激素作用机制

1、激素及其作用机制hormones and their mechanism of action南方医科大学基因工程研究所南方医科大学基因工程研究所生物化学与分子生物学教研室生物化学与分子生物学教研室朱利娜朱利娜 第七章n概述n主要激素的化学与生理生化功能n激素作用机制与受体n细胞膜受体作用机制n细胞内受体作用机制内容提纲 细胞信息传递细胞信息传递(signal transduction)n 细胞外信息如何传入细胞内并细胞外信息如何传入细胞内并 引起细胞反应引起细胞反应n不同亚群细胞之间的协调配合不同亚群细胞之间的协调配合v 信息物质（signal molecules）：）： 调节细胞生命活动的化

2、学物质调节细胞生命活动的化学物质信息物质经扩散或血循环到达靶细胞与靶细胞的受体特异性结合受体对信号进行转换并启动靶细胞内信使系统靶细胞产生生物学效应细胞信息转导的过程 特定的细胞释放信息物质 年度年度 重要发现重要发现 诺贝尔奖获得者诺贝尔奖获得者1923年年胰岛素胰岛素frederick grant bantingjohn james richard macleod1936年年神经冲动的化学传递神经冲动的化学传递henry hallett daleotto loewi1950年年肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素edward calvin kendallphilip showalter hench

3、tadeus reichstein1970年年神经末梢的神经递质的合成、释神经末梢的神经递质的合成、释放及灭活放及灭活sir bernard katzulf von eulerjulius axelrod1971年年激素作用的第二信使机制激素作用的第二信使机制earl wilber sutherland1982年年前列腺素及相关的生物活性物质前列腺素及相关的生物活性物质sune k. bergstrmbengt i. samuelssonjohn r. vane1986年年生长因子生长因子stanley cohenrita levi-montalcini 年度年度重要发现重要发现诺贝尔奖获得者

4、诺贝尔奖获得者1992年年蛋白质可逆磷酸化调节机制蛋白质可逆磷酸化调节机制edmond h. fischeredwin g. krebs1994年年g蛋白及其在信号转导中的作用蛋白及其在信号转导中的作用alfred gilman，martin rodbell1998年年一氧化氮是心血管系统的信号分子一氧化氮是心血管系统的信号分子robert f. furchgott，louis j. ignarro，ferid murad2000年年神经系统有关信号转导神经系统有关信号转导arvid carlsson，paul greengard，eric r. kandel2001年年细胞周期的关键调节分子

5、细胞周期的关键调节分子leland h. hartwellr. timothy huntpaul m. nurse2003年年细胞膜离子通道作用机制细胞膜离子通道作用机制peter agreroderick mackinnon2004年年嗅受体及其作用机制嗅受体及其作用机制richard axel，linda b. buck细胞间信息物质细胞间信息物质( (extracellular signal molecules) 由由细胞分泌细胞分泌的调节靶细胞生命活动的的调节靶细胞生命活动的化学物质，又称为第一信使化学物质，又称为第一信使(first messenger)细胞内信息物质细胞内信息物质(

6、intracellular signal molecules) 在细胞内传递在细胞内传递细胞调控信号的化学物细胞调控信号的化学物质，由质，由第一信号物质经转导刺激在细胞内产第一信号物质经转导刺激在细胞内产生，生，包括第二信使及第三信使包括第二信使及第三信使 信息物质的分类n神经递质神经递质n内分泌激素内分泌激素n局部化学介质局部化学介质n气体信号气体信号n其他其他 细胞间信息物质细胞间信息物质l蛋白质及肽类蛋白质及肽类l氨基酸及其衍生物氨基酸及其衍生物l类固醇激素类固醇激素l脂酸衍生物脂酸衍生物l气体气体化学本质化学本质作用方式作用方式细胞间信息物质影响细胞功能的途径细胞间信息物质影响细胞功能

