠循环：药物经肝脏排入胆汁，由胆汁流入肠腔，然后随粪便排出体外。如果有些药物在肠腔内又被重吸收便形成肝肠循环。肝肠循环可延长药物作用时间。肝脏在药理学中的作用肝脏在药理学中的作用n2 肝脏是药物代谢的重要器官肝脏是药物代谢的重要器官n药物代谢的最终结果转化为无活性物质无活性药物转化为有活性的代谢产物将活性药物转化为其它活性物质产生有毒物质肝脏在药理学中的作用肝脏在药理学中的作用n药物代谢所涉及的化学反应： 相反应：氧化、还原、水解 相反应：结合n其中绝大多数由位于肝细胞内光面内质网亲脂膜上的特异的酶催化完成，主要涉及的酶有11种：肝脏在药理学中的作用肝脏在药理学中的作用n依赖于细胞色

23、素p450的单氧化酶n转磺基酶n葡萄糖醛酸转化酶n谷胱甘肽s转移酶n醇脱氢酶n甲基转移酶肝脏在药理学中的作用肝脏在药理学中的作用n单胺氧化酶n乙基转移酶n氧化硫还原酶n硫氰酸酶及氰化物结合酶n羧酸酯酶和酰胺酶n药酶的基因多态性药物对肝脏的药理作用药物对肝脏的药理作用 1 对药物代谢酶的诱导作用对药物代谢酶的诱导作用n 具有药酶诱导作用的药物 巴比妥类、乙醇、灰黄霉素、抗癫痫药、保泰松、氯丙嗪、皮质激素、利福平、甲氧氟烷、农药杀虫剂等药物对肝脏代谢药酶的作用药物对肝脏代谢药酶的作用n 药酶诱导作用机理：促进酶的合成速率抑制酶的降解速率增强酶活性药酶诱导作用机理n例:苯巴比妥的药酶诱导作用机理na

24、抑制肝细胞微粒体中磷脂酶活性减少内质网膜上磷脂的分解，影响磷脂代谢内质网增生蛋白合成增加nb加速细胞核内的转录过程蛋白合成增加nc诱导原卟啉铁的合成肝细胞微粒体细胞色素p450合成增加药物对肝脏代谢药酶的作用药物对肝脏代谢药酶的作用n 药酶诱导剂对药物的影响 药物（诱导剂） 被诱导药 巴比妥类 氯丙嗪、双香豆素类抗凝药、皮质类甾醇 多西环素、口服避孕药、苯妥英 保泰松 皮质类甾醇 灰黄霉素 华法林 利福平 双香豆素类、口服避孕药、甲苯磺丁尿 苯妥英 皮质类甾醇、口服避孕药、甲苯磺丁尿 乙醇 双香豆素类、苯妥英药物对肝脏代谢药酶的作用药物对肝脏代谢药酶的作用n 药酶诱导的结果：药物代谢加快，血药

25、浓度降低，治疗效果下降药物对肝脏代谢药酶的作用药物对肝脏代谢药酶的作用n 药酶诱导的特点：有潜伏期；速度与诱导物浓度成正比；撤除诱导物，酶活性持续一段时间；酶诱导效应与ph、温度有关。药物对肝脏代谢药酶的作用药物对肝脏代谢药酶的作用n2 对药物代谢酶的抑制作用对药物代谢酶的抑制作用n 具有药酶抑制作用的药物n吡咯类抗真菌药物如酮康唑、大环内脂类抗生素、选择性5-ht重摄取抑制剂如氟西丁、钙离子拮抗剂、利多卡因、胺碘酮、柚子汁、西咪替丁、氯霉素、异烟肼、别嘌呤醇、口服避孕药、对氨基水杨酸等。(2) 药酶抑制作用机理n药物和p450酶活性部位亲和力强，作为酶的底物结合，从而抑制酶的活性。如西咪替丁

