妊娠期肝内胆汁淤积症的药物治疗

1、妊娠期肝内胆汁淤积症的药物治疗摘要妊娠期肝内胆汁淤积症(icp)的药物治疗目标是缓解瘙痒 症状，降低血清总胆汁酸水平，改善肝功能，从而延长孕周和降低不良妊 娠结局。临床主要治疗icp的药物有熊去氧胆酸、腺昔蛋氨酸、地塞米松、 多烯磷脂酰胆碱、低分子肝索、考來烯胺和中约等。本文对icp的药物治 疗研究作一综述。关键词妊娠期肝内胆汁淤积症；药物治疗；肝功能异常中图分类号r714. 25 文献标识码b 文章编号1674-4721 (2014) 02 (c) -0194-03女壬娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy, icp)是一种严重的妊娠期

2、并发症1-2,常发生于妊娠屮晚期，临床上以 皮肤瘙痒为首发症状，进而出现黄疸，血清学上表现为肝内胆汁淤积的指 标异常，产后临床症状和异常生化指标一般可完全恢复，预后良好。icp 的发病机制不明3-4,认为其与遗传、激素和环境因素相关，最终导致 了母体及胎儿胎盘的高胆汁酸环境，易诱发胎儿宫内窘迫、早产、i韦i生儿 死亡等不良结局。现对临床上治疗icp的主要药物作一综述，以期为临床 提供有用信息。1药物治疗icp的药物治疗尽可能遵循安全、有效、经济和简便的原则1。目前,尚无一种药物能治愈icp (应权衡获益与风险)，疗程一般为15 d5o1.1熊去氧胆酸美国食品药品监督管理局(fda)将熊去氧胆酸

3、(ursodeoxycholic acid, udca)列为妊娠期b级药物，可用于治疗妊娠屮晚期icp患者，目 前推荐作为icp治疗的一线药物，推荐剂量1-2,6为：1020 mg/(kg -d), 分3次口服，根据临床缓解情况甚至可达152. 0 g/d；临床研究剂量范 围较大825 mg/ (kg d),但大剂量 udca20-25 mg/ (kg d)的 使用是否比标准剂量更好还需大量研究证实7。udca对icp的作用是多 方面的，临床研究发现的主要作用8：细胞保护作用(抗细胞凋亡、抗 氧化应激)、促进胆汁分泌作用、改善母儿间胆汁酸及胆红素的转运、降 低孕激素硫化代谢产物、免疫调节作用和

4、改善心肌功能。最新的荟萃分析 9明确了 udca对母儿的益处和安全性，udca的使用不仅能减轻孕妇的临 床表现(减轻瘙痒、降低丙氨酸氨基转移酶和血清总胆汁酸)，而且可降 低医源性早产、新生儿窒息、呼吸窘迫综合征和新生儿的重症监护。1.2腺廿蛋氨酸腺昔蛋氨酸(s-adenosy 1-l-methionine, same)是中国食品药品监 督管理局(cfda)批准用于治疗icp的夯物，国内推荐作为二线用药或联 合治疗，推荐剂量：静脉滴注1 g/d (根据病情甚至可达2 g/d), 口服给 药12 g/d,尚未发现对胎儿的不良反应和对新生儿的远期不良影响。王 涛等10所进行的荟萃分析显示，same用

5、于治疗tcp可以改善某些妊娠结 局，如降低剖宫产率、延长孕周、增加新生儿体重等。近年来有研究报道11, same联合udca治疗重度icp比单用same更安全有效。1. 3多烯磷脂酰胆碱icp患者血清肝酶水平升高而其他指标无异常时，在降胆酸治疗基础 上可使用护肝药物。江庆霖等12报道，静脉滴注same (1 g)与多烯磷 酯酰胆碱(930 mg)联合治疗比单用same (1 g)更能改善icp患者的生 化指标和妊娠结局，更能提高icp患者的疗效和围生儿的生存质量。使用 多烯磷脂酰胆碱时应注意，注射剂型中含有辅料苯甲醇，又名节醇，主要 应用于环氧树脂及涂料领域，具有麻醉、镇痛等功能而作为医药针剂

6、的溶 剂使用13,不良反应不可忽视。苯甲醇的不良反应报道较多，主要有以 下几种14：溶血作用；对中枢神经系统的毒性：如头昏、头痛、记 忆力减退和手足发麻等；对新生儿的毒性：新生儿由于血-脑脊液屏障 不健全，肾小球滤过率低，且缺乏相关代谢药酶及甘氨酸，会延缓苯甲醇 及其中间代谢产物的代谢，从而产生中毒，甚至死亡；注射区发生硬结; 臀肌挛缩并发症。由于苯甲醇的不良反应问题，cfda曾发文加强管理和 组织检查含苯甲醇的注射液说明书15-16,要求凡处方屮含苯甲醇的注 射液和使用苯甲醇作为溶媒的注射剂，其说明书上必须明确标注“禁止用 于儿童肌内注射"o icp患者特殊的病理生理条件，更应注意

