9月9日混合血脂修订

1、贝特类药物在糖尿病血管病变治贝特类药物在糖尿病血管病变治疗中的地位和作用疗中的地位和作用关注糖尿病患者关注糖尿病患者ldl-c,hdl-c和和tg的全面控制的全面控制内容内容2009ada2009ada指南（糖尿病患者血脂异常及治疗建议）指南（糖尿病患者血脂异常及治疗建议）混合型血脂异常与心血管风险混合型血脂异常与心血管风险2 2型糖尿病混合型血脂异常与心血管预后型糖尿病混合型血脂异常与心血管预后2 2型糖尿病混合型血脂异常干预的终点证据型糖尿病混合型血脂异常干预的终点证据贝特类药物的相关临床试验贝特类药物的相关临床试验2009ada指南指南 糖尿病患者血脂异常及其治疗建议糖尿病患者血脂异常及

2、其治疗建议 所有下列糖尿病患者，无论血脂水平如何，在生所有下列糖尿病患者，无论血脂水平如何，在生活方式干预的前提下，都建议使用他汀类降脂药：活方式干预的前提下，都建议使用他汀类降脂药： 1.有明确的有明确的cvd(a) 2.没有没有cvd 年龄年龄40岁岁 具有具有cvd一个或一个或 一个以上高危因素（一个以上高危因素（高血压、心高血压、心血管病病史、血脂异常、微量白蛋白尿，或吸烟血管病病史、血脂异常、微量白蛋白尿，或吸烟）的患者的患者(a) 3. 患者患者ldl-c100mg/dl 具有具有cvd一个或一个或 一个以上高危因素一个以上高危因素 4.糖尿病患者没有糖尿病患者没有cvd，ldl-

3、c应该控制在应该控制在100 mg/dl (2.6 mmol/l)以下以下(a)5.糖尿病患者伴有糖尿病患者伴有cvd，ldl-c应该控制在应该控制在70 mg/dl (1.8 mmol/l)以下，合理加大他汀降脂药用药剂量以下，合理加大他汀降脂药用药剂量是适宜的。是适宜的。6.如果最大剂量他汀类降脂药没有达到治疗目标，使如果最大剂量他汀类降脂药没有达到治疗目标，使得得ldl-c降低降低30-40%也是可以接受的也是可以接受的(a) tg降至降至40mg/dl(1.0 mmol/l) 女性患者的女性患者的hdl-c50mg/dl(1.3 mmol/l) 他汀类降脂药依然是控制他汀类降脂药依然是

4、控制ldl-c最佳选择（最佳选择（c）中国糖尿病防治指南中国糖尿病防治指南20072007版版高tg的治疗： 首先改变生活方式、减轻体重、限制首先改变生活方式、减轻体重、限制饮酒和严格控制血糖，对降低饮酒和严格控制血糖，对降低tgtg非常有非常有效。效。 在血糖已尽可能得到控制后，可考虑在血糖已尽可能得到控制后，可考虑药物治疗，药物治疗，可选择可选择tgtg在在mmol/l4.5mmol/l时开始药物治疗。首选贝特类药物。时开始药物治疗。首选贝特类药物。混合性高脂血症（高ldl-c和tg）的治疗： 在控制血糖的同时可考虑用他汀类药物，如在控制血糖的同时可考虑用他汀类药物，如l

5、dl-cldl-c已达标，已达标，tg2.3mmol/ltg2.3mmol/l可考虑替换为贝可考虑替换为贝特类或与他汀类合用，这种合用会增加肌病的危特类或与他汀类合用，这种合用会增加肌病的危险，应特别谨慎使用。险，应特别谨慎使用。 在某些情况下，在某些情况下，tg5.6mmol/ltg5.6mmol/l，治疗目标首先，治疗目标首先是通过降低是通过降低tgtg来防止急性胰腺炎来防止急性胰腺炎，只有当，只有当tg5.6mmol/ltg5.6mmol/l时，才能将注意力集中在降低时，才能将注意力集中在降低ldl-cldl-c上。上。 中国糖尿病防治指南中国糖尿病防治指南20072007版版中国糖尿病

6、防治指南中国糖尿病防治指南20072007版版低hdl-c血症的治疗： 尽管减轻体重、运动、戒烟和控制血糖对提高hdl-c有效，但多数情况下需要药物治疗。烟酸类药物能有效升高hdl-c，但应谨慎使用，此外可选用贝特类药物。 内容内容2009ada指南（糖尿病患者血脂异常及治疗建议）指南（糖尿病患者血脂异常及治疗建议）混合型血脂异常与心血管风险混合型血脂异常与心血管风险2型糖尿病混合型血脂异常与心血管预后型糖尿病混合型血脂异常与心血管预后2型糖尿病混合型血脂异常干预的终点证据型糖尿病混合型血脂异常干预的终点证据贝特类药物的相关临床试验贝特类药物的相关临床试验l与西方人相比，中国人以甘油三脂增高为

