体内药物分析 第二章：体内药物分析相关的基础理论概述

1、1药学院药物分析教研室药学院药物分析教研室23（一）胃肠道吸收（一）胃肠道吸收从胃吸收与从小肠吸收的不同？从胃吸收与从小肠吸收的不同？影响因素？影响因素？45（二）注射部位吸收（二）注射部位吸收优点优点1 1、适用于易降解药物、适用于易降解药物2 2、适用于大量而迅速在肝脏中首过代谢的药物、适用于大量而迅速在肝脏中首过代谢的药物3 3、促进药理效应尽快生效、促进药理效应尽快生效4 4、保证患者用药的依从性、保证患者用药的依从性药物具有的特点：药物具有的特点：药物要求具有较好的水溶性和脂药物要求具有较好的水溶性和脂溶性溶性注射部位不同吸收不同注射部位不同吸收不同6（三）粘膜吸收与皮肤吸收三）粘膜

2、吸收与皮肤吸收1 1、粘膜吸收、粘膜吸收 发生局部药理作用，主要针发生局部药理作用，主要针对首过效应明显的药物对首过效应明显的药物 2 2、皮肤吸收、皮肤吸收 发生局部药理作用，主要针发生局部药理作用，主要针对脂溶性药物对脂溶性药物7（四）其他部位吸收（四）其他部位吸收1 1、直肠内给药吸收、直肠内给药吸收 防止药物对上消化道刺激，大部分药物防止药物对上消化道刺激，大部分药物并不能避免首过效应并不能避免首过效应 2 2、肺部给药吸收、肺部给药吸收 适用于吸入性全麻药或能制成气雾剂适用于吸入性全麻药或能制成气雾剂的平喘药，被动扩散方式吸收，的平喘药，被动扩散方式吸收，d1m8药物的分布：药物从给

3、药部位吸收进入血液后药物的分布：药物从给药部位吸收进入血液后，再由血液透过各种生理屏障向集体各部位，再由血液透过各种生理屏障向集体各部位可逆转运的过程。可逆转运的过程。（一）药物的化学结构与理化性质（一）药物的化学结构与理化性质结构结构pKpKa a生理条件下的离解度生理条件下的离解度亲脂性亲脂性 蛋白亲和力蛋白亲和力910（二）血流量与膜通透性（二）血流量与膜通透性1 1、灌注速率：每单位组织容积中，每分钟、灌注速率：每单位组织容积中，每分钟通过组织的血液的毫升数通过组织的血液的毫升数 112 2、膜通透性膜通透性被动转运：一级动力学被动转运：一级动力学 First order kineti

4、cs 生物膜的通透性、膜两则的浓度梯度、药物的生物膜的通透性、膜两则的浓度梯度、药物的脂水分配系数脂水分配系数主动转运：载体媒介的转运主动转运：载体媒介的转运 高度选择性、具有竞争性现象、需消耗能量高度选择性、具有竞争性现象、需消耗能量 通常情况下，当药物浓度未超过载体或酶的运载通常情况下，当药物浓度未超过载体或酶的运载能力时，药物浓度越高，转运速度越快一级能力时，药物浓度越高，转运速度越快一级动力学过程动力学过程当药物浓度超过载体或酶的运载能力时，转运速当药物浓度超过载体或酶的运载能力时，转运速率不再随药物浓度的增加而增加零级动力学率不再随药物浓度的增加而增加零级动力学（Zero order

5、 kinetics）12药物主动转运示意图药物主动转运示意图13（三）体内特殊屏障（三）体内特殊屏障1 1、血脑屏障（胶质细胞、多层细胞膜）维持大、血脑屏障（胶质细胞、多层细胞膜）维持大脑内环境的稳定脑内环境的稳定 被动扩散，脂溶性高，非解离的、非极性，蛋被动扩散，脂溶性高，非解离的、非极性，蛋白结合率低的药物白结合率低的药物 2 2、药物的胎盘转运、药物的胎盘转运 药物因素：分子量小于药物因素：分子量小于600600易通过，易通过，60060010001000中等量通过，大于中等量通过，大于10001000较难通过较难通过 母体、胎盘（膜、血母体、胎盘（膜、血pHpH）、胎儿等因素）、胎儿等