7、苯甲醇的不良 反应，苯甲醇可能穿过胎盘，对母儿产生不利影响，建议多烯磷脂酰胆碱 使用口服制剂。1. 4地塞米松地塞米松在改善症状、生化指标和妊娠结局方面疗效不确切。李丽等 17研究报道，地塞米松不改善icp患者的临床表现(皮肤瘙痒、胆汁淤 积)和胎儿不良预后，对胎儿垂体-肾上腺功能存在近期影响，可引起胎 儿肾上腺功能减退和低血糖，提出不宜成为治疗icp常规用药的观点。临 床主要应用于妊娠34周前，佔计在7 d之内可能发生早产的icp患者， 或病情严重需计划终止妊娠的促胎肺成熟者，推荐剂量：6 mg/次，肌内 注射，每12小时1次，共4次1-2 o孕期单疗程地塞米松促进胎肺成熟 是安全有效的，多

8、疗程对新生儿近远期有不良影响。刘建西等18研究报 道，经腹羊膜腔内推注地塞米松促胎肺成熟是一种简便、可行、安全和有 效的方法，是妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus, gdm）孕 妇促胎肺成熟的最佳选择，但对母体及i韦i生儿无不良影响。任华等19研 究则认为，并非所冇gdm都需常规行羊膜腔穿刺术注射地塞米松，如孕龄 准确、血糖控制理想的孕37周后择期剖宫产术前。1. 5低分子肝素fda将肝索列为妊娠期c级夯物，而低分子肝索（low molecular weight heparin, lmwh）列为b级。lmwh不仅具有肝素的特点，而且其平均分子 量小，半衰期

9、更长，牛物利用度更高，抗凝作用可预测，无需严密监测凝 血参数，安全性和有效性更优。有研究发现，tcp孕妇血浆肝素水平明显 低于正常孕妇，lmwh的使用可补充内源性肝素的不足，治疗icp的可能机 制为20：调节激素与细胞因子平衡、通过抗凝作用改善微循环和调节免 疫功能。冯云等21通过对比lmwh （静脉滴注1250 iu/d, 5 d/疗程）与 same （静脉滴注1 g/d, 7 d/疗程）治疗icp发现，lmwh能缓解icp患者 的症状，改善肝功能。还有不少研究报道了 lmwh （皮下注射）联用常规治 疗的有效性和安全性22-23 o1. 6考来烯胺考來烯胺是一种强碱性阴离子交换树脂，口服后

10、能减少胆汁酸的重吸收和肠肝循环，同时增加胆汁酸的排泄，从而降低血清胆汁酸水平，推荐 剂量：816 g/d24,可分23次服用。考來烯胺影响脂溶性维生素的 吸收，可导致脂肪痢或由于维生素k的吸收减少而使母儿产生出血风险7 ,且其疗效不及udca9,目前不作为一线治疗。1.7中药有研究认为25,目前尚无证据证明中药治疗icp无效或有害，中药 优势为成本相对较低。但是大量研究26-28显示，中药治疗icp是有益 的，如丹参制剂、菌陈制剂等。一项前瞻双盲的临床研究显示29,中药 汤剂（辨证施治）组方与西药联用治疗icp较单用西药治疗能明显改善临 床经过，延长孕周，降低剖宫产率和改善围生结局。2结语ic

11、p被列为高危妊娠，保肝、利胆和降酶的药物治疗选择需十分谨慎, 应结合患者的疾病特点，考虑用药的安全性、有效性及可获得性，权衡利 弊，尽可能遵循安全、冇效、经济和简便的原则。udca是目前治疗icp最 安全和有效的药物9,国内外相关指南1-2, 6推荐：首选udca,次选 same或联合治疗（udca不能在妊娠前3个月服用，早期icp患者的药物 治疗可选择same）,对于地塞米松为有条件性使用。在此基础上，若血清 肝酶水平升高而其他指标未见明显异常者，可使用护肝药物，但应兼顾安 全性，如多烯磷脂酰胆碱注射剂型屮的苯甲醇可能产生的不良反应，而应 选用口服剂型。由于考来烯胺的安全性和有效性的问题，目

12、前不作为一线 治疗；而lmwh、中药等的使用尚未形成共识,需大量研究阐明其机制，证 实其有效性和安全性。icp的治疗是一个综合过程30-32,临床上应根据胆汁酸水平対icp进行分级而选择恰当的治疗方案，注意gdm及先兆子痫 与icp的相关性以便采取积极的治疗措施，并口重视对胎儿的监测。参考文献1 屮华医学会妇产科学分会产科学组妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗 指南(第1版)j中华妇产科杂志,2011, 46 (5)： 391-395.2 胆汁淤积性肝病诊断治疗专家委员会胆汁淤积性肝病诊断治疗 专家共识2013j.中国肝脏病杂志(电子版),2013, 5 (1)： 53-64.3 杜巧玲，段涛胆汁酸与妊

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