药理学动脉粥样硬化药2004级

1、第二十八章第二十八章调血脂药与抗动脉粥样硬化药调血脂药与抗动脉粥样硬化药lipidemic-modulating drugs andantiatherosclerotic drugsasas形成过程：形成过程：危险因素危险因素 损伤血管内皮损伤血管内皮 血中血中脂质脂质进入内皮下进入内皮下 平滑肌细胞和单平滑肌细胞和单核细胞吞噬脂质核细胞吞噬脂质 泡沫细胞泡沫细胞 脂肪脂肪条纹条纹 asas斑块斑块 第一节 调血脂药调血脂药 血脂与血脂与asas的关系：的关系：1 1血脂的组成与含量血脂的组成与含量 脂蛋白 乳糜微粒(cm) 极低密度脂蛋白(vldl) 中密度脂蛋白(idl) 低密度脂蛋白(l

2、dl) 高密度脂蛋白(hdl) 脂蛋白(lpa) 2脂蛋白的组成及功能脂蛋白的组成及功能国内高脂血证诊断标准（国内高脂血证诊断标准（19971997年）年）诊断诊断合适水平合适水平高脂血症高脂血症血浆总胆固醇血浆总胆固醇 血浆三酰甘油血浆三酰甘油单位单位 mg/dlmg/dl200 150200 220 150220 150临床高脂血症的分类临床高脂血症的分类临床分型临床分型脂蛋白升高脂蛋白升高的种类的种类血脂变化血脂变化脂质来源脂质来源与与as的关系的关系icmtg，tc外源外源无关无关iialdltc内源内源明显促进明显促进iibvldl，ldltg，tc内源内源明显促进明显促进iiiid

3、ltg，tc内源内源促进促进ivvldltg内源内源促进促进vcm，vldltg，tc内源和外源内源和外源不明不明注：注：tg为甘油三酯，为甘油三酯，tc为总胆固醇为总胆固醇调脂治疗的目标水平调脂治疗的目标水平 冠心病一级预防冠心病一级预防: : 饮食调节及非药物治疗饮食调节及非药物治疗 效果不满意的高血脂者效果不满意的高血脂者, , 应进行药物治疗。应进行药物治疗。 无冠心病危险因子者：无冠心病危险因子者：tc6.24mmol/l(240mg/dl)tc6.24mmol/l(240mg/dl) ldl-c4.16mmol/l(160mg/dl). ldl-c4.16mmol/l(160mg/

4、dl). 有冠心病危险因子者有冠心病危险因子者: : tc5.72mmol/l(220mg/dl)tc5.72mmol/l(220mg/dl) ldl-c3.64mmol/l(140mg/dl).ldl-c3.64mmol/l(140mg/dl). 冠心病二级预防：冠心病二级预防： 尤其有急尤其有急性冠状动脉综合征者，调脂药越性冠状动脉综合征者，调脂药越早应用越好。早应用越好。非药物治疗非药物治疗改变生活方式改变生活方式 1 1 减肥治疗减肥治疗 2 2 健身运动健身运动 3 3 戒烟戒烟 4 4 行为矫正行为矫正饮食治疗饮食治疗1 1 限制胆固醇、甘油三酯的摄入限制胆固醇、甘油三酯的摄入2

5、2 增加富含纤维素食物的摄入增加富含纤维素食物的摄入3 3 减少酒类的摄取减少酒类的摄取4 4 增加茶类的饮用量增加茶类的饮用量5 5 保健食品：苹果、洋葱、大蒜、大豆等保健食品：苹果、洋葱、大蒜、大豆等2004年销售药物前位药物年销售药物前位药物 2004年全球医药市场规模为5180亿美元，增长率为7%，相比2002年和2003年的增长率为9%和10%有所缓解，但仍然是有较高增长率。 如：2004年销售药物前位药物 lipitor (阿托伐他汀)108.6亿美元（辉瑞） zocor (辛伐他汀)52.0亿美元 （默克） 促进动脉硬化因素促进动脉硬化因素 tc、ldl、tg、vldl、idl及

6、及apob hdl、apoa 调血脂药的作用：调血脂药的作用： 1 ldl、vldl、tc、tg、apob 2hdl、apoa常用调血脂药常用调血脂药一、主要降低一、主要降低tctc和和ldlldl的药物的药物（一）（一）hmg-coahmg-coa还原酶抑制剂还原酶抑制剂 ( (他汀类）他汀类）1976 endo 桔青霉菌桔青霉菌 compactin1979 endo 红曲霉菌红曲霉菌 monacolin k1980 albe 土曲霉菌土曲霉菌 mevinolin 他汀类洛伐他汀他汀类洛伐他汀(lovastatin)辛伐他汀辛伐他汀(simvastatin)普伐他汀普伐他汀(pravasta

