ACEI在心血管领域的应用

1、 acei是当今研究开发、应用和销售是当今研究开发、应用和销售最为广泛的一类心血管药物，而且其作最为广泛的一类心血管药物，而且其作用日渐受到重视。现将用日渐受到重视。现将acei在高血压病、在高血压病、冠心病及心衰中应用的有关问题与大家冠心病及心衰中应用的有关问题与大家共同学习讨论。共同学习讨论。abcd, cappp 和和 facet荟萃分析荟萃分析 acei减少终点事件危险性减少终点事件危险性diabetes care. 2000;23:888危险性相对减少危险性相对减少 (%)(%)急性心肌梗死心血管事件脑卒中总死亡p0.001p0.001p=0.01ns-70-70-60-60-50-

2、50-40-40-30-30-20-20-10-100 0-63-51-43-24设计：前瞻设计：前瞻 随机随机 双盲双盲 安慰剂对照安慰剂对照(正常血压者正常血压者) 平行平行药物：药物：依那普利依那普利 尼索地平尼索地平入选：入选：950人人 随访随访5年年结果：高血压患者依那普利与尼索地平治疗结果：高血压患者依那普利与尼索地平治疗, 血血压、血糖和血脂控制水平相似，且前者致死及压、血糖和血脂控制水平相似，且前者致死及非致死性心梗发生明显低于后者。非致死性心梗发生明显低于后者。 abcd设计：随机设计：随机 双盲双盲 安慰剂对照安慰剂对照 多中心多中心 药物：药物：fasinopril 、

3、 氨氯地平氨氯地平入选：入选：380人人 ，随访，随访3.5年年结果：结果： 1.两组均有效降压；且血糖、血两组均有效降压；且血糖、血tcho、hdl、糖化血红蛋白及空腹胰岛、糖化血红蛋白及空腹胰岛素水平在两组间无显著差异；素水平在两组间无显著差异；2.fasinopril 组急性心梗、脑卒中和心绞痛住院的联合组急性心梗、脑卒中和心绞痛住院的联合终点明显低于氨氯地平组。终点明显低于氨氯地平组。 cappp设计：设计：随机随机 开放开放 平行平行 盲终点盲终点 药物：药物：卡托普利卡托普利 传统治疗传统治疗入选：入选：10985人人 随访平均随访平均6.1年年结果：卡托普利组心血管死亡率低于传统

4、治结果：卡托普利组心血管死亡率低于传统治疗组，而脑卒中发生率高于后者，两组心疗组，而脑卒中发生率高于后者，两组心梗率相似。三个终点联合发生率两组相似。梗率相似。三个终点联合发生率两组相似。ras的组成：的组成：是由肾素、血管紧张素原、是由肾素、血管紧张素原、 ang、ace、ang、血管紧张素受体等、血管紧张素受体等六大成分组成。六大成分组成。传统的传统的ras概念：概念：是指循环内的是指循环内的ras，其在，其在维持心血管功能稳态，特别是动脉血压的调维持心血管功能稳态，特别是动脉血压的调节中有重要意义。节中有重要意义。 大量的研究表明：局部组织也存在大量的研究表明：局部组织也存在ras，如血

5、管、心脏、脑等重要脏器，如血管、心脏、脑等重要脏器，即即ras广泛存在于哺乳动物的组织中，广泛存在于哺乳动物的组织中，作用为：作用为： ang i angii（具有生物活性）。（具有生物活性）。 血管紧张素原血管紧张素原肾素肾素血管紧张素血管紧张素iace血管紧张素血管紧张素ii 胃促胰酶胃促胰酶（称胰蛋白旁路途径）（称胰蛋白旁路途径）作用于受体作用于受体at1或或at21、小动脉平滑肌收缩，外周阻力、小动脉平滑肌收缩，外周阻力2、肾上腺皮质球状带分泌醛固酮、肾上腺皮质球状带分泌醛固酮3、去甲肾上腺分泌、去甲肾上腺分泌aceiarb传统认识的传统认识的ras系统及阻断途径系统及阻断途径 ace

