系统性红斑狼疮的诊治指南

1、上海交通大学医学院附属仁济医院风湿病学科上海交通大学医学院附属仁济医院风湿病学科 鲍春德鲍春德 系统性红斑狼疮（SLE）是自身免疫介导的，以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病。 血清中出现以抗核抗体为代表的多种自身抗体和多系统受累是SLE的两个主要临床特征。 多器官受累多器官受累+ +临床表现变化多端临床表现变化多端 SLESLE的异质性的异质性 缺乏诊断标志物缺乏诊断标志物“金标准金标准”将将SLESLE病人从正常人群中区分出来病人从正常人群中区分出来将将SLESLE病人与罹患具有相似临床表现的其它病人与罹患具有相似临床表现的其它疾病疾病 的病人区别开来的病人区别开来Classifica

2、tion criteria have been developed to identify homogeneouspatient populations for epidemiological studies and clinical trials. -D. Symmons 专家专家 病人和对照病人和对照 一系列的变量一系列的变量 变量的权重变量的权重 敏感性和特异性敏感性和特异性Gold Standard 专家共识专家共识专家共识可能具有局限性、时代性专家共识可能具有局限性、时代性早期病人、病情轻、稳定期的病人难以识别早期病人、病情轻、稳定期的病人难以识别种族和地域种族和地域分类标准分类标准

3、= =诊断标准？诊断标准？ 排除了早期或病情局限的患者排除了早期或病情局限的患者 对病情的严重程度没有进行评估对病情的严重程度没有进行评估 约约2/3的的SLE患者符合患者符合ACR的标准的标准 “In the majority of conditions, classification criteria should not be used for the diagnosis of the individual patient.” -D.Symmons “It is important to bear in mind that although these criteria were est

4、ablished for research purposes, they serve as a reminder of the most common features that distinguish SLE from other connective tissue diseases.” -S. Manzi 当前当前SLE分类标准是分类标准是SLE诊断的重要辅助工具，诊断的重要辅助工具，但更重要的目的是让更多的其它专业的医生警惕但更重要的目的是让更多的其它专业的医生警惕SLESLE疾病疾病！-M. Petri ARAARA：19711971年制定年制定 19821982年修订年修订 1997

5、1997年修订年修订 20092009年修订（年修订（SLICCSLICC）；）； 中国：中国：19821982年提出，年提出，19871987年修订；年修订； 日本：厚生省、大藤；日本：厚生省、大藤； 英国医学研究会标准；英国医学研究会标准； WHOWHO分类标准；分类标准； DuboisDubois标准；标准； StevensStevens标准；标准； RopesRopes标准；标准； 1.1. 面部蝶形红斑；面部蝶形红斑； 2.2. 盘状红斑；盘状红斑；3.3. RaynaudRaynaud现象；现象； 4.4. 脱发；脱发；5.5. 光敏感；光敏感； 6.6. 口咽或鼻腔溃疡；口咽或鼻

6、腔溃疡；7.7. 非畸形性关节炎；非畸形性关节炎；8.8. 狼疮细胞或抗非变性狼疮细胞或抗非变性DNADNA抗体；抗体； 9.9.持续性梅毒生物学假阳性反应；持续性梅毒生物学假阳性反应；10.10. 大量蛋白尿（每日排出大于大量蛋白尿（每日排出大于3.5g3.5g）11.11. 管型尿（任何管型）；管型尿（任何管型）；12.12. 胸膜炎或心包炎；胸膜炎或心包炎；13.13. 发作性精神病或癫痫；发作性精神病或癫痫；14.14. 溶血性贫血，或血小板减少（低于溶血性贫血，或血小板减少（低于100100109/L109/L），或白细胞减少（两次测），或白细胞减少（两次测得低于得低于4 4109/

7、L109/L）。）。 1. 1. 颊部红斑颊部红斑两颧突出部位扁平或高起的固定红斑，常不累及鼻唇沟部位两颧突出部位扁平或高起的固定红斑，常不累及鼻唇沟部位2. 2. 盘状红斑盘状红斑片状高起于皮肤的红斑，覆有角质脱屑和毛囊栓塞；旧病灶可产生萎片状高起于皮肤的红斑，覆有角质脱屑和毛囊栓塞；旧病灶可产生萎缩性瘢痕缩性瘢痕3. 3. 光过敏光过敏对日光有过度反应，引起皮疹，可从病史中得知或医生观察到对日光有过度反应，引起皮疹，可从病史中得知或医生观察到4. 4. 口腔溃疡口腔溃疡经医生观察到的口腔或鼻咽部溃疡，一般为无痛性经医生观察到的口腔或鼻咽部溃疡，一般为无痛性5. 5. 关节炎关节炎非侵蚀性关

