抗肿瘤药物的重的要脏器毒性及防治策略

1、抗肿瘤药物的巫的要脏器毒性及防治策略中图分类号：r969. 3文献标识码：a文章编号：1006-1533 (2009) 09-0389-03近代肿瘤化学治疗始于20卅:纪40年代。随着医疗水平的不断捉高和新药的不断出现， 肿瘤化疗取得了丰硕的成果，然而由于化疗药物的细胞毒性本质，对正常组织也会不可避免 地产生一定的不良反应，因此在一定程度上又限制了化疗的应用和发展。不良反应是在正常 剂量下用药产生的，虽不可避免，但是町以预见和防治。心、肝、肾、肺是人体的重要脏器, 担负着新陈代谢、维持生命的重要作用。抗肿瘤约物对这些脏器产生的不良反应，如果认识 不足或处理不当，町能会产牛严重后果。为此，笔者就

2、化疗药物引起的重要脏器的毒性进行 综述，提出相应的防治措施，以促进临床更加合理用药。1心脏毒性迄今为止经报道在临床使用中出现心脏毒、副反应的药物有数十种，涵盖了抗肿瘤约物、 抗菌药物、抗疟药物、抗过敏药物以及抗炎药物等，临床表现包括心肌缺血、心律失常、低 血压或高血压等症状,甚至诱发患者心力衰竭导致猝死的严重后果。抗肿瘤药物类型多，结 构差界大，导致继发性心脏功能损害的机制比较复杂。有的药物通过直接改变心肌细胞线粒 体结构和功能，使钙离子转运紊乱、三磷酸腺背(atp)合成降低。有的药物干扰心肌细胞内多 种代谢途径，产生丙二醛(had),并在心肌细胞内脱氢他作用下产生氧口由基等有毒物质。氧 自由

3、基在fe³⁺存在的情况下，发生脂质过氧化反应，导致心肌细胞膜损伤，破 坏心肌细胞膜的完整性。白由基还能在细胞内引起核膜、dna、肌质网等多个位点的损伤，使 钙结合力下降，心肌收缩力减小，抵御口由基的超氧化物歧化酶(s0d)活性明显降低，进一步 加重心脏的损伤。雄环类抗肿瘤费、环磷酰胺、顺釦、氟牀唏噪、长春新碱、紫杉醇等常用 化疗药物都可以引起不同程度的心脏毒性。恿环类抗肿瘤药物致心脏毒性的表现最为突出。研究表明，接受过恿环类药物的肿瘤患 者中约15%冇明显的心肌病变,这已经成为肿瘤治疗过程中不容忽视的问题。多柔比星(阿 霉素)用药早期可出现心律失常

4、、窦性心动过速、心功能紊乱和心肌肥人等临床症状；长期用 药容易引起剂量依赖性的充血性心力衰竭，表现为各种心律不齐，心室功能明显受损，镜检 可见心肌纤维肿胀、肌浆溶解和空泡形成。多柔比星产生心脏毒性的机制十分复杂。该药通 过非酶途径牛成口山基，损伤细胞膜并增加细胞膜渗透性，同吋刺激细胞色索从线粒体内释 放，导致细胞凋亡。该药还可通过自由基破坏或直接抑制线粒体内的酶，造成线粒体氧化磷 酸化障碍，atp生成受阻，造成心肌能最代谢障碍。此外，蔥环类抗肿瘤药物与心磷脂有极 强的结合力，这可导致药物在心肌细胞中累积，使自由基在停止给药后仍可不断产牛:。也有 研究表明，该类药物可选择性抑制与心肌纤维生长有关

5、的基因表达，对心肌细胞产生直接毒 性作用。临床上预防多柔比星心脏毒性的措施主要包括：1)限制累积剂虽，把总剂赧控制在 400mg / ²以下，因为严重的不可逆的毒性反应通常与累积剂量相关。2)换用心脏 毒性相对较小的新一代药物，如表柔比星、毗柔比星、去甲氧柔红霉素等。尽量不打对心脏 会产生毒性的其它抗癌笏物(如大剂量环磷酰胺)合用。3)给商方式改为脂质体静脉注射，利 用脂质体在不同纽织屮的分布差异降低具在心脏和胃肠道等敏感器官屮的浓度。4)合川心脏 保护剂，如自由基清除剂。右丙亚胺在细胞内发生水解反应，产生3种水解产物，其结构与 螯合剂edta相似

6、，不仅可与游离态的铁离子螯合，而且可从fe³⁺-恵环类药螯 合物中夺取fe<sup>3+/sup>,减少氧自山基产生，进而抑制恿环类药物的心脏毒性。氟腺喘噪抗瘤谱比鮫广，对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效，是治疗实体瘤的常 用药物。该药的常见心脏毒性为“心肌缺血综合征”：在连续输注过程屮，高达50%的患者 出现非特异性心电图改变，临床表现为心绞痛、心脏节律异常，继而引起急性心肌梗死和心 源性休克，有吋还引起脑血管缺血。氟腺喘咙的心脏毒性发生机制是由于该药的致冠状动脉 血管痉挛作用。此症状是可逆的，常在停药后和应用抗缺血药物如钙桔

7、抗剂或硝酸盐后缓解。 对己经发牛相关心脏毒性的患者能否再用该药口前尚无定论，如需再次使川，在输注过程屮 应密切监测患者的心电图变化。全反式维卬酸主要用于治疗急性早幼粒白血病，其并发症主要是维甲酸综合征，通常在 治疗后21d内出现，表现为发热、气促、低血压、心包或胸腔积液，17%的患者出现左心室 射血分数降低和血栓形成。三氧化二砂主要用于治疗急性早幼粒白血病，用药时50%以上患 者可出现心电图qt间期延长，表现为窦性心动过速并导致尖端扭转性室性心动过速，严重者 会导致猝死。这些症状通常在输注神剂后722h发生，故输注吋应连续监测。尽管抗肿痛药物的心脏毒性表现多样，部分后果严重，但是，只要临床医师