6、iacei抑制抑制arb阻阻断断血管紧张素原血管紧张素原ace肾素肾素ang iang ii旁路旁路at1受体受体at2受体受体at3受体受体at4受体受体血管收缩血管收缩 细胞增殖细胞增殖醛固酮分泌醛固酮分泌氧化应激氧化应激血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖凋亡凋亡血管完整性血管完整性 pai-1？pepine cj. vascular biology 2002;vol 2,no.1 1-8. 肽链内切酶肽链内切酶血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖无活性肽无活性肽ang (1-5)ang-(1-7)ang-(1-7)at(1-7) 受体受体aceace血管紧张素原血管紧张素原肾素肾素ang iang i

7、iat1 受体受体血管收缩血管收缩增殖增殖基质形成基质形成醛固酮分泌醛固酮分泌血管扩张血管扩张抗增殖抗增殖凋亡凋亡？血管完整血管完整性性pai-1at2受体受体at3受体受体at4受体受体pepine cj. vascular biology 2002;vol 2,no.1 1-8. 增加一氧化氮的释放增加一氧化氮的释放 增加前列腺素增加前列腺素 pge2 和和pgi2的释放的释放 通过抑制通过抑制ace，升高缓激肽水平，升高缓激肽水平pepine cj. vascular biology 2002;vol 2,no.1 1-8. l降血压作用降血压作用l血管保护作用血管保护作用血管扩张血管扩

8、张抑制血管平滑肌细胞增殖抑制血管平滑肌细胞增殖l调节水、钠平衡作用调节水、钠平衡作用joseph l, et al. hypertension primer.3rd ed. lippincott williams & wilkins. dallas, 2003.11-12. ang-(1-7)血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖纤溶增强纤溶增强抗氧化应激抗氧化应激ang ii血管收缩血管收缩增殖增殖纤溶减弱纤溶减弱氧化应激氧化应激pepine cj. vascular biology 2002;vol 2,no.1 1-8. 肽链肽链内切酶内切酶血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖无活性肽无活性肽an

9、g-(1-7)ang-(1-7)at(1-7)受体受体ace acei acei 抑抑制制ace血管紧张素原血管紧张素原肾素肾素ang iang iiat1受体受体at2受体受体at3受体受体at4受体受体血管收缩血管收缩增殖增殖基质形成基质形成醛固酮分泌醛固酮分泌血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖凋亡凋亡血管完整性血管完整性 pai-1？抑抑制制pepine cj. vascular biology 2002;vol 2,no.1 1-8. acei acei 抑抑制制ace激肽原激肽原缓激肽缓激肽激肽释放酶激肽释放酶bk b2受体受体血管舒张血管舒张 一氧化氮一氧化氮 前列腺素前列腺素 edhf

10、非活性肽非活性肽pepine cj. vascular biology 2002;vol 2,no.1 1-8. tpa 一氧化氮一氧化氮 前列环素前列环素 edhfpepine cj. vascular biology 2002;vol 2,no.1 1-8. (endothelium-derived hyperpolarizing factor)体内最强的扩血管物质之一体内最强的扩血管物质之一舒张冠状动脉，心脏血流量增加舒张冠状动脉，心脏血流量增加 ，射血功能增强，射血功能增强调节血管及非血管平滑肌功能调节血管及非血管平滑肌功能具有利尿利钠效应，参与水盐平衡调节具有利尿利钠效应，参与水盐平

11、衡调节抑制抑制adh在集合管的水、钠重吸收效应在集合管的水、钠重吸收效应joseph l, et al. hypertension primer.3rd ed. lippincott williams & wilkins. dallas, 2003.39-41. 缓激肽缓激肽：拮抗：拮抗ang ii的不良作用的不良作用缓激肽缓激肽血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖纤溶增强纤溶增强抗氧化应激抗氧化应激ang ii血管收缩血管收缩增殖增殖纤溶减弱纤溶减弱氧化应激氧化应激pepine cj. vascular biology 2002;vol 2,no.1 1-8. 缓激肽缓激肽非活性非活性bkb

12、kaceaceangnangnangiangiangiiangiiatat2 2r ratat1 1r r旁路旁路arbarbras与与kksacei1.降低降低ras活性，活性，angii生成，生成，ang-（1-7）2.抑制抑制ace，激活前列腺素系统，激活前列腺素系统3.肾血流量增加，血管阻力肾血流量增加，血管阻力，不影响肾小球滤，不影响肾小球滤过率过率4.降低外周及中枢神经系统活性，副交感降低外周及中枢神经系统活性，副交感，交感。，交感。5.增加机体对胰岛素的敏感性，改善胰岛增加机体对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗，对血糖、素抵抗，对血糖、igt有良性影响。有良性影响。6.使使hdl

