拜新同肾科幻灯片-2004专家篇

1、 肾实质高血压的肾实质高血压的流行病学流行病学 肾实质高血压的肾实质高血压的病理生理病理生理 肾实质性高血压的临床危害肾实质性高血压的临床危害 CCBCCB治疗肾实质性高血压的争论治疗肾实质性高血压的争论和共识和共识 肾实质性高血压的肾实质性高血压的治疗原则和证据治疗原则和证据讲课要点讲课要点肾实质高血压的肾实质高血压的流行病学流行病学 约约5%10%5%10%的高血压为肾实质性高血压的高血压为肾实质性高血压 继发性高血压中肾实质性高血压占首位继发性高血压中肾实质性高血压占首位 约约5060%5060%的增生性肾小球肾炎的增生性肾小球肾炎/ /多囊肾多囊肾/ / 梗阻性肾病梗阻性肾病/ /糖尿

2、病肾病患者合并高血压糖尿病肾病患者合并高血压 约约8090%8090%的慢性肾衰的慢性肾衰患者合并高血压患者合并高血压肾实质性高血压发病率肾实质性高血压发病率知晓率知晓率 治疗率治疗率 控制率控制率80706050403020100HTRHT（肾实质性高血压）（肾实质性高血压）肾实质性高血压的三率均高于整体高血压群体水平肾实质性高血压的三率均高于整体高血压群体水平20012001年中国心血管健康多中心合作研究年中国心血管健康多中心合作研究全国肾实质性高血压调查协作组全国肾实质性高血压调查协作组1999-20001999-200076.444.728.28.178.225.5%肾实质高血压的肾实

3、质高血压的病理生理病理生理小A功能性改变肾单位进一步减少肾单位进一步减少激活肾局部激活肾局部早早中中晚晚弓状弓状A小叶间小叶间A入球小入球小A小小A内膜增生内膜增生中层平滑肌肥厚中层平滑肌肥厚小小A节段玻璃样变节段玻璃样变小A结构改变高血压引起的肾脏变化高血压引起的肾脏变化收缩收缩肾血管阻力肾血管阻力(RVR)自身调节自身调节自身代偿自身代偿肾血流量不变肾血流量不变(RBF)RBF 自身调节自身调节减退、障碍减退、障碍RVR进一步进一步肾单位肾单位缺血性变化缺血性变化RASPGS 活化细胞生长因子活化细胞生长因子(TGF-b b, PDGF, IL-1等等) 肾脏细胞成份改变肾脏细胞成份改变固

4、有细胞固有细胞单核巨细胞单核巨细胞淋巴细胞淋巴细胞剩存肾单位剩存肾单位扩大扩大过度过度修复修复ECM过度堆积过度堆积肾小球硬化肾小球硬化胃小管萎缩胃小管萎缩肾间质纤维化肾间质纤维化功能功能 GFR降低降低 蛋白尿蛋白尿结构结构 肾小球基底膜改变肾小球基底膜改变 肾小球硬化肾小球硬化 肾间质纤维化肾间质纤维化血血 压压 肾实质性高血压由肾脏病引起，它反肾实质性高血压由肾脏病引起，它反过来却又能加速肾损害进展，形成恶性过来却又能加速肾损害进展，形成恶性循环：循环： 肾小动脉硬化，肾小球缺血肾小动脉硬化，肾小球缺血 肾小球内高压、高灌注及高滤过肾小球内高压、高灌注及高滤过两因素均促进肾小球硬化两因素

5、均促进肾小球硬化肾实质性高血压的临床危害肾实质性高血压的临床危害CKD患者心血管疾病发病率高： 肾衰患者较同龄人群高5-8倍CKD并发的CVD死亡率高： 25-34岁CKD患者CVD死亡率较同龄者高100-150倍 60岁CKD患者CVD死亡率较同龄者高5倍 慢性肾脏病（慢性肾脏病（CKD)CKD)是心血管事件的极高度危险人群是心血管事件的极高度危险人群传统因素：传统因素： 老年、高血压、糖尿病、吸烟老年、高血压、糖尿病、吸烟尿毒症相关的非传统因素：尿毒症相关的非传统因素： 蛋白尿、贫血、钙磷代谢紊乱、氧化应激、蛋白尿、贫血、钙磷代谢紊乱、氧化应激、微炎症、营养不良、脂代谢紊乱、同型半胱微炎症