6、因素14（四）药物与血浆蛋白的结合（四）药物与血浆蛋白的结合1 1、游离型药物和结合性药物、游离型药物和结合性药物 1516D+PDP平衡后血浆中药物总浓度（平衡后血浆中药物总浓度（Ct）与血浆蛋白结合）与血浆蛋白结合的药物浓度（的药物浓度（Cb）游离血药浓度（）游离血药浓度（Cf）Cb/Ct=（Plasma Protein Binding Ratio PPBR（01.0）（药物的血浆蛋白结合率）（药物的血浆蛋白结合率） 0.9 高度结合高度结合0.2 低度结合低度结合结合的蛋白：白蛋白结合的蛋白：白蛋白（有机酸类）（有机酸类）、-酸性糖蛋白酸性糖蛋白（有机碱类亲脂化合物）（有机碱类亲脂化合物

7、）和脂蛋白和脂蛋白2 2、结合的性质及影响因素、结合的性质及影响因素 非特异性结合非特异性结合: :药物浓度、亲和力、结合点数目、药物浓度、亲和力、结合点数目、年龄因素年龄因素173 3、竞争血浆蛋白结合的药物相互作用及临、竞争血浆蛋白结合的药物相互作用及临床意义床意义18 药物的生物转化药物的生物转化（Drug biotransformation)药物代谢（药物代谢（Drug metabolism）：是指药物经：是指药物经体内吸收、分布后，在酶的作用下产生新化体内吸收、分布后，在酶的作用下产生新化合物的过程。合物的过程。 是化学处置的重要环节是化学处置的重要环节 是灭活脂溶性药物的重要手段是

8、灭活脂溶性药物的重要手段19202122232425前药设计的目的前药设计的目的26（三）影响药物代谢的因素（三）影响药物代谢的因素1 1、药物代谢的个体差异性、药物代谢的个体差异性代谢类型代谢类型快代谢型快代谢型 EMEM慢代谢型慢代谢型 PMPM2728293031323334血浆药物浓度胆汁药物浓度胆汁流量胆清除率353637 第二章 第二节 3839404142 4344 4546 4748495051 52 53 54 55565758596061 62ttdCDV 6364 65 66676869707172 血药浓度在临床上应用的核心内容血药浓度在临床上应用的核心内容就是就是实现

9、临床给药方案的个体化实现临床给药方案的个体化，包括包括选择合适的药物、选择正确的给药途径选择合适的药物、选择正确的给药途径、适宜的剂量及给药间隔、适宜的剂量及给药间隔737475本章节的主要内容本章节的主要内容7677 临床给药方案包括确定药物的剂型、临床给药方案包括确定药物的剂型、给药途径、给药剂量、给药间隔、给药给药途径、给药剂量、给药间隔、给药时间、给药疗程。时间、给药疗程。 给药方案个体化：是指根据不同患给药方案个体化：是指根据不同患者的生理、病理状况，调整适合的剂量者的生理、病理状况，调整适合的剂量及给药间隔，使临床用药更安全有效。及给药间隔，使临床用药更安全有效。78798081第

10、二章 第四节 8283848586CCDD此公式对体内转运呈一级动力学过程的药物较合适此公式对体内转运呈一级动力学过程的药物较合适87121CCCinK1CDeVKd88实现实现TDMTDM的药物必须符合以下条件：的药物必须符合以下条件：1 1、血药浓度变化可以反映药物作用部位的浓度变化、血药浓度变化可以反映药物作用部位的浓度变化2 2、药效与药物浓度的相关性超过与剂量的相关性、药效与药物浓度的相关性超过与剂量的相关性3 3、药理效应不能用临床间接指标评价的药物、药理效应不能用临床间接指标评价的药物4 4、有效血药浓度范围已知、有效血药浓度范围已知5 5、血药浓度监测方法的特异性、敏感性、精确