13、、tc 、tg ，抑制平滑肌增，抑制平滑肌增殖。殖。aceiacei肾素肾素- -血管紧张素血管紧张素- -醛固酮系统醛固酮系统(ras)(ras)心血管系统心血管系统: : 血管收缩血管收缩 心肌肥厚心肌肥厚 重塑重塑肾脏肾脏: : 肾素肾素 水钠潴留水钠潴留肾上腺素肾上腺素: : 醛固酮醛固酮 儿茶酚胺儿茶酚胺脑脑: : 交感兴奋交感兴奋 adhadh血管紧张素原血管紧张素原乳糜酶、乳糜酶、组织蛋白酶组织蛋白酶血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素 at-1 at-2 at-4 at-1 at-2 at-4血管收缩血管收缩pai-1pai-1edhfedhf内皮素内皮素氧应切力氧应切力无

14、活性肽无活性肽缓激肽缓激肽血管舒张血管舒张t-pat-panono前列环素前列环素氧应切力氧应切力aceacetabibiazar r,2001tabibiazar r,20011降压机制：降压机制：1、 抑制抑制ras（循环与组织）。（循环与组织）。2、 减少末稍释放去甲肾上腺素。减少末稍释放去甲肾上腺素。3 、减少内皮素生成，而促进缓激肽、减少内皮素生成，而促进缓激肽 。2降压治疗中的地位：降压治疗中的地位： 1999年年lancet杂志先后发表了二项重要研究，杂志先后发表了二项重要研究，为为acei作了基本的临床定位。作了基本的临床定位。目目 的：的：比较传统降压药物利尿剂或比较传统降压

15、药物利尿剂或受体受体 阻滞剂与阻滞剂与captopril在治疗高血压中在治疗高血压中 的作用（通过观察心血管死亡率的作用（通过观察心血管死亡率 和致残率）。和致残率）。设设 计：计：随机、开放、多中心、盲终点评估。随机、开放、多中心、盲终点评估。 入选患者：入选患者： 10985 例患者，年龄例患者，年龄 22 66 岁。岁。随随 访：访：平均随访平均随访 6.1 年年 1 . captopril在降压及减少总心血管死亡率和致在降压及减少总心血管死亡率和致残率方面与传统降压药物同样有效。残率方面与传统降压药物同样有效。2. captopril更有效地减少致死性心血管事件发更有效地减少致死性心血

16、管事件发生率生率 46 ，使一级终末事件率下降，使一级终末事件率下降 （rr = 0.59) 。3.合并合并 dm 时，时， captopril使致死和非致死梗死使致死和非致死梗死发生率下降发生率下降 66 （ rr 0.34 ），）， 心脏事件心脏事件的风险明显下降（的风险明显下降（rr = 0.65） 。 cappp(captopril prevention project)终点事件终点事件 rr ci p一级终点事件一级终点事件1.05 0.901.22 0.52心血管死亡率心血管死亡率0.77 0.571.04 0.092卒中卒中1.02 0.000.00 0.50mi 总死亡率总死亡

17、率0.93 0.761.14 0.49新发糖尿病危险新发糖尿病危险0.79 0.670.94 0.07合并糖尿病一级终点合并糖尿病一级终点0.590.380.910.019mi 0.340.170.670.002心脏事件心脏事件0.670.490.960.030（mi、卒中、卒中、心血管事件）心血管事件）0.1 0.4 0.7 1.0 1.3 1.6 1.9cappp终点事件的终点事件的rr值及值及95%ci一级终点一级终点(mi、卒中、心血管死亡）、卒中、心血管死亡）心血管死亡率心血管死亡率卒中卒中mi总死亡率总死亡率新发糖尿病危险新发糖尿病危险一级终点一级终点mi心脏事件心脏事件合并糖尿病