7、主的血脂异与西方人相比，中国人以甘油三脂增高为主的血脂异常人群占多数常人群占多数糖尿病人的脂质代谢紊乱特点糖尿病人的脂质代谢紊乱特点n tgn vldln ldl and 小而密小而密 ldln apo b n hdln apo a-i 糖尿病高糖尿病高tg的原因的原因ins抵抗2型糖尿病脂肪动员lpltg水解tg脂蛋白的大小脂蛋白的大小0.951.0061.00204060801000密度密度 (g/ml)(g/ml)直径直径 (nm)(nm)vldl510idlvldl乳糜残粒hdl3hdl2乳糜乳糜微粒微粒ldl外源性外源性 - - 途径途径 - - 内源性内源性

8、饮食中胆固醇饮食中胆固醇胆酸胆酸+ +胆固醇胆固醇甘油三酯脂酶甘油三酯脂酶肝肝周围组织周围组织游离胆固醇游离胆固醇l l脂蛋白脂酶脂蛋白脂酶脂蛋白脂酶脂蛋白脂酶游离脂肪酸游离脂肪酸游离脂肪酸游离脂肪酸肠肠ldlldlhdlhdlidlidlvldlvldl乳糜微粒乳糜微粒乳糜微粒残余乳糜微粒残余tgtg脂蛋白的结构胆固醇磷 脂载脂蛋白胆固醇酯甘油三酯ecb-100vldlvldl甘油三酯导致动脉粥样硬化的理论基础甘油三酯导致动脉粥样硬化的理论基础 u 甘油三酯与甘油三酯与sldl 的形成有关的形成有关u 甘油三酯水平与高密度脂蛋白浓度呈负相关甘油三酯水平与高密度脂蛋白浓度呈负相关 u 甘油三酯

9、水平越高，低密度脂蛋白中的胆固甘油三酯水平越高，低密度脂蛋白中的胆固 醇酯越多醇酯越多 u 甘油三酯的促凝作用甘油三酯的促凝作用 u 高甘油三酯血症与胰岛素抵抗综合征高甘油三酯血症与胰岛素抵抗综合征 甘油三酯与冠心病甘油三酯与冠心病小而密ldl甘油甘油三酯三酯被氧化修被氧化修饰的饰的ldl泡沫细胞泡沫细胞粥样硬化粥样硬化在糖尿病患者中小而密的在糖尿病患者中小而密的ldl-c 颗粒颗粒具有更强的致动脉粥样硬化作用具有更强的致动脉粥样硬化作用糖尿病糖尿病ldl 颗粒然而糖尿病患者正常然而糖尿病患者正常ldl-cldl-c的水平的水平: :“正常” ldl-c 水平非糖尿病非糖尿病 ldl 颗粒ld

10、l颗粒数量apob的浓度低低冠心病的危险冠心病的危险高高含更多apob的sldladapted from austin ma, edwards kl curr opin lipidol 1996;7:167-171; austin ma et al jama 1988;260:1917-1921; sniderman ad et al diabetes care 2002;25:579-582. apobapob ldl-c ldl-ctgtg长期与葡萄糖竞争进入细胞内长期与葡萄糖竞争进入细胞内, ,使葡萄糖氧化使葡萄糖氧化利用障碍导致胰岛素抵抗利用障碍导致胰岛素抵抗; ;高高tgtg伴随高游

11、离脂肪酸干扰胰岛素在周围组织中伴随高游离脂肪酸干扰胰岛素在周围组织中与受体结合与受体结合, ,使胰岛素的生物效应降低使胰岛素的生物效应降低; ;tgtg血症常伴有肥胖血症常伴有肥胖, ,肥大的脂肪细胞上胰岛素受肥大的脂肪细胞上胰岛素受体数目和活性下降体数目和活性下降, ,表现为胰岛素抵抗表现为胰岛素抵抗tgtg水平增高常常是水平增高常常是irir的早期表现的早期表现甘油三酯甘油三酯 (tg)与胰岛素抵抗与胰岛素抵抗p逆胆固醇运输,增加胆固醇从泡沫细胞的外流p加速富含甘油三酯颗粒的清除p刺激合成前列环素，稳定前列环素p抑制ldl的氧化p抗炎症：减少黏附因子的表达高密度脂蛋白的作用高密度脂蛋白的作

12、用hdl-chdl-c减轻血管壁动脉粥样硬化减轻血管壁动脉粥样硬化hdl与冠心病与冠心病0miyazaki a et al. biochim biophys acta 1992;1126:73-80.低低hdl-c与冠心病危险与冠心病危险the independent effect of raising hdl-c and lowering triglycerides on the risk of coronary and cardiovascular morbidity and mortality has not been determined.systolic blood pressure