7、的途径种类种类信息物质信息物质受体受体 引起细胞内的变化引起细胞内的变化神经神经递质递质乙酰胆碱、谷氨酸、乙酰胆碱、谷氨酸、 氨基丁酸氨基丁酸质膜受体质膜受体影响离子通道关闭影响离子通道关闭激素激素蛋白质、多肽及氨基酸蛋白质、多肽及氨基酸衍生物类激素衍生物类激素质膜受体质膜受体引起酶蛋白和功能蛋白的磷酸化引起酶蛋白和功能蛋白的磷酸化和去磷酸化，改变细胞的代谢和和去磷酸化，改变细胞的代谢和基因表达基因表达类固醇激素、甲状腺素类固醇激素、甲状腺素胞内受体胞内受体调节调节转录转录生长生长因子因子类胰岛素样生长因类胰岛素样生长因 -1、表皮生长因子、表皮生长因子、 血小板血小板衍生生长因子衍生生长因子

8、质膜受体质膜受体引起酶蛋白和功能蛋白的磷酸化引起酶蛋白和功能蛋白的磷酸化和去磷酸化，改变细胞的代谢和和去磷酸化，改变细胞的代谢和基因表达基因表达维生素维生素 维生素维生素a、维生素、维生素d 胞内受体胞内受体 调节调节转录转录n无机离子：如无机离子：如ca2+n脂类衍生物：脂类衍生物： 如如dag，花生四烯酸及其代谢产物，花生四烯酸及其代谢产物， cer（神经酰胺）等（神经酰胺）等n糖类衍生物：如糖类衍生物：如ip3n核苷酸：如核苷酸：如camp，cgmpn信号蛋白分子：如信号蛋白分子：如ras和底物酶和底物酶 细胞内信息分子化学本质化学本质n 第二信使第二信使(secondary messe

9、nger) ca2+、 dag、 ip3、 cer、camp、cgmp、花生四烯酸及其代谢产物等这类在细胞内传递信息花生四烯酸及其代谢产物等这类在细胞内传递信息的小分子化合物。的小分子化合物。n 第三信使第三信使(third messenger) 负责细胞核内外信息传递的物质，又称为负责细胞核内外信息传递的物质，又称为dna结合蛋白，是一类可结合蛋白，是一类可与靶基因特异序列结合的与靶基因特异序列结合的核蛋白核蛋白，能调节基因的转录。，能调节基因的转录。第三节 受 体receptorn 受体与配体的概念n 受体-配体结合的特性n 受体的分类、一般结构及功能 （一）受体的分类 （二）膜受体类型

10、（三）胞内受体一、受体与配体的概念 受体受体(receptor)是细胞膜上或细胞内是细胞膜上或细胞内能特异识别生物活性分子并与之结合，能特异识别生物活性分子并与之结合，然后将识别和接受的信号正确无误地放然后将识别和接受的信号正确无误地放大并传递到细胞内部，进而引起生物学大并传递到细胞内部，进而引起生物学效应的特殊蛋白质，个别是糖脂。效应的特殊蛋白质，个别是糖脂。（一）受体的概念（一）受体的概念（二）配体的概念（二）配体的概念 对受体具有选择性结合能力，结合对受体具有选择性结合能力，结合后使该细胞产生特定生物效应的生物活后使该细胞产生特定生物效应的生物活性化学信号分子，称为配体（性化学信号分子，

11、称为配体（ligand） 激动剂激动剂(agonist) 拮抗剂拮抗剂(antagonist)- 虽然能与受体结合，但并不使靶细胞产生生物虽然能与受体结合，但并不使靶细胞产生生物效应的配体，它可拮抗激动剂的作用效应的配体，它可拮抗激动剂的作用 部分激动剂部分激动剂(partial agonist)- 既具有激动作用，又具有拮抗作用的配体既具有激动作用，又具有拮抗作用的配体 反向激动剂反向激动剂(inverseagonist)- 又称为负性拮抗剂又称为负性拮抗剂(negative antagonist)或抑制或抑制激动剂激动剂(inhibitory agonist)，使靶细胞产生的生使靶细胞产生