18、合并糖尿病有利于有利于acei 有利于传统药物有利于传统药物目的：在老年高血压患者中，比较传统降压药目的：在老年高血压患者中，比较传统降压药 物（如物（如b受体阻滞剂和利尿剂）和新型降受体阻滞剂和利尿剂）和新型降 压药物（钙离子拮抗剂和压药物（钙离子拮抗剂和 acei ）对心）对心 血管死亡率的影响。血管死亡率的影响。设计：前瞻性、随机、开放、多中心、盲终点设计：前瞻性、随机、开放、多中心、盲终点 评估评估患者：入选患者：入选6614 例、年龄例、年龄 70 84 岁岁随访：平均随访：平均 54 月月 33249 病人年病人年1.与传统降压药物相比，在预防心血管死与传统降压药物相比，在预防心血

19、管死亡率方面亡率方面acei（enalapril和和 lisinopril) 和和 ccb 具有类似的作用；具有类似的作用；2.与钙离子拮抗剂相比，与钙离子拮抗剂相比，acei （enalapril和和 lisinopril) 能更显著地减低心肌梗死和能更显著地减低心肌梗死和心力衰竭危险。心力衰竭危险。stop-hypertention-2中危险性下降中危险性下降(每每1000病人年病人年) 常规常规 acei ccb总死亡率总死亡率 33.1 34.4 32.8心血管死亡率心血管死亡率 19.8 20.5 19.2卒死卒死 4.8 5.3 4.7心梗发生心梗发生 14.1 12.8 16.7

20、卒中卒中 22.2 20.2 19.5心衰心衰 16.4 13.9 17.5 心衰相对危险：心衰相对危险： 0.78 95%ci=0.630.97 p=0.025 mi相对危险：相对危险： 0.77 95%ci=0.610.96 p=0.018-5101520253035总死亡率心血管死亡率卒死心梗发生卒中心衰stop-hypertention-2(每1000病人年)常规aceiccbstop-hypertention-2危险性下降危险性下降(每每1000病人年病人年)上述两个研究表明：上述两个研究表明： 1.acei 有肯定的降压作用。有肯定的降压作用。 2.acei 降低高血压患者心血管事

21、件发降低高血压患者心血管事件发 生率、死亡率及病死率。生率、死亡率及病死率。 高血压是引起高血压是引起 lvh 的主要原因，其发生的主要原因，其发生率为率为 26 48 。 lvh 又是死亡的独立预又是死亡的独立预测因子，因此，消除左室肥厚成为现代抗高测因子，因此，消除左室肥厚成为现代抗高血压治疗的目标之一。血压治疗的目标之一。 1992 年一项荟萃分析，汇总了年一项荟萃分析，汇总了 109 项关项关于高血压患者左心室肥厚逆转的治疗研究，于高血压患者左心室肥厚逆转的治疗研究，其结果提示：其结果提示： acei 可使左室容量总体下降可使左室容量总体下降 15 ，明显优于另三类降压药物。，明显优于

22、另三类降压药物。 几项有关高血压并心肌梗死（伴或不几项有关高血压并心肌梗死（伴或不伴有心衰）治疗的研究，包括伴有心衰）治疗的研究，包括ccs- 1 、save、salvd 都证实：都证实： acei 具有逆转具有逆转左心室肥厚，阻止心室重塑，维护左室功左心室肥厚，阻止心室重塑，维护左室功能，预防心衰，明显减少心血管事件，有能，预防心衰，明显减少心血管事件，有效降低心血管死亡率和总死亡率的作用。效降低心血管死亡率和总死亡率的作用。*左心室质量指数 (克/m2)18016014012010080个体平均(n=8)*p0.01安慰剂(基线)蒙诺(12周)1051009590850基线6个月*坐位舒张

23、压(mmhg)1501401301201100基线6个月*蒙诺20mg/天(n=16)缓释硝苯地平40mg/天(n=15)*与基线比，p0.001与缓释硝苯地平比，p0.002机制（基础研究）机制（基础研究） ：1.降压而降低心脏后负荷。降压而降低心脏后负荷。2.通过增加冠脉灌流改善心肌缺血。通过增加冠脉灌流改善心肌缺血。3.降低降低 angii 及去甲肾上腺素水平而逆及去甲肾上腺素水平而逆 转重构。转重构。 高血压是卒中最重要的可干预危险因素，高血压是卒中最重要的可干预危险因素，对于首次发病的卒中更是如此，据调查约有对于首次发病的卒中更是如此，据调查约有 25% 49% 的卒中是高血压致。的