6、、营养不良、脂代谢紊乱、同型半胱氨酸血症氨酸血症 CKDCKD患者患者CVDCVD发生率高的原因发生率高的原因CCBCCB治疗肾实质性高血压的争论治疗肾实质性高血压的争论和共识和共识 降低系统高血压降低系统高血压降低肾小球内高压降低肾小球内高压, , 对对肾脏有益肾脏有益 扩张入球小动脉扩张出球小动脉扩张入球小动脉扩张出球小动脉增增加肾小球内高压，对肾脏有害加肾小球内高压，对肾脏有害 在不同肾损害情况下，硝苯地平对肾小球在不同肾损害情况下，硝苯地平对肾小球 入、出球小动脉的作用及引起的球内入、出球小动脉的作用及引起的球内P P变化变化 并不相同并不相同 单侧肾切除伴去氧皮质酮-盐高血压P()

7、单侧肾切除伴糖尿病高血压P() 单侧肾切除伴自发性高血压P() 双氢吡啶双氢吡啶CCBCCB对肾小球内压的作用还密切受对肾小球内压的作用还密切受其降系统高血压作用影响。已证实当系统高血压其降系统高血压作用影响。已证实当系统高血压下降到一定程度后，其降血压导致的球内压下降下降到一定程度后，其降血压导致的球内压下降已能完全抵消入球小动脉扩张导致的球内压增加已能完全抵消入球小动脉扩张导致的球内压增加 临床循证医学试验已证实：临床循证医学试验已证实： 只要将系统高血压控制达标只要将系统高血压控制达标双氢吡啶双氢吡啶CCBCCB都能有效保护肾脏都能有效保护肾脏 Kidney Int 1999; 70 (

8、Suppl 70): S17-S25结论：治疗结论：治疗肾实质高血压肾实质高血压保护肾脏的关键是保护肾脏的关键是 - -能否将血压降至目标值能否将血压降至目标值 治疗肾实质高血压，首要考虑是将血压降治疗肾实质高血压，首要考虑是将血压降达目标值，只有在此基础上才能比较不同降压达目标值，只有在此基础上才能比较不同降压药肾脏保护作用的差异。药肾脏保护作用的差异。 不考虑降压效果，即比较药物肾脏保护作不考虑降压效果，即比较药物肾脏保护作用强弱，是奢谈。用强弱，是奢谈。l 美国美国NIHNIH领导，领导，1515个肾病中心个肾病中心参加，前瞻性、随机、双参加，前瞻性、随机、双 盲、对照试验盲、对照试验l

9、 840840例例慢性肾功能不全病人慢性肾功能不全病人, , 每每4 4个月个月观察一次观察一次GFRGFR变化变化 （125125I-I-碘酞酸盐清除率）碘酞酸盐清除率）, ,平均观察平均观察2.22.2年年l 研究研究血压控制血压控制及及低蛋白饮食低蛋白饮食能否延缓肾损害进展能否延缓肾损害进展l 19841984 19851985年年设计，设计，19861986 19881988年年预试验预试验, ,19891989 19931993年年 正式试验，正式试验，19941994 19991999年年总结公布结果（总结公布结果（2+5+102+5+10篇论著）篇论著） MDRDMDRD试验概况