12、的生物效应与激动剂引起的效应正好相反物效应与激动剂引起的效应正好相反1.可饱和性可饱和性2.高度亲和力高度亲和力3.高度专一性高度专一性4.可逆性可逆性5.结合的生物学效应结合的生物学效应6.体外重组受体的功体外重组受体的功能再现性能再现性二、受体-配体结合的特性配体浓度配体浓度受体饱和度（）受体饱和度（）配体受体结合曲线配体受体结合曲线1. 膜受体膜受体绝大部分是镶嵌糖蛋白绝大部分是镶嵌糖蛋白（一）受体的分类（一）受体的分类三、受体的分类、结构及功能 其配体信号分子为亲水性物质，其配体信号分子为亲水性物质，如细胞因子，蛋白多肽类激素，水溶如细胞因子，蛋白多肽类激素，水溶性激素，前列腺素，亲水

13、性神经递质性激素，前列腺素，亲水性神经递质等，不能通透靶细胞膜进入胞内等，不能通透靶细胞膜进入胞内2. 胞内受体胞内受体全部为全部为dna结合蛋白结合蛋白 某些配体信号分子可以直接穿过靶细胞膜，某些配体信号分子可以直接穿过靶细胞膜，与细胞浆或细胞核受体相互作用，与细胞浆或细胞核受体相互作用，通过调控特定通过调控特定基因的转录，利用基因表达产物的表达上调或下基因的转录，利用基因表达产物的表达上调或下调调，由此启动一系列的生化反应，最终导致靶细，由此启动一系列的生化反应，最终导致靶细胞产生生物效应。胞产生生物效应。1. g蛋白耦联受体蛋白耦联受体2. 离子通道受体离子通道受体3. 具有内在酶活性的

14、受体具有内在酶活性的受体4. 与酪氨酸蛋白激酶活性相关的受体与酪氨酸蛋白激酶活性相关的受体（二）膜受体类型（二）膜受体类型1. g 蛋白偶联受体蛋白偶联受体 (g-protein coupled receptors，gpcrs)g蛋白偶联区蛋白偶联区g蛋白蛋白 (guanylate binding protein) 鸟苷酸结合蛋白鸟苷酸结合蛋白 是一类与是一类与gtp或或gdp相结合、位于细胞膜相结合、位于细胞膜胞浆面的外周蛋白，由胞浆面的外周蛋白，由 、 、 三个亚基组成。三个亚基组成。有两种构象：有两种构象： 非非活性型：活性型： 亚基与亚基与gdp结合，并与结合，并与 、 亚基亚基 形成

15、异源三聚体形成异源三聚体 活性型：活性型： 亚基与亚基与gtp结合，并与结合，并与 、 亚基亚基 二聚体分离二聚体分离g蛋白的主要类型蛋白的主要类型grcps的信息转导途径的信息转导途径两种g蛋白的活性型和非活性型的互变2. 离子通道受体离子通道受体 (ion-channel receptors) 受神经递质等信息受神经递质等信息 物质调节。当神经递质物质调节。当神经递质与他们结合后，可使细与他们结合后，可使细胞膜上的离子通道打开胞膜上的离子通道打开或关闭，从而改变膜的或关闭，从而改变膜的通透性通透性。（1 1）受体酪氨酸蛋白激酶）受体酪氨酸蛋白激酶(tyrosine-protein kina

16、se, tpk )系统系统（2 2）受体丝氨酸）受体丝氨酸/ /苏氨酸蛋白激酶系统苏氨酸蛋白激酶系统（3 3）受体鸟氨酸环化酶系统）受体鸟氨酸环化酶系统（4 4）受体）受体nono合酶系统合酶系统3. 具有内在酶活性的具有内在酶活性的受体受体 (receotors with intrinsic enzymatic activity) 含tpk结构域的受体egf:表皮生长因子表皮生长因子 igf-1:胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子pdgf:血小板衍生生长因子血小板衍生生长因子 fgf:成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子细胞膜tgf的型和型受体 丝氨酸丝氨酸/苏氨酸苏氨酸蛋白激蛋白激酶活性酶活