24、卒中是高血压致。 临床试验证据表明：控制临床试验证据表明：控制 bp 可以降低卒中可以降低卒中 发病的危险性。发病的危险性。前瞻性观察性研究：前瞻性观察性研究： dbp 下降下降 5 6 mmhg, 可以减少可以减少 35% 40% 卒中发病。卒中发病。降压随机试验分析：降压随机试验分析： 结果与上相似。结果与上相似。 shep （老年人收缩期高血压计划）（老年人收缩期高血压计划）sys-eur （欧洲收缩期高血压试验）（欧洲收缩期高血压试验）stop-hypertention2 （瑞典老年高血压试验）（瑞典老年高血压试验） 以上试验均证明：以上试验均证明： 降压治疗可使卒中发生率和死亡率下降

25、。降压治疗可使卒中发生率和死亡率下降。即高血压患者降压治疗是卒中一级预防的重即高血压患者降压治疗是卒中一级预防的重要策略。要策略。progress（培垛普利预防卒中再发研究）（培垛普利预防卒中再发研究） 目的：观察降压在预防卒中再发中所起的作用目的：观察降压在预防卒中再发中所起的作用 并确定血压降低的目标值。并确定血压降低的目标值。 设计：是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照设计：是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照 试验。试验。 入选：入选： 6150 例患者，平均年龄例患者，平均年龄 64 岁（有岁（有 tia 和和 缺血或出血性卒中史的高血压或非高血压缺血或出血性卒中史的高血压或非高血压

26、 患者）患者） 随访：平均随访时间随访：平均随访时间 3.9 年。年。 1.培垛普利培垛普利有明显的降压作用，血压平均下降有明显的降压作用，血压平均下降9/4mmhg。 2.对于主要转归终点，对于主要转归终点，培垛普利培垛普利治疗组中所有类治疗组中所有类型卒中的相对危险性下降型卒中的相对危险性下降28%（p0.0001）3.培垛普利培垛普利治疗可使致死性或致残性卒中，非致治疗可使致死性或致残性卒中，非致死性或致残性卒中，缺血性卒中（死性或致残性卒中，缺血性卒中（24% ），脑），脑出血，非致死性出血，非致死性mi的危险性下降。的危险性下降。 progress的主要转归的主要转归0 10 20

27、30 40 50 - 28 -33 -24 -24 -50 -26 fatal nonfatal ischemic hemorraghic all strok stroke stroke stroke stroke all event all death-4-24 -50 这项试验没有设计评价这项试验没有设计评价 acei 降低血压降低血压以外可能的有益作用。非致死性心梗的危险以外可能的有益作用。非致死性心梗的危险性降低性降低 38% ，这远远大于仅通过降低血压所，这远远大于仅通过降低血压所预期获得的益处。预期获得的益处。 这一发现提示：这一发现提示： acei 的部分获益与血的部分获益与血压

28、无关。压无关。hope心脏转归预防评价心脏转归预防评价目的：明确目的：明确 acei 类药物类药物雷米普利雷米普利在高危人群中在高危人群中 能否降低心血管、能否降低心血管、 心肌梗死和卒中引起的心肌梗死和卒中引起的 死亡总发生率和各种原因引起的死亡的发死亡总发生率和各种原因引起的死亡的发 生率。生率。设计：双盲、随机、安慰剂配对的临床试验。设计：双盲、随机、安慰剂配对的临床试验。入选：入选： 9297 例高危患者例高危患者随访：平均随访随访：平均随访 5 年。年。hope: stroke subanalysisbosch j, et al. bmj. 2002inclusion criteri

29、a age 55 yrs history of cad stroke pad diabetes +1 or more other cv risk factorsexclusion criteria chf known ef 0.40 mi 4 weeks stroke 4 weeks current ace inhibitor or vitamin e267 centersusa, europe,canada,south americapatientsrandomizedn = 9297ramipril 10 mgn = 4645placebon = 4652stoken = 156strok

30、en = 226patients assessed for: symptoms functional impairment type of stroke上海瑞金医院施仲伟上海瑞金医院施仲伟hope: risk reduction by stroke typebosch j, et al. bmj. 2002; 324:699-702.nonfatalfatalischemic hemorraghicall strokestrokestrokestrokestroke01020304050607080relativeriskreduction(%)*statistically significa