7、tin)氟伐他汀氟伐他汀(fluvastatin)阿伐他汀阿伐他汀(atorvastatin) 发展史发展史 药理作用及机制药理作用及机制 1 1调血脂作用：调血脂作用： ldl-cldl-ctctctg, tg, 略略hdl-chdl-c。 特点：剂量依赖性，特点：剂量依赖性，2 2周疗效明显，周疗效明显，4 46 6周达高峰，长期应用可维持疗效。周达高峰，长期应用可维持疗效。作用机制作用机制 竞争性抑制竞争性抑制hmg-coa还原酶，还原酶， ch合成。合成。 代偿性增加代偿性增加ldl受体数量及活受体数量及活 性。性。 vldl代谢，代谢， vldl的合成及的合成及释放。释放。 他汀类药

8、物对血脂水平的影响 药物药物 剂量剂量 血脂及脂蛋白变化（血脂及脂蛋白变化（%） (mg/d) tc ldl-c hdl-c tg(mg/d) tc ldl-c hdl-c tg洛伐他汀洛伐他汀 40 -30.0 -37.9 +3.0 -20.140 -30.0 -37.9 +3.0 -20.1氟伐他汀氟伐他汀 40 -21.4 -30.1 +11.2 -7.340 -21.4 -30.1 +11.2 -7.3普伐他汀普伐他汀 20 -23.7 -31.5 +3.1 -12.020 -23.7 -31.5 +3.1 -12.0辛伐他汀辛伐他汀 10 -27.4 -35.5 +4.2 -18.3

9、10 -27.4 -35.5 +4.2 -18.3阿伐他汀阿伐他汀 20 -34.5 -44.3 +12.1 -33.220 -34.5 -44.3 +12.1 -33.22 2非调脂作用非调脂作用 改善血管内皮功能改善血管内皮功能 血浆血浆c c反应蛋白，反应蛋白， 炎性反应炎性反应 vsmcsvsmcs的增殖和迁移的增殖和迁移 血小板聚集，抗血栓形成血小板聚集，抗血栓形成 动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，稳定斑块稳定斑块 (6) (6) 单核细胞巨噬细胞的黏附和分泌功能单核细胞巨噬细胞的黏附和分泌功能临床应用临床应用 1 1高脂蛋白血症：高脂蛋白血症：aa型

10、、型、bb和和型；型； 型糖尿病和肾病综合征致高型糖尿病和肾病综合征致高chch血症。血症。 2 2预防心脑血管急性事件：预防心脑血管急性事件：用于冠心病用于冠心病 一级和二级预防，明显一级和二级预防，明显发病率和死亡率。发病率和死亡率。 woscops：普伐他汀普伐他汀40mg/d，tc20%，ldl-c26%，tg12%，hdl-c5%，chd事件的相对危险性事件的相对危险性31%，心血管病总死心血管病总死亡率亡率32%。 4s4s：辛伐他汀辛伐他汀2040mg/d，tctc、ldl-c、tg分别分别25%、35%和和10%，hdl-c8%，冠冠心病的相对危险心病的相对危险30%，冠心病死

11、亡的相对危冠心病死亡的相对危险性险性42%。 有关的临床试验有关的临床试验不良反应不良反应 发生率发生率2%2%9%, 9%, 多见多见gigi、皮肤潮红、头痛。、皮肤潮红、头痛。 约约1%1%致致gpt, gpt, 与剂量有关与剂量有关, , 停药停药 2 23 3个个月可恢复。月可恢复。 1%1%发生肌病综合征，肌痛、发生肌病综合征，肌痛、cpk,cpk,严重严重 者可因者可因横纹肌溶解横纹肌溶解而致急性肾衰，甚至死亡。而致急性肾衰，甚至死亡。不宜与贝特类合用（不宜与贝特类合用（10%30%10%30%）。）。（二）胆汁酸结合树脂（二）胆汁酸结合树脂 考来烯胺（消胆胺考来烯胺（消胆胺 ch

12、olestyraminecholestyramine） 考来替泊（降胆宁考来替泊（降胆宁 colestipolcolestipol) )作用作用 在肠道中与胆汁酸结合：在肠道中与胆汁酸结合： 食物中脂类吸收；食物中脂类吸收； 阻滞胆汁酸在肠道重吸收和利用；阻滞胆汁酸在肠道重吸收和利用； 促肝中促肝中chch转化为胆汁酸；转化为胆汁酸； 肝细胞表面肝细胞表面ldlldl受体受体，活性，活性。 tc20%tc20% ldl-c25% ldl-c25%二、主要降低二、主要降低tgtg及及vldlvldl的药物的药物( (一一) )贝特类（苯氧酸类）贝特类（苯氧酸类）吉非贝齐吉非贝齐(gemfibra