10、试验概况l试验设计文献试验设计文献： 1. Controlled Clin Trials 1991; 12:566 2. Am J Kidney Dis 1992; 29:18l试验总结文献试验总结文献： 1. New Engl J Med 1994; 330:877 2. Ann Intern Med 1995; 123:754 3. J Am Soc Nephrol 1995; 5:2037 4. Hypertension 1997; 29:641 5. Hypertension 1997; 30:428MDRDMDRD试验结论试验结论MAPMAP应控制达应控制达97mmHg97mmHg（

11、130/80mmHg130/80mmHg）以下）以下MDRD试验结论试验结论尿蛋白尿蛋白11克克/ /日时日时尿蛋白尿蛋白11克克/ /日时日时平均动脉压平均动脉压(MAP)(MAP)应控制达应控制达 92mmHg92mmHg（125/75mmHg125/75mmHg）以下）以下其中收缩压（及脉压）降低更重要其中收缩压（及脉压）降低更重要肾实质性高血压的肾实质性高血压的治疗原则治疗原则原则一：积极控制血压原则二：保护肾脏功能血液动力学作用血液动力学作用非血液动力学作用非血液动力学作用原则三：降低心血管疾病发生率和死亡率原则一：积极控制血压，尤其是收缩压血压分级 患者 ESRD数目 年龄校正后的

12、 校正后的RR (n = 322554) (n = 814) 每10万人年发生率 (95%CI)理想 61089 51 5.3 1.0正常但不理想 81621 86 6.6 1.2 (0.81.7)正常高值 73798 134 11.1 1.9 (1.42.7)高血压 1级（轻度） 85684 275 21.0 3.1 (2.34.3) 2级（中度） 23459 158 43.6 6.0 (4.38.4) 3级（重度） 5464 73 96.1 11.2 (7.716.2) 4级（极重度）1429 37 187.1 22.1 (14.234.3)Klag MJ, Whelton PK, Ran

13、dali BL et al, New Eng J Med. 1996;334:14-18.结论：对患有肾脏疾病且伴高血压的个体而言，收缩压对患有肾脏疾病且伴高血压的个体而言，收缩压降低的幅度与慢性肾功能衰竭发生危险的减少呈正比。降低的幅度与慢性肾功能衰竭发生危险的减少呈正比。 对糖尿病肾病和非糖尿病肾病患者进行1-6年的随访，肾小球滤过率下降率(平均动脉压平均动脉压94) (平均动脉压平均动脉压105)(N=293)(N=292)American Journal of Kidney Diseases, Vo.,36,No 3(September),2000:pp 646-661-2.8-3.8

14、0-2-4-6肾小球滤过率下降率（mL/min/yr.）Bakris GL. Diabetes Res 1998;39(suppl):S35-42.平均动脉压平均动脉压 ( (mm Hg)mm Hg)GFR 下降(ml/min/year)-10-8-6-4-2098100102104106108110r = 0.66; p 0.05Results of studies 3 years in patients with type 2 diabetic nephropathy.0-2-4-6-8-10-12-14-16-9.4-4-14.4-5.7-7-1.3-2.8-3.89811294105m

15、mHg11010090mL/min/yr平均动脉压试验终点平均动脉压试验终点最初的肾小球滤过最初的肾小球滤过率的降低率的降低4 个月个月最终的肾小球滤过最终的肾小球滤过率的降低率的降低试验终点试验终点(1-6 年年)Bakris Nielsen (低的血压目标低的血压目标) (常规的血压目标常规的血压目标)(N=18)(N=21)(N=293)(N=292)对糖尿病肾病和非趟尿病肾病患者进行1-6年的随访，肾小球滤过率最初下降和最终下降的关系American Journal of Kidney Diseases, Vo.,36,No 3(September),2000:pp 646-661*

16、P0.05与严格的血糖控制相比与严格的血糖控制相比严格的血糖控制严格的血糖控制 严格的血压控制严格的血压控制中风中风糖尿病终点糖尿病终点 事件事件糖尿病糖尿病 死亡死亡微血管微血管合并症合并症%0-10-20-30-40-50American Journal of Kidney Diseases, ,36,No 3(September),2000: 646-661051015ACEIb b 阻滞剂阻滞剂钙拮抗剂钙拮抗剂利尿剂利尿剂-NSNSP0.005 173 mmHg 138 mmHg 99 mmHg 82 mmHg200190180170160150140130mmHgSBP用要前用药后D