17、性配体配体非催化型受体非催化型受体活化活化jaks激活激活stat调节基因转录调节基因转录* 非催化性受体非催化性受体* jaks (janus kinases)* 信号转导子和转录激动子信号转导子和转录激动子 (signal transductors and activators of transcription ，stat)4. 与酪氨酸蛋白激酶活性相关的受体与酪氨酸蛋白激酶活性相关的受体干扰素激活干扰素激活jak、stat，并诱导并诱导stat复复合体核内转移合体核内转移及调节基因转及调节基因转录机制录机制 位于胞浆和细胞核内，多为位于胞浆和细胞核内，多为dna结合蛋白，结合蛋白，当与相

18、应配体结合后，能与当与相应配体结合后，能与dna分子结合，调分子结合，调节基因转录。节基因转录。 能与此型受体结合的信息物质有类固醇激素、能与此型受体结合的信息物质有类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等。甲状腺素和维甲酸等。（三）胞内受体（三）胞内受体（intracellular receptor）(1) dna结合区：含锌指结构，与结合区：含锌指结构，与dna结合结合 (2) 核定位序列：引导受体向核内移动核定位序列：引导受体向核内移动(3) 激素结合区：使受体二聚化；激活转录激素结合区：使受体二聚化；激活转录(4) 受体调节区：具转录激活作用受体调节区：具转录激活作用受体调节区受体调节区dna结

19、合区结合区激素结合区激素结合区nh2cooh核定位核定位序列序列不同类型受体介导的信号转导模式第四节 细胞膜受体作用机制mechanism of signal transduction by membrane receptorsn通过第二信使介导的信号转导通过第二信使介导的信号转导 camp-蛋白激酶途径蛋白激酶途径 ca2+-依赖性蛋白激酶途径依赖性蛋白激酶途径 cgmp-蛋白激酶途径蛋白激酶途径n通过相关蛋白激酶的信号转导通过相关蛋白激酶的信号转导n有丝分裂原激活蛋白激酶的信号转导有丝分裂原激活蛋白激酶的信号转导n靶细胞对配体信号的响应靶细胞对配体信号的响应（一）（一）camp-蛋白激酶途

20、径蛋白激酶途径胰高血糖素、肾上腺素胰高血糖素、肾上腺素促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素 atpcamp 5-amp 磷酸二酯酶磷酸二酯酶胰岛素等胰岛素等g蛋白蛋白(gi)一、通过第二信使介导的信号转导靶细胞质膜上的特异性受体靶细胞质膜上的特异性受体g蛋白蛋白(gs)腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶(ac) +noch2oohonnnnh2poohcampnoch2oohohnnnnh2poohopoohopoohohatpacppinoch2oohohnnnnh2poohohamppdeh2o磷酸二酯酶磷酸二酯酶(phosphodiesterase, pde)腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶(adenylat

21、e cyclase,ac)n camp的作用机制的作用机制 camp 对细胞的调节作用是通过激活对细胞的调节作用是通过激活camp 依赖性蛋白激酶依赖性蛋白激酶(蛋白激酶蛋白激酶a, pka)系统来实现的。系统来实现的。c cc crr+ 4 campcc+rrcampcampcampcampn pka的作用的作用 （1）对代谢的调节作用）对代谢的调节作用 pka催化代谢酶磷酸化，通过催化代谢酶磷酸化，通过共价修饰作用共价修饰作用调调节酶的活性，从而调节物质代谢节酶的活性，从而调节物质代谢 （2）对基因表达的调节作用）对基因表达的调节作用 pka催化催化creb中特定的丝中特定的丝/苏氨酸残基

22、磷酸化，苏氨酸残基磷酸化，使使creb形成同源二聚体，与形成同源二聚体，与dna上的上的cre结合，结合，从而激活受从而激活受cre调控的基因转录。调控的基因转录。gsacatpcampccrrcc 酶或功能蛋白磷酸化酶或功能蛋白磷酸化rr 2 camp2 camp转录活化域转录活化域dna结合域结合域crebnpi pi pi细胞膜细胞膜核核 膜膜camp-蛋白激酶途径(camp response elemnet binding protein,camp反应元件结合蛋白反应元件结合蛋白）pka结构基因结构基因细细胞胞核核pipidna蛋白质pipi核膜核膜pka对基因表达的调节作用对基因表达