13、=135 mmhgkannel wb. am j cardiol. 1987;59:80a90a.ldl-cchd relative risk2.6 mmol/l4.1 mmol/l2.2 mmol/l00.51.01.52.03.02.51.7 mmol/l1.2 mmol/l0.6 mmol/l5.7 mmol/lhdl-cframingham heart study抗氧化作用抗氧化作用抗血栓形成作用抗血栓形成作用胆固醇逆向胆固醇逆向转转运运细细胞内胆固醇流出胞内胆固醇流出凋亡抑制作用凋亡抑制作用抗炎作用抗炎作用hdl抗感染作用抗感染作用chapman mj et al. curr med

14、 res opin. 2004,20:1253-1268,assmann g et al. annu rev med. 2003,54:321-341.内皮修复内皮修复血管舒血管舒张张作用作用hdl的抗动脉粥样硬化作用的抗动脉粥样硬化作用tg与与chd危险危险: meta-analysis*individuals in top vs bottom third of usual log-tg values, adjusted for at least age, sex, smoking status, lipid concentrations, and blood pressure (most)

15、.sarwar n et al. circulation. 2007;115:450-458,n = 262,52512chd risk ratio* (95% ci)1.72 (1.561.90)adjusted for hdl fasting statusduration of follow-up5689 no 4469 yes 2674 nonfasting 7484 fasting 1994 female 7728 male 4256 10 years 5902 10 years chd cases groups sex liversr-bipgnldl-r ldl-rrpce tgc

16、ehdl3hdl2lcathl (liver)cepltpucpclyso pclcat (hdl surface)nascent discoidal hdl + peripheral cholesterolintravascular spaceperipheral cell uptakenascent discoidal hdllivervesselwallmicrophages fibroblastsspontaneous assemblyapo a-1 plidl, ldlremnant particleschylomicravldllipoprotein lipaseldl, idla

17、po echolesterolabca 1lipid exchangetgscholesterol estercetp (serum)bilecholesterol bile acids高高tg与低与低hdl-c，小而密，小而密ldl颗粒颗粒逆向胆固醇转运逆向胆固醇转运与混合型血脂异常与混合型血脂异常ldl颗粒体积亚类：小而致密颗粒体积亚类：小而致密ldl颗粒颗粒内容内容2009ada指南（糖尿病患者血脂异常及治疗建议）指南（糖尿病患者血脂异常及治疗建议）混合型血脂异常与心血管风险混合型血脂异常与心血管风险2型糖尿病混合型血脂异常与心血管预后型糖尿病混合型血脂异常与心血管预后2型糖尿病混合型血

18、脂异常干预的终点证据型糖尿病混合型血脂异常干预的终点证据贝特类药物的相关临床试验贝特类药物的相关临床试验糖尿病与心血管疾病糖尿病与心血管疾病 bell dsh. diabetes care. 2003;26:2433-41.centers for disease control (cdc). .2型糖尿病的型糖尿病的心血管并发症心血管并发症65%的患者死于的患者死于cv冠心病死亡冠心病死亡 2-4倍倍中风中风 2-4倍倍心衰心衰 2-5倍倍 血清富含血清富含甘油三酯的脂蛋白（甘油三酯的脂蛋白（trl） tg、vldl明显升高明显升高 血清血清hdl-c水平降低水平降低 血

19、清血清ldl-c中是中是sldl水平升高水平升高胰岛素抵抗和糖尿病胰岛素抵抗和糖尿病增加小而致密增加小而致密ldl颗粒的数量颗粒的数量ldl = low-density lipoprotein; sd = standard deviation; is = insulin-sensitive; ir = insulin resistance.garvey wt, et al. diabetes. 2003;52:453-462.concentration of small dense ldl, mg/dl (mean sd)2型糖尿病：高型糖尿病：高tg和低和低hdl-c的的常见共同病因常见共同

20、病因低低hdl-c血症的常见原因血症的常见原因elevated triglyceridesoverweight and obesityphysical inactivitycigarette smokingvery high carbohydrate intakes type 2 diabetescertain drugs (beta-blockers, anabolic steroids,progestational agents)高甘油三酯血症的常见原因高甘油三酯血症的常见原因obesity and overweightphysical inactivitycigarette smokin

21、gexcess alcohol intakehigh carbohydrate dietstype 2 diabetesseveral diseases（chronic renal failure, nephrotic syndrome)certain drugs (corticosteroids, estrogens, retinoids, higher doses of beta-blockers)various genetic dyslipidemiasfamilial combined hyperlipidemia and 家族性低alpha球蛋白血症 each affect abou