13、zil(gemfibrazil, , 诺衡诺衡) )非诺贝特非诺贝特(fenofibrate(fenofibrate, , 力平脂力平脂) )苯扎贝特苯扎贝特(benzafibrate(benzafibrate, , 必降脂必降脂) )药理作用药理作用 1.1.调血脂：调血脂： tg 22%tg 22%43%43% tc 6% tc 6%15%15% 2. 2. 抗炎、抗凝血、抗血栓抗炎、抗凝血、抗血栓 1. 1. 激活过氧化体增殖物激活受体激活过氧化体增殖物激活受体ppar (peroxisome proliferatorppar (peroxisome proliferatoractiva

14、ted receptoractivated receptor ) )， apoc apoc、 lpl lpl、 apoai apoai等基因的表达。等基因的表达。 2.2.某些凝血因子活性，某些凝血因子活性，纤溶酶原纤溶酶原激活物抑制物激活物抑制物(pai-1)(pai-1)产生。产生。 作用机制作用机制最新研究认为最新研究认为临床应用临床应用 bb、型和混合型高脂蛋白血症。型和混合型高脂蛋白血症。 苯扎贝特能改善糖代谢，可用于糖苯扎贝特能改善糖代谢，可用于糖尿病伴高尿病伴高tgtg者。者。（二）烟酸类（二）烟酸类烟酸烟酸(nicotinic acid)(nicotinic acid) 作用作

15、用 大剂量大剂量 tgtg、vldlvldl达达20%60%20%60%；ldl-ldl-c c慢慢(57d)(57d)而弱（而弱（10%10%25%25%）；）；hdl 15%hdl 15%30%30%；lp(alp(a) )。作用机制作用机制 1 1抑制脂肪细胞的脂肪酸分解作用。烟酸通过抑制脂肪细胞的脂肪酸分解作用。烟酸通过降低脂肪组织内的降低脂肪组织内的campcamp水平，增加磷酸二酯酶的活水平，增加磷酸二酯酶的活性，使脂肪酶的活性下降，抑制了脂肪酸细胞的脂性，使脂肪酶的活性下降，抑制了脂肪酸细胞的脂解作用，引起血浆游离脂肪酸水平迅速下降。解作用，引起血浆游离脂肪酸水平迅速下降。 2

16、2增加增加hdlhdl的水平。的水平。 3 3抑制抑制hmg-coahmg-coa还原酶的活性，阻断体内胆还原酶的活性，阻断体内胆固醇的合成。固醇的合成。 应用应用 ： 广谱，对广谱，对、型高脂型高脂血症均有效。适用于混合型、高血症均有效。适用于混合型、高tgtg、低低hdlhdl及高及高lplp（a a）血症。）血症。第二节第二节 抗氧化剂抗氧化剂 ox-ldlox-ldl促进促进asas病变发生和发展。病变发生和发展。 lp(a)lp(a)和和vldlvldl被氧化可增强其致被氧化可增强其致 asas作用。作用。 hdlhdl被氧化可转化为致被氧化可转化为致asas作用。作用。 普罗布考普

17、罗布考(probucol(probucol, , 丙丁酚丙丁酚) ) 降低降低ldl, ldl, 明显降低明显降低hdlhdl美国等国家已基本不用。美国等国家已基本不用。第五节第五节 抗抗asas药的新趋向药的新趋向一、作用于一、作用于rasras的抗的抗asas药药 acei: acei: 卡托普利、雷米普利等卡托普利、雷米普利等 atat1 1拮抗剂拮抗剂: : 氯沙坦、缬沙坦等氯沙坦、缬沙坦等二、血浆净化疗法二、血浆净化疗法 ldlldl去除去除, ,维持一周维持一周三、基因治疗三、基因治疗1 1 离体基因治疗离体基因治疗 体外培养细胞体外培养细胞, , 转染转染ldlldl受体受体, , 注射回体内注射回体内. .2 2 体内基因治疗体内基因治疗questions1. 用于防治动脉粥样硬化的药物有哪几类用于防治动脉粥样硬化的药物有哪几类?2.他汀类药物的作用点在那里他汀类药物的作用点在那里? ?有哪些药物有哪些药物? ?治疗高胆固醇血症的首选药是：治疗高胆固醇血症的首选药是：a a洛伐他汀洛伐他汀b b烟酸烟酸c c普罗布考普罗布考d d考来烯胺考来烯胺e e以上