23、的调节作用pkapka对底物蛋白的磷酸化作用对底物蛋白的磷酸化作用底物蛋白底物蛋白磷酸化后果磷酸化后果生理意义生理意义糖原合酶糖原合酶磷酸化酶磷酸化酶b激酶激酶激素敏感脂肪酶激素敏感脂肪酶creb组蛋白组蛋白核蛋白体蛋白核蛋白体蛋白微管蛋白微管蛋白心肌肌原蛋白心肌肌原蛋白心肌肌浆网膜蛋白心肌肌浆网膜蛋白失活失活激活激活激活激活活化转录因子作用活化转录因子作用失去对转录的阻遏作用失去对转录的阻遏作用加速翻译加速翻译膜蛋白构象及功能改变膜蛋白构象及功能改变易与易与ca2+结合结合加速加速ca2+释入肌浆网释入肌浆网抑制糖原合成抑制糖原合成促进糖原分解促进糖原分解促进脂肪动员促进脂肪动员加速基因转录

24、加速基因转录加速转录，促进蛋加速转录，促进蛋白质的合成白质的合成促进蛋白质的合成促进蛋白质的合成改变膜对水及离子改变膜对水及离子的通透性的通透性影响细胞分泌影响细胞分泌加速肌纤维舒张加速肌纤维舒张gsacatpcampccrrccrr 2 camp2 camp细胞膜细胞膜胰高血糖素是如何升高血糖的？血糖血糖降低降低分泌胰高血糖素分泌胰高血糖素eepi血糖食食 物物 糖糖 肝糖原肝糖原 非糖物质非糖物质 co2 + h2o 肝肝(肌肌)糖原糖原 其它糖其它糖 脂肪、氨基酸脂肪、氨基酸 尿糖尿糖肾糖阈肾糖阈血糖的来源和去路糖原合酶糖原 磷酸化酶丙酮酸激酶等乙酰coa羧化酶-p-p甘油三酯脂肪酶-p

25、-p-p（二）（二）ca2+-依赖性蛋白激酶途径依赖性蛋白激酶途径 n ca2+-磷脂依赖性蛋白激酶途径磷脂依赖性蛋白激酶途径n ca2+-钙调蛋白钙调蛋白(ca2+- cam)依赖性途径依赖性途径nca2+-磷脂依赖性蛋白激酶途径磷脂依赖性蛋白激酶途径 促甲状腺素释放激素、去甲肾上腺素、促甲状腺素释放激素、去甲肾上腺素、抗利尿激素抗利尿激素 靶细胞质膜上的特异性受体靶细胞质膜上的特异性受体g蛋白蛋白(gp) 磷脂酰肌醇特异性磷脂酶磷脂酰肌醇特异性磷脂酶c(pi-plc) 磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇4,5-二磷酸二磷酸(pip2) ip3+ dag dag，ip3的生物合成的生物合成 dag生成后仍

26、留在质膜上，在磷脂酰丝氨酸生成后仍留在质膜上，在磷脂酰丝氨酸和和ca2+的配合下，激活蛋白激酶的配合下，激活蛋白激酶c（pkc）。）。 ip3生成后，从膜上扩散至胞浆中与内质网和生成后，从膜上扩散至胞浆中与内质网和肌浆网上的受体结合，从而促进这些钙储库内的肌浆网上的受体结合，从而促进这些钙储库内的ca2+迅速释放，使胞浆内迅速释放，使胞浆内ca2+浓度升高。在浓度升高。在dag和膜磷脂共同诱导下，和膜磷脂共同诱导下，pkc被激活。被激活。 n pkc的结构与生理功能的结构与生理功能 （1）pkc的结构与分型的结构与分型 其氨基酸序列有四个保守区（其氨基酸序列有四个保守区（c1、c2、c3、c4