22、t 1% of the general population, and type 2 diabetes affects more than 5%. together, these three disorders have been purported to account for up to 50% of premature coronary artery disease events.n engl j med 2007;357:1009-17.心血管医生面临处理糖尿病患者心血管医生面临处理糖尿病患者的两大问题的两大问题冠心病患者普遍合并冠心病患者普遍合并2型糖尿病或存在未明型糖尿病或存在未明

23、确诊断的糖代谢异常确诊断的糖代谢异常合并糖尿病的急性冠脉综合症或稳定性冠心合并糖尿病的急性冠脉综合症或稳定性冠心病的介入操作临床疗效显著不理想病的介入操作临床疗效显著不理想冠心病患者的糖代谢状况冠心病患者的糖代谢状况欧洲心脏研究欧洲心脏研究包括包括2107 急性冠心病住院患者和急性冠心病住院患者和2854例稳定性冠心病门诊患者例稳定性冠心病门诊患者totalpatients(%)ogtt*n = 1920 without known diabetesogtt = oral glucose tolerance test; igt = impaired glucose tolerance; ifg

24、 = impaired fasting glucose 糖尿病病史糖尿病病史 58 51igtifgnew dmpatients*(%)中国冠心病住院患者的糖代谢异常中国冠心病住院患者的糖代谢异常 冠心病住院患者中糖尿病检出率为冠心病住院患者中糖尿病检出率为52. 9% 糖调节受损检出率为糖调节受损检出率为24. 0% 总的糖代谢异常检出率为总的糖代谢异常检出率为76. 9% 单纯单纯fpg检测的漏诊率检测的漏诊率: 糖尿病糖尿病 80.5%, igt: 87.4%中华内分泌和代谢杂志.2006,22(1)7-10调查包括中国调查包括中国7大城市共大城市共52所三级医院所三级医院3513例冠心

25、病患者例冠心病患者全体全体3513例例: 过去确诊糖尿病过去确诊糖尿病 1153例例; 入院后入院后2次次fpg确诊糖尿病确诊糖尿病97例例; 其余其余2263例例中通过中通过ogtt发现糖尿病发现糖尿病609例例; 所有糖尿病患者为所有糖尿病患者为1859例例.血管再通术操作血管再通术操作糖尿病患者获益并不理想糖尿病患者获益并不理想jama. 2005;293:1501-1508cabg围围手术期和手术期和长期存活长期存活率率pci患者患者长期存活长期存活率率pci患者患者再狭窄与再狭窄与重复血运重复血运重建需要重建需要糖尿病合并糖尿病合并冠心病冠心病患者的冠脉斑块特征：患者的冠脉斑块特征：

26、p尸检资料显示糖尿病冠脉病变多累计左冠状动脉主干尸检资料显示糖尿病冠脉病变多累计左冠状动脉主干p血管病变多呈现弥漫性分布，多血管受累血管病变多呈现弥漫性分布，多血管受累p动脉斑块脂质含量丰富，稳定性较差动脉斑块脂质含量丰富，稳定性较差p糖尿病患者血管病变缺乏良好的侧支循环糖尿病患者血管病变缺乏良好的侧支循环p糖尿病患者多存在冠脉糖尿病患者多存在冠脉阴性阴性血管重构，斑块再狭窄发生率高血管重构，斑块再狭窄发生率高与糖尿病相关的心血管危险因子与糖尿病相关的心血管危险因子高血压高血压高胰岛素血症高胰岛素血症低低hdl-c高高tg小而密小而密ldl颗粒颗粒apo bapo a-1降低降低内皮功能紊乱内

27、皮功能紊乱纤维蛋白原升高纤维蛋白原升高pai-1升高升高crp和其他炎症标和其他炎症标志物升高志物升高血流变异常血流变异常微量白蛋白尿微量白蛋白尿高血糖高血糖apo = apolipoprotein; pai-1 = plasminogen activator inhibitor-1.mcfarlane si, et al. j clin endocrinol metab. 2001;86:713-718.reusch jeb. am j cardiol. 2002;90(5a):19g-26g.糖尿病血脂异常的特征及与糖尿病血脂异常的特征及与心血管危险的相关程度心血管危险的相关程度 ukpd

28、sukpds心血管危险因素回归分析心血管危险因素回归分析 chd chd危险危险 ldl-c ldl-c 1 mmol/l1 mmol/l 5757 hdl-c hdl-c 0.1 mmol/l 0.1 mmol/l 15 15 sbp sbp 10 mmhg 10 mmhg 15 15 hba hba1c1c 1% 1% 11 11“triglyceride concentration was a risk factor for coronary artery disease after adjustment for age and sex, but it was “triglyceride

29、 concentration was a risk factor for coronary artery disease after adjustment for age and sex, but it was notnot an independent risk factor when the other variables were included in the model.” an independent risk factor when the other variables were included in the model.”turner rc et al turner rc

30、et al bmjbmj 1998;316:823-828. 1998;316:823-828.ldl-c, hdl-c和和tg水平都与糖尿病患者水平都与糖尿病患者的冠心病风险显著相关的冠心病风险显著相关 ukpds = united kingdom prospective diabetes study; hba1c = hemoglobin a1c.turner rc, et al. bmj. 1998;316:823-828.level (mg/dl) 冠心病致命或非致命心梗致命性心梗ldl-c (n = 3055)117111117-1491.41 (1.05-1.90)1.41 (1.