31、nt difference compared with placebo 32* 24* 61* 36* 26hope: reduced risk of cognitive & motor changesbosch j, et al. bmj. 2002;324:699-702.ocular orface orconscious-visual limb sensory dysarthria/cognitionnesssymptoms weakness symptoms dysphagia dysphagia1001020304050relativeriskreduction(%) 41*

32、 33 10 28* 32* 43*12*statistically significant difference compared with placebo 心肌梗死心肌梗死/ /中风中风/ /心血心血管病死亡管病死亡心血管病死亡心血管病死亡*心肌梗死心肌梗死*中风中风*非心血管病死亡非心血管病死亡总死亡率总死亡率( (任何原因任何原因) ) 14.0 17.8 0.78 0.70- 0.86 0.001 6.1 8.1 0.74 0.64- 0.87 0.001 9.9 12.3 0.80 0.70- 0.90 0.001 3.4 4.9 0.68 0.56- 0.84 0.001 4.3

33、 4.1 1.03 0.85- 1.26 0.74 10.4 12.2 0.84 0.75- 0.95 0.005 终点事件终点事件 雷米普利雷米普利 安慰剂安慰剂 rr* 95% ci p值值 （n = 4645）（）（n = 4652）* rr = 相对危险相对危险n engl j med 2000, 342(3):145-53 * 不互相排斥不互相排斥 雷米普利雷米普利可对那些已接受心血管病可对那些已接受心血管病和卒中药物预防的高危患者带来益处，和卒中药物预防的高危患者带来益处，可减少主要终点事件（包括可减少主要终点事件（包括mi、卒中或、卒中或心血管性死亡）发生的危险性，卒中危心血管性

34、死亡）发生的危险性，卒中危险性下降险性下降 32% 。结论：结论： progress和和hope的研究强调：的研究强调：控制血压对降低卒中再发和其他重要血管控制血压对降低卒中再发和其他重要血管事件危险性十分重要，并强调需用几种药事件危险性十分重要，并强调需用几种药物预防卒中和心血管病以降低重要心血管物预防卒中和心血管病以降低重要心血管事件和复发。事件和复发。机制（基础研究）机制（基础研究）1.通过对血管活性药物的影响，恢复通过对血管活性药物的影响，恢复其间相互平衡，从而有效降压和逆其间相互平衡，从而有效降压和逆 转血管重塑。转血管重塑。 2.不影响脑组织代谢，降压同时不减不影响脑组织代谢，降压

35、同时不减少脑血流量。少脑血流量。糖尿病肾病糖尿病肾病一些心血管病治疗实验的亚组分析（如一些心血管病治疗实验的亚组分析（如 cappp、 hope）均意外发现了）均意外发现了 acei 对伴糖对伴糖尿病肾病患者的特殊疗效，即降低糖尿病发生尿病肾病患者的特殊疗效，即降低糖尿病发生及合并糖尿病时的心血管事件风险，及合并糖尿病时的心血管事件风险， acei 的的这种有益作用在专门设计的糖尿病治疗实验中这种有益作用在专门设计的糖尿病治疗实验中也得到进一步证实，突出表现为肾脏。也得到进一步证实，突出表现为肾脏。 一项关于一项关于苯那普利苯那普利在慢性肾功能不全作在慢性肾功能不全作用的研究表明：用的研究表明

36、： acei 可以消除蛋白，稳定可以消除蛋白，稳定肾小球滤过率，延缓和逆转肾实质损害。肾小球滤过率，延缓和逆转肾实质损害。diabetic nephropathy (ii): acei trial010203040500612182430364248follow-up (months)patients who died or needed dialysis or transplantation (%)placebocaptoprilp = 0.006lewis ej, hunsicker lg, bain rp, et al. n engl j med 1993;329:1456-1462.

37、但最近的综述显示：在但最近的综述显示：在 6 项比较不同药物项比较不同药物对糖尿病病人疗效差异的试验中，三项应用对糖尿病病人疗效差异的试验中，三项应用 acei 所进行的研究中均未发现所进行的研究中均未发现 acei 对肾脏对肾脏的保护作用。的保护作用。 另另 allhat 研究表明：在随机分配到的研究表明：在随机分配到的氯噻酮组，氨氯地平组氯噻酮组，氨氯地平组,赖诺普利组的大样本病赖诺普利组的大样本病人中并没有检测到肾功能的差异，即人中并没有检测到肾功能的差异，即 acei 未未显示明显保护作用。显示明显保护作用。 因此因此:1.糖尿病患者积极推荐使用糖尿病患者积极推荐使用acei 。 2.

