抗癌药物紫杉醇的最新研究进展

1、2005年年10月月l紫杉醇简介l药用紫杉醇的药源问题l药用紫杉醇的药效(水溶性)问题l未来发展方向l紫杉醇：二萜类化合物l最早由太平洋红豆杉taxus brevifolia的树皮中分离l广泛用于治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等十几种癌症l目前主要来源于红豆杉属植物l英文名：paclitaxel, taxol or tml分子式：c47h51no4l水溶性：0.7mgmll稳定性：lph48 稳定；lph 8 易分解；l在特定条件下紫杉醇可被氧化，但极难还原；1234567891011121314151617181920123ph1ph2ph3onc6h5ohc6h5ooooohhacoho

2、hohacoc6h5opaclitaxel (taxol)紫杉醇研发过程年年 代代进进 展展1958 nci开始大规模植物药研发筛选1967 发现紫杉醇抗癌活性1968 从红豆杉中分离出紫杉醇1971 完成结构鉴定1979 发表作用机制1983 临床试验1985 临床ii期1991 临床iii期1992 fda批准上市nci称其为过去15年中开发的最好的抗癌药物20世纪90年代抗肿瘤药的三大成就之一汤姆森科技桂冠奖ramesh panchagnula, international journal of pharmaceutics.1998(172)1-15.3位与 -tubulin n末端的1

3、-31氨基酸残基结合2位与-tubulin 217-233氨基酸结合7位与-tubulin arg282结合he lf, orr ga, horwitz sb drug discovery today 2001 :1153年增长率5亿美元 2g /人, 500万人/年 1000kg/年350 kg/年 图图1：国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤）：国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤）图图2：国际紫杉醇销售额（亿美元）：国际紫杉醇销售额（亿美元）l上游产业药源问题 l下游制剂产业l药效（活性、水溶性）l安全性l生物相容性红豆杉红豆杉 主要原料植物 国家一级保护野生植物，全球十大濒危物种

4、之一生长缓慢生长缓慢 分布有限分布有限 taxol含量低含量低 树皮中taxol含量:0.00001-0.069% 3000棵树=10吨树皮=1kg taxol=500病人l人工栽培 采用种子繁殖、扦插等无性繁殖方法快速、大面积人工繁育红豆杉幼苗l寻找红豆衫的替代物 从红豆杉非树皮部位提取 产紫杉醇的非红豆杉植物优点：生长周期缩短 简便、直接缺点：1、紫杉醇含量低 生长缓慢 2、提取工艺复杂l化学合成l全合成 1994年获得成功 现有六种途径l半合成 以10-dab和baccatin 作为半合成原料获得紫杉醇 新方法用10-dat 缺点：合成过程相对复杂 （11步化学转化和7步分离）缺点：1、

5、合成过程烦琐复杂，几十步 2、费用高，化学试剂昂贵 3、总收率太低（2%）优点：1、原料枝叶含量丰富、 提取相 对容易，充分利用再生资源 2、产率高 3、最具实用价值可以工业化生产 4、获取紫杉醇构效关系信息，进 行结构改造l生物方法生物方法l组织和细胞培养l微生物发酵l生物合成 研究阶段 红豆杉生物合成途径基本明确 10种相关酶基因被克隆表达 利用基因工程手段改造红豆杉提高紫杉醇产量 优点：1、摆脱自然因素，可长期稳定 生长 2、适应市场、方便调节 3、成分简单，有利于分离纯化 4、成本低、生长周期短 5、为半合成提供原料 6、有望工业化生产缺点：1、产量低、不稳定 2、工业化放大研究l紫杉

6、醇水溶性很差0.77mm/ll使用增溶剂： 聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇 存在问题稳定性和水溶性较差（7mm/l）过敏反应产生沉淀紫杉醇结构修饰和改造红色：活性必需基团蓝色：最易修饰基团kingston dgi. tibtech 1994,222-227l前药开发的要求l水溶液中稳定性l前药进入体内后，在发生次极代谢前，迅速转化为活性原药修饰紫杉醇开发水溶性前药l小分子修饰的紫杉醇前药l丁二酸、戊二酸衍生物l氨基酸衍生物ln-甲基吡啶盐衍生物l水溶性高分子支载的紫杉醇前药l乙二醇（peg）衍生物l聚甲基丙烯酸的共聚物l聚谷氨酸、聚天冬氨酸衍生物123456789101112131415161718

7、1920123onc6h5ohc6h5ooooor1hacohohor2acoc6h5oprodrugs and derivatives of taxolr1r21coch2n(ch3)2.ch3so3hh2coch2nsch2coohh3hcoch2n(ch3)2.ch3so3h4hcoch(nh2).ch2ph5dhahl脂质体l药物包封于磷脂、胆固醇等类脂质中l靶向给药新剂型l药质体：药物通过共价键与脂质结合l提高靶向性，增加稳定性l环糊精包合l提高药物的稳定性、生物相容性l大分子结合物给药系统l利用单抗、白蛋白、球蛋白等能在肿瘤部位聚集的大分子与紫杉醇结合(7-succinylpacl

8、itaxel-has结合物)l提高靶向性、水溶性l聚合物（微囊、微球等）l用生物可降解聚合物包载紫杉醇l生物适应性好可生物降解紫杉醇药物输送体系l紫杉醇生产植物细胞培养，微生物发酵和生物合成是有潜力的生产方法bristol-myers squibb公司获得2004总统绿色化学挑战奖 - 植物细胞发酵萃取制造抗癌药物taxol如何控制植物细胞生产紫杉醇的不稳定性是难点之一l药物安全性、生物相容性、耐药性毒性和药代动力学耐药化合物研究靶向药物的开发lkingston dgi. taxol, a molecule for all seasons, chemical communications 20

9、01,(10): 867-880larturo battaglia, carlo bertucci, ezio bombardelli, etal. synthesis and has binding characterisation of the water soluble 7-succinylapaclitaxel, eurpean journal of medicinal chemistry,2003(38):383-389.lmathew ae, mejillano mr, nath jp, et al.synthesis and evaluation of some water-so

10、luble prodrugs and derivatives of taxol with antitumor-activity. journal of medicinal chemistry, 1992, 35 (1): 145-151lramesh panchagnula, pharmaceutical aspects of paclitaxel, international journal of pharmaceutics.1998(172)1-15.loberlies nh, kroll djcamptothecin and taxol:historic achievemetns in natural products research,journal of natural products,2004 67 (2): 129-135 feblhe lf, orr ga, horwitz sbnovel molecules that interact with microtubules and have functional activity similar to taxol (tm)drug discovery today 2001 6 (22): 1153-1164l元英进 等 抗癌新药紫杉醇和多烯紫杉醇化学工业出版社，2002ldaniel gu