31、00-2.00)1.15 (0.67-1.97) 1502.26 (1.70-3.00)2.11 (1.50-2.95)2.32 (1.41-3.81)hdl-c (n = 3055) 3711137-440.90 (0.71-1.15)0.94 (0.70-1.26)1.16 (0.73-1.84) 440.55 (0.41-0.73)0.65 (0.47-0.91)0.84 (0.51-1.39)triglycerides (n = 2693)10811108-1651.631.40 1661.931.72p value.0001.011.079ngt,ifg和糖尿病的血脂指标变化和糖尿病

32、的血脂指标变化入选者的基线血脂水平入选者的基线血脂水平diabetes care.2005,28(1):102-107对对750例行冠脉造影患者的血脂指标，冠脉造影改变和主要血管事件，平均随访例行冠脉造影患者的血脂指标，冠脉造影改变和主要血管事件，平均随访2.3年年定义定义ldl相关血脂指标为相关血脂指标为tc,ldl-c,apob(factor 1)定义定义hdl相关血脂指标为相关血脂指标为hdl-c,tg,apoa1,ldl颗粒的大小颗粒的大小(factor 2)ngt272例；例；ifg314例；例；t2dm164例例药物治疗药物治疗无药物治疗无药物治疗混合型血脂指标与糖尿病患者的冠脉狭

33、窄和混合型血脂指标与糖尿病患者的冠脉狭窄和血管事件的相关性强于单纯血管事件的相关性强于单纯ldl相关指标相关指标diabetes care.2005,28(1):102-107a:logistic回归分析显回归分析显示不同糖代谢状况患者示不同糖代谢状况患者冠脉造影显示冠脉造影显示狭窄狭窄与不与不同血脂指标的相关性同血脂指标的相关性b:cox回归分析显示不回归分析显示不同糖代谢状况患者同糖代谢状况患者血管血管事件事件与不同血脂指标的与不同血脂指标的相关性相关性内容内容2009ada指南（糖尿病患者血脂异常及治疗建议）指南（糖尿病患者血脂异常及治疗建议）混合型血脂异常与心血管风险混合型血脂异常与心

34、血管风险2型糖尿病混合型血脂异常与心血管预后型糖尿病混合型血脂异常与心血管预后2型糖尿病混合型血脂异常干预的终点证据型糖尿病混合型血脂异常干预的终点证据贝特类药物的相关临床试验贝特类药物的相关临床试验*然而, 缓释烟酸对于糖尿病患者高血糖症的影响较轻.21. isles cg et al. qjm. 2000;93:567-574. 2. guyton jr. expert opin pharmacother. 2004;5:1385-1398. isles cg et al. q j med. 2000;93:567-574,药物类别药物类别 血脂参数变化强度血脂参数变化强度获益获益不良事件

35、不良事件/评论评论 ldl-c hdl-c tg 他汀他汀 降低总死亡率和降低总死亡率和冠心病死亡冠心病死亡耐受性良好耐受性良好, 没有非心血管死亡的没有非心血管死亡的额外风险额外风险烟酸烟酸 降低总死亡率和降低总死亡率和冠心病死亡冠心病死亡脸部潮红脸部潮红, 胃肠道不适降低依从性胃肠道不适降低依从性; 高血糖症限制它在糖尿病患者上高血糖症限制它在糖尿病患者上的使用的使用 *贝特贝特 降低冠心病死亡降低冠心病死亡增加非冠心病死亡的额外风险增加非冠心病死亡的额外风险树脂树脂 降低冠心病风险降低冠心病风险降低许多药物吸收降低许多药物吸收, 不方便使用不方便使用; 口感差口感差血脂治疗药物血脂治疗药

36、物ldl-c: 他汀临床研究关注的主要血脂指标他汀临床研究关注的主要血脂指标adapted from ballantyne cm. am j cardiol. 1998;82:3q-12q.二级预防-安慰剂二级预防-他汀一级预防-安慰剂一级预防-他汀0510152025308090100 110120 130140 150 160170 180190 200ldl-c achieved (mg/dl)afcapsafcapswoscopswoscopscarecarelipidlipid4s4sevent rate (%)hpshps常规剂量他汀降脂治疗常规剂量他汀降脂治疗并不能完全降低心血管