11、性高、简、血药浓度监测方法的特异性、敏感性、精确性高、简便快速便快速899091921、分析技术的不断推陈出新，、分析技术的不断推陈出新，939495一、游离型和结合型药物总浓度的测定一、游离型和结合型药物总浓度的测定96971 1）测定法）测定法（1 1）将含药物的血浆与透析液分置半透膜的两侧，半透膜）将含药物的血浆与透析液分置半透膜的两侧，半透膜具有一定的分子截流量，能阻挡血浆蛋白以及与之结合的药物具有一定的分子截流量，能阻挡血浆蛋白以及与之结合的药物（2 2）在一定时间后，血中游离药物自由通过半透膜并达到）在一定时间后，血中游离药物自由通过半透膜并达到平衡平衡（3 3）选择适当的分析方法

12、测定透析液中及血浆中的药物浓）选择适当的分析方法测定透析液中及血浆中的药物浓度度2 2）特点）特点（1 1）优点）优点设备简单、离心时间短，血浆超滤液足够多设备简单、离心时间短，血浆超滤液足够多（2 2）缺点）缺点测得的游离血药浓度受稀释作用的影响，透测得的游离血药浓度受稀释作用的影响，透析时间长（十几乃至几十小时）析时间长（十几乃至几十小时）3 3）应用）应用不适用于常规监测，而常用于药物的血浆蛋白结合率的测不适用于常规监测，而常用于药物的血浆蛋白结合率的测定定981 1）测定法）测定法（1 1）将含药血浆加入具有半透膜的样品管放于专用离心机）将含药血浆加入具有半透膜的样品管放于专用离心机，

13、调节离心力的大小与离心时间，使游离药物随血浆中的水分及，调节离心力的大小与离心时间，使游离药物随血浆中的水分及其他小分子物质按比例通过半透膜，而血浆蛋白及与之结合的药其他小分子物质按比例通过半透膜，而血浆蛋白及与之结合的药物被截留物被截留（2 2）选择适当的分析方法测定超滤液中及血浆中的药物浓）选择适当的分析方法测定超滤液中及血浆中的药物浓度度2 2）特点）特点（1 1）优点）优点测定的游离血药浓度，结果可靠测定的游离血药浓度，结果可靠（2 2）缺点）缺点在非平衡状态下测定游离血药浓度，与体内真在非平衡状态下测定游离血药浓度，与体内真实的游离药物浓度的吻合度常常受到影响实的游离药物浓度的吻合度

14、常常受到影响3 3）应用）应用色谱法直接进样测定，是切实可行的常规监测手段色谱法直接进样测定，是切实可行的常规监测手段99A A 系统示意图系统示意图1 1试管盖帽试管盖帽 2. 2. 样品管样品管 3. O3. O型密封圈型密封圈 4. 4. 超滤膜超滤膜 5. 5. 外套圈外套圈 6. 6. 滤膜支架滤膜支架 7. 7. 超滤液收集管超滤液收集管 8. 8. 收集管盖帽收集管盖帽B B 改进系统示意图改进系统示意图a. a. 样品管样品管 b. Ob. O型密封圈型密封圈 c. c. 超滤膜和支架超滤膜和支架 d. d. 超滤液收集管超滤液收集管A AB B 1001 1除前体药物外，一般

15、原形药物（母体药物）的活除前体药物外，一般原形药物（母体药物）的活性代谢产物浓度较低，其临床疗效显得并不重要。当活性代谢产物浓度较低，其临床疗效显得并不重要。当活性代谢物浓度较高，活性较强或肾功能有障碍时，对其性代谢物浓度较高，活性较强或肾功能有障碍时，对其监测应引起足够的重视监测应引起足够的重视监测活性代谢物的临床意义监测活性代谢物的临床意义1 1）有利于深入指导临床合理用药）有利于深入指导临床合理用药2 2）有助于解释原形药物血药浓度与药效间的不平行）有助于解释原形药物血药浓度与药效间的不平行现象现象3 3）预防治疗期间出现的非原形药物所具有的不良反）预防治疗期间出现的非原形药物所具有的不