8、注意患者用 药前心血管状况的评估，治疗过程山进行心血管功能的监测并采取相应的预防措丿施，化疗过 程还是可以顺利进行的。例如,辅fi§q₁₀.维生素e、维生素c、atp、乙酰半胱 氨酸、维拉帕米可预防或减少心脏毒性；p ₂-胡萝卜素、铁离子螯合剂右内亚胺、 氨磷汀、茶多酚对心肌具有保护作用；屮药如复方丹参注射液、参麦注射液、冠心苏合丸、 速效救心丸等均冇活血救心作用。2肝脏毒性肝脏是人体的重要代谢器官，抗肿瘤药物可能通过以下3种途径引起肝脏损害：肓接损 伤肝细胞;使肝脏的基础病（特别是病毒性肝炎

9、）加重;由于潜在的肝脏疾病改变了抗肿瘤药 物的代谢和排泄，使药物在体内作用的吋间延长，增加化疗毒性。抗肿瘤药物引起的肝脏毒 性差别较大，冇的是可逆的，冇的即使停药仍町造成纤维化或肝硬化。存在肝脏基础疾病的 肿瘤患者，化疗可能使肝病加重，建议对肝脏基础疾病同时进行治疗。对于常见的病毒性肝 炎，化疗引起的免疫抑制可以激活乙肝病毒的复制，因此美国国家综合癌症网络（nccn）在 2009年的指南中特意增加了抗病毒治疗的内容：不论其病毒载量是否大于正常，在化疗 开始前的1个月就要开始预防性抗病毒治疗，并且至少维持到化疗结束后36个月。対于抗肿瘤药物导致的肝损害者，岀现黄疸时预后较差；岀现急性肝衰竭时，死

10、广率高 达80%以上。一口岀现肝损害，应停药或减量，大多数患者的肝功能在停药后可以恢复正常。 目询临床尚缺乏特界性护肝药物，但可考虑应用的保肝类药物有抗氧化剂（促进反应性代谢产 物的清除）、保护性物质的前体、阻止损伤发生过程的干预剂或膜损伤的修复剂。还原型谷胱 甘肽能补充肝内sh基团，有利于药物的生物转化，恢复肝细胞内维生素e的功能，加强肝脏 解毒功能，解除外源性有害物质的毒性，保护受损及正常的细胞，同时不会改变抗肿瘤药物的疗效，临床应用较广泛。多烯磷脂酰胆碱是人体不能合成的必需磷脂，对结 合于肝细胞膜结构屮，对肝细胞再生和重建有利，能保护和修复肝细胞膜；腺甘蛋氨酸可通 过转甲基作用，增加膜磷

11、脂的牛物合成，增加膜流动性，并增加钠、钾atp酶活性，加快胆 酸的转运，同吋通过转疏棊作用，增加细胞内主要解毒剂谷胱肽和半胱氨酸的生成，增加 肝细胞的解毒作用和对自由棊的保护作用，生成的牛磺酸可与胆酸结合，增加其可溶性，对 肝内胆汁瘀积有一定的防治作丿ij。熊去氧胆酸有稳定细胞膜、免疫调节及线粒体保护作川， 能促进胆酸在细胞内和小胆管的运输，增加小管膜上结介输出泵帰2的密度，从而促进结合 胆红素的分泌，可用于药物性肝损伤特别是药物性瘀皿的治疗。复方甘草甜素有类皮质激素 样作用和保护肝细胞作用。上述药物是目而临床上应用较为广泛的保肝药物，対抗肿瘤药物 引起的肝脏毒性具有一定的减轻和预防作用。3呼

12、吸系统毒性抗肿瘤药物对呼吸系统的不良反应可分为过敏性和纤维化两类。甲氨蝶吟(mtx)常引起过 敏性肺炎，具发牛与剂量无关，通常急性起病，表现为发热、干咳、气急，75%伴嗜酸粒细 胞增多，x线检杏呈融合间质性浸润，但少见纤维增生，停药可消退，激素治疗有效。人剂 §氏期应用博莱霉索(blm)可引起肺纤维化，英病理改变是肺泡壁毛细血管通透性增加，.肺泡 及间质纤维增生水肿，透明膜形成，晚期则表现为肺泡细胞不典型增生，肺泡和间质广泛纤 维化，小动脉闭塞，临床表现为原因不明的咳嗽、气急，肺底出现干湿啰咅，x线片自两肋 膈角出现细小网状及结节阴影。其它可引起肺毒性的有烷化剂口消安和亚硝脉类药物，

13、但起 病通常较缓慢，症状常不明显。防治的措施有：老年人、肺功能差、慢性肺部疾病或肺部放 疗过度的患者应慎用或禁用此类药物;blm的累积剂虽应限制在300mg / m²以下; 出现肺毒性应立即停药并对症处置，使用激素和抗生素，吸氧时浓度勿过高。如用中药治疗, 以益气养阴、活血化瘀为主。4泌尿系统毒性泌尿系统损害主要有引起尿道内刺激反应和。肾实质损害两类。界环磷酰胺(ifo)、环磷 酰胺(ctx)的代谢物丙烯醛经尿道排出，可引起出血性膀胱炎，表现为排尿困难、尿频和尿痛, 严重时产生血尿。因此，在使用大剂量ifo和ctx的同时应使用筑乙磺酸钠(美司钠)，后者 能转化成游离筑基而与丙烯醛结合并以无毒物排出。对抗肿瘤药物敏感的肿瘤如淋巴瘤或肿 瘤