37、危险并不能完全降低心血管危险研究 (入选患者人数)他汀治疗临床事件*对照安慰剂相对风险下降woscops* (6595)pravastatin 40 mg31%afcaps/texcaps* (6605)lovastatin 20 or 40 mg 40%ascot-lla* (10,305)atorvastatin 10 mg38%4s* (4444)simvastatin 20 mg26%care* (4159)pravastatin 40 mg 24%lipid* (9014)pravastatin 40 mg24%hps* (20,536)simvastatin 40 mg27%pro

38、sper* (5804)pravastatin 40 mg 24%*nonfatal myocardial infarction and coronary heart death; *primary prevention trial; *secondary prevention trialwoscops=west of scotland coronary prevention study; afcaps/texcaps=air force/texas coronary atherosclerosis prevention study; ascot-lla=anglo-scandinavian

39、cardiac outcomes triallipid lowering arm; 4s=scandinavian simvastatin survival study; care=cholesterol and recurrent events; lipid=long-term intervention with pravastatin in ischemic disease; hps=heart protection study; prosper=prospective study of pravastatin in the elderly at riskadapted from mahl

40、ey rw, bersot tp. in: goodman & gilmans the pharmacological basis of therapeutics. 11th ed. new york: mcgraw-hill medical publishing division, 2006:933966; bays he. expert rev cardiovasc ther. 2004;2:485501; shepherd j et al. n engl j med. 1995;333:13011307; downs jr et al. jama. 1998;279:161516

41、22; sever ps et al. lancet. 2003;361:11491158; scandinavian simvastatin survival study group. lancet. 1994;344:13831389; sacks fm et al. n engl j med. 1996;335:10011009; long-term intervention with pravastatin in ischaemic disease (lipid) study group. n eng j med. 1998;339:13491357; heart protection

42、 study collaborative group. lancet. 2002;360:722; shepherd j et al. lancet. 2002;360:16231630.剩余风险69%60%62%74%76%76%73%76%field研究研究: 非诺贝特治疗糖尿病患者获益分析非诺贝特治疗糖尿病患者获益分析11% reductionp = 0.1624% reductionp = 0.0111% reductionp = 0.03521% reductionp = 0.003chd events*(首要终点)nonfatal mitotal cvdevents(次要终点)co

43、ronary revascularizationchd death19% increasep = 0.22*nonfatal mi and chd death.chd events, stroke, cvd death, revascularizations.keech a et al. lancet. 2005;366:1849-1861. placebofenofibratencep血脂治疗指南推荐血脂治疗指南推荐ldl-c为为糖尿病患者的首要治疗目标糖尿病患者的首要治疗目标“尽管高尽管高tg和和/或低或低hdl-c在糖尿病患者中是常见的在糖尿病患者中是常见的, 临临床研究结果支持把床研究

44、结果支持把ldl-c作为治疗的首要目标作为治疗的首要目标third report of the national cholesterol education program (ncep) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (adult treatment panel iii) final reportncep atp iii. circulation. 2002;106: 3143-3421.-first prioritysecond priority

45、ldl-c loweringgoal: 40 mg/dltlcniacin or fibratestg loweringgoal: 150 mg/dltlcglycemic controlfibrates (fenofibrate, gemfibrozil)niacinstatins (if also have high ldl-c)combinedhyperlipidemiaglycemic control + high-dose statinglycemic control + statin + fibrateglycemic control + statin + niacin ada糖尿

46、病处理指南糖尿病处理指南2007: :血脂管理血脂管理* 50 mg/dl considered for women.niacin may increase blood glucose at high doses.tlc, therapeutic lifestyle changes.american diabetes association. diabetes care. 2007;30(suppl 1):s4-s41.tg*-20-43ldl-c*-26-31safari:辛伐他汀与非诺贝特联用辛伐他汀与非诺贝特联用n = 618.*p 2.5 mmol/l (97 mg/dl) 1g mk

47、-0524a2gblinded active treatment 1:1 ratios4 yr f/u + 2300 mvewkrandomization 3m f/u q6m f/u thereafter *patients enter study on background of simvastatin 40 mg or ezetimibe/simvastatin 10/40 mg * data on file msd研究假说：mk0524a1-2g升高hdl-c达20，进一步减少hps主要研究患者群主要血管事件20内容内容2009ada指南（糖尿病患者血脂异常及治疗建议）指南（糖尿病患者