17、BPmmHgHOPEPROGRESSCAPPPINSIGHTNORDILHOTSTONESTOP-2ALLHATLIFE120110100908070用要前用药后 单药降压达标率最高单药降压达标率最高020406080100 ALLHATINSIGHTLIFERENAALIDNTSyts-ChinaHOTSyst-EurMRC IISHEPSTOP-1COOPEEWPHEHAPPHYMAPHYIPPPHMRC-1ANBPSHDFPVA接受联合用药的患者比例接受联合用药的患者比例 (%)67306584686668415145669335464970343347100拜新同具有最卓越的降压疗效拜

18、新同具有最卓越的降压疗效l降压作用强，疗效不受盐摄入量影响降压作用强，疗效不受盐摄入量影响l肾功能不全患者可以应用肾功能不全患者可以应用l肾动脉狭窄患者可以应用肾动脉狭窄患者可以应用l不会导致高钾血症不会导致高钾血症l不会引起咳嗽不会引起咳嗽原则二：保护肾脏功能血液动力学作用血液动力学作用非血液动力学作用非血液动力学作用CCBCCB的的肾脏保护作用肾脏保护作用 血液动力学作用血液动力学作用 拜新同有效降低血压至目标值，是降压疗拜新同有效降低血压至目标值，是降压疗效最好的效最好的CCBCCB，在此基础上才能比较不同降压药，在此基础上才能比较不同降压药肾脏保护作用的差异。肾脏保护作用的差异。 用用

19、Northern blot, Western blot Northern blot, Western blot 或酶谱法或酶谱法检查了五种检查了五种CCBsCCBs对平滑肌细胞和成纤维细胞对对平滑肌细胞和成纤维细胞对细胞外基质的作用细胞外基质的作用 结论结论: :CCBsCCBs能抑制能抑制、型胶原合成型胶原合成CCBsCCBs能增强能增强MMPMMPCCBsCCBs能抑制能抑制TIMPTIMP所以，所以，CCBs CCBs 具有抑制细胞外基质蓄积作用具有抑制细胞外基质蓄积作用Michael et al。Proc Natl Acad Sci USA 1996 ；93：547882。NifO2

20、浓度浓度Brovkovych V et al. Hypertension 2001Nif:硝苯地平硝苯地平, O2: 超氧阴离子超氧阴离子 NifNifO2O2O200.40.81.21.6硝苯地平硝苯地平 (m mmol/L)0超氧化物离子超氧化物离子 (%)50100减少自由基减少自由基Brovkovych V et al. Hypertension 2001电化学感受器电化学感受器 0.01 0.1 1 10 100 1,00024012040080200160NO NO 释放释放 ( (nmolnmol/L)/L)硝苯地平硝苯地平( (nmolnmol/L)/L)维持维持NONO浓度浓

21、度, ,刺激刺激NONO释放释放Haller H, et al. Hypertension 1995;25(Pt 1):5116.*p0.05 对比对照值*尼群地平107mol/L LDL诱导100500内皮细胞表达的血管细胞粘附分子*基础光密度 (任意任意单位)对照组二氢吡啶类钙拮抗剂原则三：降低心血管疾病发生率和死亡率*依据 Framingham 数据测定34.517.0心血管终点事件/1000人年403020100基线时预测观测值50% 危险性降低*Brown M, et al. Lancet 2000;356:36672.拜新同拜新同逆转逆转颈动脉内膜中膜增厚颈动脉内膜中膜增厚动脉内膜中膜厚度的进展(mm/mm/年)0.0080.0080.0060.0060.0040.0040.0020.0020 00.0020.002第2 2年第3 3年第4 4年试验终点硝苯地平