26、，特点作用快、持续时间短、可逆。n药物和药酶结合后，改变酶的立体结构，使nadph大量消耗，造成药物氧化时脱偶联现象，抑制作用稳定、不可逆，如口服避孕药。(2) 药酶抑制作用机理n药物阻碍别的药物进入肝微粒体内，使微体酶难与药物结合。n改变了各种形式的细胞色素p450酶的比例。最终导致药酶数量减少，活性降低，起到抑制作用。(3)药酶抑制剂对药物的影响药物(抑制剂) 被抑制药 氯霉素 双香豆素类、苯妥英、甲苯磺丁尿 保泰松 氯磺丙尿、苯妥英、甲苯磺丁尿、 s(-)华法林 西米替丁 地西泮、华法令、普萘洛尔 异烟肼 苯妥英 双硫仑 乙醇、苯妥英、s(-)华法林 别嘌呤醇 硫唑嘌呤、6巯基嘌呤 甲基

27、多巴肼 l多巴 药物性肝损害流行病学资料n据sda药品不良反应监测中心报告，我国近年来每年约有19.2万人死于药物不良反应，药源性疾病的死亡人数已达到主要传染病死亡人数的十倍以上。n国外文献报道，药物性肝损害发生率为9.5%肝脏易受药物性损害的原因n肝脏是人体代谢的主要器官药物经肝脏代谢n肝血流量大占心排出量的20-25%。药物性肝病的分类药物性肝病的分类n急性型中毒性肝病胆汁郁积性肝病病毒性肝炎样肝损伤胆红素代谢障碍n慢性型 慢性活动性肝病 肝硬化型 慢性脂肪肝引起肝病的药物和发病机理引起肝病的药物和发病机理n中毒性中毒性 肝病肝病 直接中毒：直接中毒：如四氯化碳中毒，儿童服用过量的硫酸亚铁

28、。 间接中毒：间接中毒：通过改变或竞争抑制正常代谢物，干扰正常的代谢或分泌过程，经过一阶段引起肝细胞坏死或脂肪变。如四环素抑制蛋白质合成，干扰脂质代谢，引起脂肪肝。引起肝病的药物和发病机理引起肝病的药物和发病机理中毒性中毒性肝肝病病n药物或药物代谢后生成自由基、氧基、亲电子基等，损害肝细胞自由基、氧基膜脂质过氧化膜 破 坏溶 酶 体酶释放释放酶类药物亲电子基共价结合肝细胞受损或破坏膜泵受损等p450酶引起肝病的药物和发病机理引起肝病的药物和发病机理中毒性中毒性肝病肝病n毒性代谢物和肝细胞大分子结合肝细胞坏死。中毒性中毒性肝病特点肝病特点 肝损速度快，结构崩溃，功能消失，引起小叶坏死或脂肪变。引

29、起肝病的药物和发病机理引起肝病的药物和发病机理n胆汁郁积性肝病胆汁郁积性肝病 与胆盐形成不溶性复合物；改变肝细胞骨架和毛细管结构；降低肝细胞对胆盐的摄取和排泄 单纯郁胆型单纯郁胆型 ：如雄性激素类、炔诺酮干扰结合 胆红素从微粒体分泌入毛细胆管。 郁胆兼炎症郁胆兼炎症：神经安定类：氯丙嗪、地西泮; 抗甲状腺药: 硫脲类、他巴唑； 抗生素：红霉素、灰黄霉素； 口服降血糖药： 甲苯磺丁尿； 其他 ；硫唑嘌呤、保泰松、丙磺舒 引起肝病的药物和发病机理引起肝病的药物和发病机理n病毒性肝炎样肝损伤病毒性肝炎样肝损伤药物代谢物与肝蛋白质结合，生成抗原，诱发变态反应肝细胞损伤。1.抗结核药： 异烟肼、利福平2.麻醉药： 氟烷、甲氧氟烷、氯仿3.解热镇痛药：扑热息痛4.抗抑郁药： 丙咪嗪5.mao抑制剂：苯乙肼6.其它： 氨甲嘌呤、甲基多巴引起肝病的药物和发病机理引起肝病的药物和发病机理n胆红素代谢障碍胆红素代谢障碍干扰胆红素与白蛋白竞争性结合，未结合胆红素通过血脑屏障进入大脑引起核黄疸，如水杨酸类和磺胺类。阻碍胆红素和葡萄糖醛酸结合引起黄疸，如新生霉素。引起肝病的药物和发病机理引起肝病的药物和发病机理n慢性型n慢活肝： 甲基多巴、异烟肼、扑热息痛、 双醋酚丁、呋喃妥因、阿斯匹林n肝硬化型