48、血脂异常及治疗建议）混合型血脂异常与心血管风险混合型血脂异常与心血管风险2型糖尿病混合型血脂异常与心血管预后型糖尿病混合型血脂异常与心血管预后2型糖尿病混合型血脂异常干预的终点证据型糖尿病混合型血脂异常干预的终点证据贝特类药物的相关临床试验贝特类药物的相关临床试验贝特类贝特类( (又称苯氧芳酸类）又称苯氧芳酸类）氯贝特氯贝特(clofibrate(clofibrate) )，安妥明，安妥明苯扎贝特苯扎贝特(bezafibrate(bezafibrate) )，阿贝他，阿贝他吉非贝齐（吉非贝齐（gemfibrozilgemfibrozil），诺衡），诺衡非诺贝特非诺贝特(fenofibrate(

49、fenofibrate) )，力平之，力平之益多酯（益多酯（etofylline clofibrateetofylline clofibrate), ), 多多利酯利酯利贝特（利贝特（lifibratelifibrate) )，降脂新，降脂新辛普贝特（辛普贝特（ciprofibateciprofibate）研发背景研发背景上世纪上世纪60年代开发年代开发最早开发的产品为氯贝丁酯最早开发的产品为氯贝丁酯第二代产品：第二代产品：苯扎贝特苯扎贝特、非诺贝特、吉、非诺贝特、吉非贝奇非贝奇阿贝他的作用机制阿贝他的作用机制l阿贝他作为配体，可以激活核膜中类固醇激素受体阿贝他作为配体，可以激活核膜中类固醇激

50、素受体类核受体类核受体过氧化物酶体增殖激活受体过氧化物酶体增殖激活受体（ ）lpparppar通过调控与脂质代谢有关的基因的表达通过调控与脂质代谢有关的基因的表达, ,参参与对体内脂质代谢的调节与对体内脂质代谢的调节lpparppar主要在脂肪细胞内表达，在肥胖及胰岛素抵主要在脂肪细胞内表达，在肥胖及胰岛素抵抗的发病机制中具有十分重要的意义，是治疗糖尿抗的发病机制中具有十分重要的意义，是治疗糖尿病、肥胖等代谢性疾病的重要药靶病、肥胖等代谢性疾病的重要药靶调节lpl的表达增加lpl活性调节apoai, apoaii的表达增加apoai 、apoaii的分泌调节apociii的表达降低apocii

51、i转录注：注： lpl：脂蛋白酯酶，促进甘油三酯水解apociii：该载脂蛋白抑制lpl活性，抑制肝细胞的apoe 受体，而apoe 受体参与ldl的识别apoai：识别hdl的受体apoaii：稳定hdl促进hdl的成熟pparppar的调脂机制的调脂机制临床心血管药理学阿贝他药理作用阿贝他药理作用通过增强脂蛋白脂酶的活性，加快通过增强脂蛋白脂酶的活性，加快vldlcmvldlcm中中甘油三酯的水解甘油三酯的水解, ,降低血浆中的甘油三酯降低血浆中的甘油三酯抑制肝脏合成甘油三酯抑制肝脏合成甘油三酯, ,降低血浆中的甘油三降低血浆中的甘油三酯酯增加细胞表面的增加细胞表面的ldlldl受体活性受

52、体活性, ,有利于胆固醇有利于胆固醇进入细胞内代谢进入细胞内代谢, ,降低降低ldl-c.ldl-c.通过诱导肝脏载脂蛋白通过诱导肝脏载脂蛋白apoaiapoai和和apoaiiapoaii的表达的表达, ,促进胆固醇的逆转运，增加血中促进胆固醇的逆转运，增加血中hdl-chdl-c水平水平. .适应症适应症 高甘油三酯血高甘油三酯血症症 高胆固醇血症高胆固醇血症 混合型高脂血混合型高脂血症症药代动力学药代动力学药代动力学参数药代动力学参数结果结果达峰时间达峰时间1-1.5小时小时半衰期半衰期2.1小时小时血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率94-96%肾脏排出率95%2.临床作用特点临床作用特点全面

53、调脂全面调脂(有效降低甘油有效降低甘油三酯三酯,上调高密度脂蛋白上调高密度脂蛋白)延缓动脉粥样斑块的形延缓动脉粥样斑块的形成成降低胰岛素抵抗降低胰岛素抵抗副作用低副作用低,耐受性好耐受性好不良反应的登记、上报不良反应的登记、上报 不良反应通报不良反应通报肾功能障碍时按肌酐清除率调整剂量：40-60ml/min时，每日2次，每次200mg；15-40ml/min时，每日或隔日1次，每次200mg；低于15ml/min时，每3日1次，每次400mg。 关于阿贝他胆道不良反应关于阿贝他胆道不良反应 1 1 胆道不良反应属于贝特类这一类药物的不良反应，氯贝特胆道不良反应属于贝特类这一类药物的不良反应，