38、若肾损害存在若肾损害存在, 如如: 蛋白（），推存应蛋白（），推存应用双通道排泄用双通道排泄 acei （洛丁新蒙诺）（洛丁新蒙诺） 。3.若有肾损害及肾功能减退推荐使用若有肾损害及肾功能减退推荐使用 arb（代文）（代文） 。非糖尿病肾病非糖尿病肾病aipri （苯那普利）和（苯那普利）和 gisen （雷（雷米普利）研究表明：米普利）研究表明： acei 可有效延缓可有效延缓或阻止肾病进展，使进行性肾功能不全或阻止肾病进展，使进行性肾功能不全危险下降危险下降 50% 。这一结果在经血压校正。这一结果在经血压校正后未受影响，提示：后未受影响，提示： acei 的肾保护作的肾保护作用可能独立于

39、降压。用可能独立于降压。最近一项荟萃分析总结了最近一项荟萃分析总结了 11 随机试验随机试验（包括或不包括（包括或不包括 acei ）结果显示：与血压）结果显示：与血压降至降至 144/87 mmhg 的病人相比，血压降至的病人相比，血压降至 139/85 mmhg 病人的肾病进展速度明显放慢，病人的肾病进展速度明显放慢，但这种作用来自但这种作用来自 acei 本身，还是血压降低本身，还是血压降低并不清楚。并不清楚。 aask 试验显示：黑人高血压肾动脉硬化试验显示：黑人高血压肾动脉硬化病人中，将血压降至病人中，将血压降至 129/78 并不能进一步延并不能进一步延缓肾功能不全进展，但缓肾功能

40、不全进展，但 acei 减慢肾小球滤过减慢肾小球滤过率降低的作用优于率降低的作用优于受体阻滞剂和受体阻滞剂和 ccb 。 因此非糖尿病肾病病人应用因此非糖尿病肾病病人应用 acei （ ras 阻滞）可能比降压更为重要，推荐用阻滞）可能比降压更为重要，推荐用 acei 降压同时肾保护。降压同时肾保护。 -14.4-14.4-2.8-2.8-5.7-5.7-3.8-3.8-20-20-15-15-10-10-5-50 01 12 2ml/min/yr.low bp goal n=293usual bp goal n=292实验末期平均动脉压实验末期平均动脉压9410585909510010511

41、01mmhg降压程度与肾脏保护效果的关系降压程度与肾脏保护效果的关系起始（起始（4个月）个月）gfr下降下降实验末实验末gfr下降下降mdrd随访随访1-6年年0-2-4-6-8-10-12-1495 98 101 104 107 110 113 116 119r =0.69; p1000 patients consensuc-ii gissi-3 isis-4 ccs-1eligibilitycriteria24h;st elevation q waves or raised cardiac enzymes24h;typical symptoms ecg and enzymatic abno

42、rmalities24h;suspected or definite mi1000 patientsconsensuc-ii gissi-3 isis-4 ccs-1scheduled duration of treatment6months 42days 28days 28daysrecruitment periodmarch 1990 june 1991 july 1991 january 1990 april 1991 july 1993 august 1993 may 1995number of patients randomized6090 19394 58050 14962no.d

43、eaths/no.randomized ace-i control o-e varianceodds ratio & 95% ciconsensus-ii220/3044 192/3046 14.07 96.05 (7.23%) (6.30%)gissi-3 570/9682 650/9712 -39.06 285.83(5.89%) (6.69%)isis-4 2035/29028 2171/29022 -68.22 975.33(7.01%) (7.48%)ccs-1 676/7460 727/7489 -24.14 317.85(9.06%) (9.71%)total 3501/

44、49214 3740/49269 -117.35 1675.06(7.11%) (7.59%)acei:controlodds reduction(s.d.)720.5 0.75 1.0 1.25 1.5有利acei 有利controlamiami早期早期aceace抑制剂降低死亡率的绝对效益抑制剂降低死亡率的绝对效益（非选择性患者，（非选择性患者，n=98496n=98496）01000200030004000number of deaths01 days 27 days 830 daystotalcontrolace-i1043923996lives saved per 10000.94.