16、良反应应101102103 随着分析技术尤其是联用技术的随着分析技术尤其是联用技术的发展，监测手段不是困扰发展，监测手段不是困扰TDMTDM的主要的主要问题，而代谢产物对照品的获得成为问题，而代谢产物对照品的获得成为TDMTDM分析中的瓶颈问题分析中的瓶颈问题104105立体异构体药物在体内的吸收、分布、生物转化和立体异构体药物在体内的吸收、分布、生物转化和排泄都存在立体选择性：排泄都存在立体选择性：1 1吸收过程吸收过程主动转运过程存在立体选择性主动转运过程存在立体选择性 对映体在吸收特性上存在显著差异对映体在吸收特性上存在显著差异 如抗肿瘤药物甲氨喋呤在小肠对如抗肿瘤药物甲氨喋呤在小肠对L

17、-L-甲氨喋呤的吸收为甲氨喋呤的吸收为 主动转运过程，而对主动转运过程，而对D-D-型异构体型异构体却是被动扩散过程却是被动扩散过程2 2分布过程分布过程对映体药物与蛋白的结合存在立体对映体药物与蛋白的结合存在立体选择性选择性 如苯巴比妥的对映体在血中游离药物浓度的如苯巴比妥的对映体在血中游离药物浓度的比率（比率（S-S-对映体：对映体：R-R-对映体）为对映体）为26.526.5：36.636.61063 3代谢与排泄过程代谢与排泄过程对映体药物的两相代谢反对映体药物的两相代谢反应和肾清除存在立体选择性应和肾清除存在立体选择性如维拉帕米口服绝对生物利用度为如维拉帕米口服绝对生物利用度为20%

18、20%30%30%，因有活性的因有活性的(-)-(-)-异构体更易被首过代谢，导致口服异构体更易被首过代谢，导致口服有效剂量为静注的有效剂量为静注的15153030倍倍如沙丁胺醇如沙丁胺醇相反应为磺酸结合代谢，有活性相反应为磺酸结合代谢，有活性的的(-)-(-)-沙丁胺醇与无药理活性的沙丁胺醇与无药理活性的(+)-(+)-沙丁胺醇在体沙丁胺醇在体内的清除率相差内的清除率相差1111倍之多倍之多老年病人体内酮洛芬葡萄糖醛酸结合物中老年病人体内酮洛芬葡萄糖醛酸结合物中R-R-异异构体的主动运转排泄优于构体的主动运转排泄优于S-S-异构体异构体107 对映体新药的不断研发，使对映体药物浓度的测定愈显

19、重对映体新药的不断研发，使对映体药物浓度的测定愈显重要，在美国要，在美国FDA1992FDA1992年发布的手性药物临床研究指导原则中规年发布的手性药物临床研究指导原则中规定：定： 在美国上市的所有消旋体类新药，申报者必须提供药物中所在美国上市的所有消旋体类新药，申报者必须提供药物中所含对映体各自的药理作用、毒副反应和临床效果的报告含对映体各自的药理作用、毒副反应和临床效果的报告 已批准的消旋体药物的单一异构体可考虑认定为新的化学实已批准的消旋体药物的单一异构体可考虑认定为新的化学实体体 另据调查显示单一对映体药物开发占世界开发药物总数的另据调查显示单一对映体药物开发占世界开发药物总数的51%

20、51% 未来体内药物分析的研究对象将侧重于对映体药物的测定未来体内药物分析的研究对象将侧重于对映体药物的测定108109110 An 60l aliquot of the supernatant was directly injected into the same HPLC system fitted with a chiral stationary phase column (Chiralcel OJ-H, 250mm4.6 mm, 5m), protected by a guard column (10mm4 mm) packed with the same packing material (Daicel Chemicals, Japan).1