54、氯贝特发生最多。发生最多。2 2 消化道症状：少数患者用药后出现恶心、呕吐、纳差、腹消化道症状：少数患者用药后出现恶心、呕吐、纳差、腹胀、烧心等，罕见引起胆石症。消化道症状与用药剂量有胀、烧心等，罕见引起胆石症。消化道症状与用药剂量有关，减少剂量后症状可以减轻或消失，必要时停药。关，减少剂量后症状可以减轻或消失，必要时停药。3 3 机制：不清，可能是药物可增加胆固醇向胆汁的排泌，引机制：不清，可能是药物可增加胆固醇向胆汁的排泌，引起胆汁的成分的改变，从而引起胆结石。起胆汁的成分的改变，从而引起胆结石。4 4 发生率：不清。据称国外曾有病例，但是国内文献未有相发生率：不清。据称国外曾有病例，但是

55、国内文献未有相关报告关报告5 5 注意事项：正如同类作用药物一样，都不能确定长期服用注意事项：正如同类作用药物一样，都不能确定长期服用苯扎贝特能造成或增大胆石。但由于存在造成胆石病之可苯扎贝特能造成或增大胆石。但由于存在造成胆石病之可能，服用者如出现类似胆石病等病状，请接受有关检测。能，服用者如出现类似胆石病等病状，请接受有关检测。调脂药物的比较调脂药物的比较分类代表药物tgtchdlldl副作用他汀类他汀类辛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀西立伐他汀+横纹肌溶解，横纹肌溶解，肝素性肝素性贝特类贝特类苯扎贝特、非诺贝特、苯扎贝特、非诺贝特、吉非罗齐吉非罗齐+胃肠道反应胃肠道反应

56、烟酸类烟酸类尼古丁酸、阿西莫司尼古丁酸、阿西莫司+肝素性、高血肝素性、高血糖，高尿酸症糖，高尿酸症胆酸结胆酸结合树脂合树脂消胆胺消胆胺+胃肠道反应，胃肠道反应，减少其他药物减少其他药物的吸收的吸收ppars激动剂代表药物激动剂类 型 代 表 药 物ppar激动剂ppar激动剂贝特类药物格列酮药物氯贝特、苯扎贝特*、吉非贝齐、环丙贝特、非诺贝特罗格列酮、比格列酮、曲格列酮、环格列酮eur heart j, 2005: 26, 20322038 苯扎贝特为非选择性的苯扎贝特为非选择性的pparppar激动剂，除激动剂，除激动激动pparppar 外，对外，对pparppar 也可激动也可激动att

57、enuation of progression of insulin resistance inpatients with coronary artery disease by bezafibratearch intern med. 2006;166:737-741苯扎贝特心肌梗死预防研究苯扎贝特心肌梗死预防研究（ bip bip ）the bezafibrate infarction prevention (bip) studythe bip study group(circulation. 2000;102:21-27.)研究对象和随访研究对象和随访3090例冠心病患者（有心肌梗死史或者稳

58、定性心绞痛）随访：6.2年观察终点：致死性或非致死性心肌梗死或猝死苯扎贝特降脂疗效（苯扎贝特降脂疗效（% %）bip研究：联合一级终点（致死研究：联合一级终点（致死/非致死性心梗，非致死性心梗，猝死和全因死亡）猝死和全因死亡） rate %rate %pep* (fatal & nonfatal mi or sudden death)all-cause mortalityplacebobezafibrate0 1 2 3 4 5 6time (years) 0 1 2 3 4 5 6time (years)circ. 2000; 102: 21-27.10%* pep=primary

59、endpoint (fatal & nonfatal mi or sudden death)bip 研究亚组分析研究亚组分析rate %rate %tg 200 mg/dlplacebobezafibrate0 1 2 3 4 5 6time (years) 0 1 2 3 4 5 6time (years)circulation. 2000; 102: 21-27.* pep=primary endpoint (fatal & nonfatal mi or sudden death)39.5%bipbip结论结论苯扎贝特能有效升高hdl-c、降低tg。对于冠心病患者，升高hd

60、l-c具有减少致死性和非致死性心肌梗死或者冠脉猝死的趋势。对于甘油三酯较高的冠心病患者，苯扎贝特能明显降低致死性和非致死性心肌梗死或者冠脉猝死发生的危险。苯扎贝特对代谢综合征患者的苯扎贝特对代谢综合征患者的 心肌梗死二级预防作用心肌梗死二级预防作用bip延长观察结果1470例/3090例（48%）有代谢综合征conclusion: bezafibrate reduces the incidence of mi in patients with ms during long-term follow-up. 降低降低39%降低降低26%苯扎贝特对年轻心梗病人冠心苯扎贝特对年轻心梗病人冠心病进展影响研究（病进展影响研究（beca