27、 )和和可变区（），分为可变区（），分为调节结构域调节结构域和和催化结构域催化结构域。c1：富含：富含 cys，dag、atp结合部位结合部位c2：ca2+ 结合部位结合部位 调节调节 结构域结构域c3：atp 结合部位结合部位c4：结合底物并进行磷酸化转移的场所：结合底物并进行磷酸化转移的场所 催化催化 结构域结构域（2）pkc的生理功能的生理功能v 对代谢的调节作用对代谢的调节作用 催化一系列靶蛋白的丝催化一系列靶蛋白的丝/苏氨酸残基磷酸化苏氨酸残基磷酸化而改变功能蛋白的活性和性质而改变功能蛋白的活性和性质。 靶蛋白包括质膜受体、膜蛋白和多种酶，靶蛋白包括质膜受体、膜蛋白和多种酶，从而影响

28、细胞内信息的传递，启动一系列生理、从而影响细胞内信息的传递，启动一系列生理、生化反应。生化反应。v 对基因表达的调节作用对基因表达的调节作用nca2+-钙调蛋白钙调蛋白(cam)依赖性蛋白激酶途径依赖性蛋白激酶途径 ca2+浓度浓度10-2 mmol/lca2+与与cam结合结合ca2+-cam激酶激酶磷酸化蛋白质的丝磷酸化蛋白质的丝/ /苏氨酸残基苏氨酸残基激活功能蛋白或使之失活激活功能蛋白或使之失活（三）（三）cgmp-蛋白激酶途径蛋白激酶途径信息分子信息分子靶细胞膜受体靶细胞膜受体/胞内可溶性受体胞内可溶性受体鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶(gc) gtpcgmp cgmp依赖性蛋白激酶依赖性

29、蛋白激酶（蛋白激酶（蛋白激酶g） 有关蛋白或有关酶类的丝有关蛋白或有关酶类的丝/苏氨酸残基磷酸化苏氨酸残基磷酸化使有关蛋白或酶类的使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸残基丝、苏氨酸残基磷酸化磷酸化pkg的功能的功能nogcpkg 蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化gcgtpcgmp激素激素r胞胞 膜膜* 生理效应：如心钠素、生理效应：如心钠素、no舒张血管平滑肌。舒张血管平滑肌。可溶性可溶性受体受体酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶(tyrosine-protein kinase, tpk )1. 受体型受体型tpk： 催化型受体，位于细胞质膜上。当与配体结催化型受体，位于细胞质膜上。当与配体结合后，大多数发生二聚化

30、而被激活，自身磷酸化合后，大多数发生二聚化而被激活，自身磷酸化2. 非受体型非受体型tpk： 位于胞浆中，常与非催化型受体偶联而发挥位于胞浆中，常与非催化型受体偶联而发挥作用。作用。二、通过相关蛋白激酶的信号转导二、通过相关蛋白激酶的信号转导 组成：催化性受体，组成：催化性受体，grb2, sos, ras蛋白蛋白, raf蛋白，蛋白，mapk系统系统 grb2 (growth factor receptor bound protein 2)： 接头蛋白，含有接头蛋白，含有sh2和和sh3结构域结构域 sos (son of sevenless)：富含脯氨酸，可与：富含脯氨酸，可与sh3结合；

31、结合；并具有核苷酸转移酶活性，促使并具有核苷酸转移酶活性，促使ras的的gdp换成换成gtp ras蛋白：原癌基因产物，类似于蛋白：原癌基因产物，类似于g蛋白的蛋白的g 亚基亚基 raf蛋白蛋白：具有丝具有丝/苏氨酸蛋白激酶活性苏氨酸蛋白激酶活性 mapk (mitogen-activated protein kinase)系统系统三、有丝分裂原激活蛋白激酶的信号转导三、有丝分裂原激活蛋白激酶的信号转导细胞外信号细胞外信号 受体型受体型tpk自身磷酸化，并磷酸化中自身磷酸化，并磷酸化中介分子介分子grb2和和sos 激活激活ras蛋白蛋白(ras-gtp) 活化活化raf蛋白蛋白(丝氨酸丝氨酸/苏氨酸激酶活性苏氨酸激酶活性) 激活有丝分裂原蛋白激酶系统（激活