45、895%ci-1.0 2.91.5 8.02.20.0 4.41.90.3 3.620 15 10 5 0 病死率hf发生率对照组对照组acei组组百分比7.6 7.115.2 14.6按绝对数按绝对数 每每 1000 人中可挽救人中可挽救 5 例生例生命命, 每每 1000 中有中有 6 例幸免发生心衰例幸免发生心衰.分析意外发现：分析意外发现： acei 治疗在很早即见治疗在很早即见效益，前效益，前 30内，总死亡人数内，总死亡人数 acei 组较对组较对照组减少照组减少 239 例，其中例，其中 200 例是第一周获益，例是第一周获益，即即 80% 以上获益者系第一周受益。以上获益者系第

46、一周受益。结论结论 gissi 3 所作的长期随访提示这种获益所作的长期随访提示这种获益可以长期保持，在可以长期保持，在 6 w 时获得的效益可保持到时获得的效益可保持到四年后，具体为：四年后，具体为：6 w1000例例 8例获益例获益6 m1000例例 6例获益例获益4 y 1000例例 9例获益例获益 结论结论: ami 早期使用早期使用 acei 能降低死亡率，尤能降低死亡率，尤 其是前其是前 6 w 的死亡率降低最显著，而前壁的死亡率降低最显著，而前壁mi伴左心功能不全患者获益最大。伴左心功能不全患者获益最大。30 15 0 百分比26.5 22.212.2 10.2总死亡率再梗率即每

47、即每 1000 例有例有 44 例获救例获救即每即每 1000 例有例有20例幸免再梗例幸免再梗对照组对照组acei组组总结总结:1. ami 患者应尽早给予患者应尽早给予 acei ，第一周内用，第一周内用药可使药可使 80% 以上患者受益。以上患者受益。2.除除75岁老年人外，死亡危险性越高者（如岁老年人外，死亡危险性越高者（如有有mi史、史、dm、前壁、前壁mi、killp分级分级1者者)，从，从acei治疗中获益也越大。治疗中获益也越大。3. hope结论进一步支持有冠心病危险及心结论进一步支持有冠心病危险及心衰和心功能不全者，衰和心功能不全者，mi后应长期服用后应长期服用 acei

48、。机制：机制： ras是调节血管张力和水盐代谢的是调节血管张力和水盐代谢的复杂神经内分泌系统，它对心血管影响的复杂神经内分泌系统，它对心血管影响的一系列作用可导致心肌缺血及一系列作用可导致心肌缺血及as发生。发生。 因而因而, ras激活与心肌缺血及动脉粥样硬激活与心肌缺血及动脉粥样硬化相关。化相关。 心力衰竭时心力衰竭时sns和和ras活性增高，活性增高，acei通过多种途径治疗心衰：通过多种途径治疗心衰：1.抑制抑制ras系统（包括循环的系统（包括循环的ras和组和组织的织的ras)，抑制，抑制ang生成。生成。 2.作用于作用于ace，抑制缓激肽降解，提高，抑制缓激肽降解，提高缓激肽水平

49、，促进血管舒张性物质缓激肽水平，促进血管舒张性物质 pgi2 合成。合成。 具有代表性的评价具有代表性的评价 acei 的大型临床的大型临床试验，结论基本一致，其中试验，结论基本一致，其中consensus和和 solvd 是早期唯一安慰剂对照研究。是早期唯一安慰剂对照研究。 设计：是一项多中心、双盲、随机、安慰设计：是一项多中心、双盲、随机、安慰 剂对照试验。剂对照试验。入选：入选： 253 例缺血性或非缺血性心肌病伴例缺血性或非缺血性心肌病伴 严重心力衰竭严重心力衰竭(nyha心功能心功能 级级)，平均年龄，平均年龄71岁。岁。 随访：随访： 12 月月 结果：依那普利减少总病死率结果：依那普利减少总病死率 27% 减少住院率减少住院率23%设计：设计： 随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验。随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验。入选：入选： 2569 例缺血性或非缺血性心肌病伴轻中例缺血性或非缺血性心肌病伴轻中 度心衰患者（度心衰患者（nyha 心功能心功能-级级)，年，年 龄龄21- 80 岁。岁。随访：平均随访随访：平均随访 41.4 月。月。结果：依那普利可降低总病死率结果：依那普利可降低总病死率 16 % 。 降低因心衰住院或死亡危险降低因心