8、节炎非侵蚀性关节炎，累及，累及2 2个或个或2 2个以上周围关节，有压痛，肿胀或积液个以上周围关节，有压痛，肿胀或积液6. 6. 浆膜炎浆膜炎胸膜炎胸膜炎( (胸痛胸痛, , 胸膜摩擦音或胸膜渗液胸膜摩擦音或胸膜渗液) )或心包炎或心包炎( (心电图异常心电图异常, ,心包摩心包摩擦音或心包渗液擦音或心包渗液) )7. 7. 肾脏病变肾脏病变持续尿蛋白持续尿蛋白0.5g/240.5g/24小时或小时或+，或管型（红细胞、血红蛋白、颗粒，或管型（红细胞、血红蛋白、颗粒或混合管型）或混合管型）8. 8. 神经病变神经病变癫痫发作或神经精神病，除外药物或已知的代谢紊乱引起癫痫发作或神经精神病，除外药

9、物或已知的代谢紊乱引起9. 9. 血液学疾病血液学疾病溶血性贫血，或至少两次测定白细胞减少（溶血性贫血，或至少两次测定白细胞减少（4000/mm4000/mm3 3）或淋巴细胞）或淋巴细胞减少（减少（1500/mm1500/mm3 3），或血小板减少（），或血小板减少（10 500 500 mg )mg )或红细胞管型或红细胞管型 8. 8. 神经系统神经系统: : 癫痫发作癫痫发作, , 精神异常精神异常, , 多发性单神经多发性单神经炎炎, , 脊髓炎脊髓炎, , 外周或颅神经病外周或颅神经病, , 脑炎脑炎 ( (急性精神错乱急性精神错乱状态状态) )9. 9. 溶血性贫血溶血性贫血10

10、. 10. 白细胞减少白细胞减少( 4000/mm( 4000/mm3 3 ，至少一次，至少一次) ) 或淋巴细或淋巴细胞减少胞减少 ( 1000/mm3 ( 1000/mm3 至少一次至少一次) )11. 11. 血小板减少血小板减少 (100,000/mm3(20mm/20mm/小时末小时末) )；2.2.白细胞降低白细胞降低(4,000/mm3)(4,000/mm3)或血小板降低或血小板降低(80,000/mm3)(80,000/mm3)和和( (或或) )溶血性贫血溶血性贫血; ; 3.3.蛋白尿蛋白尿( (持续持续+ +或或+ +以上者和以上者和( (或或) )管型尿管型尿););4

11、.4.高丙球蛋白血症高丙球蛋白血症; ; 5.5.狼疮细胞阳性狼疮细胞阳性( (每片至少每片至少2 2个或至少两次阳性个或至少两次阳性) )。 符合以上临床和实验室检查6项者,可确诊。确诊前应注意排除其它结缔组织病、药物性狼疮症候群、结核病以及慢性活动性肝炎等。不足以上标准者为疑似病例。应进一步作以下实验室检查，满6项者可以确诊。 抗抗DNADNA抗体阳性抗体阳性（同位素标记（同位素标记DNADNA放射免疫测定法、马疫锥虫涂片免疫放射免疫测定法、马疫锥虫涂片免疫荧光测定法）；荧光测定法）； 低补体血症和（或）循环免疫复合物测定阳性低补体血症和（或）循环免疫复合物测定阳性（如（如PEGPEG沉淀

12、法、冷球沉淀法、冷球蛋白测定法、抗补体活性测定等物理及其它免疫化学、生物学方法）；蛋白测定法、抗补体活性测定等物理及其它免疫化学、生物学方法）； 狼疮带试验阳性；狼疮带试验阳性； 肾活检阳性肾活检阳性； SmSm抗体阳性抗体阳性。临床表现不明显但实验室检查足以诊断SLE者，可暂称为亚临床型SLE。1. 1. 蝶形红斑或盘状红斑蝶形红斑或盘状红斑2. 2. 光敏感光敏感3. 3. 口腔黏膜溃疡口腔黏膜溃疡4. 4. 非畸形性关节炎或多关节痛非畸形性关节炎或多关节痛5. 5. 胸膜炎或心包炎胸膜炎或心包炎6. 6. 癫痫或神经精神症状癫痫或神经精神症状7. 7. 蛋白尿或管型尿或血尿蛋白尿或管型尿

13、或血尿8. 8. 白细胞白细胞4000/mm4000/mm3 3或血小板或血小板1010万万/mm/mm3 3或溶血性贫血或溶血性贫血9. IFANA9. IFANA阳性阳性10. 10. 抗抗dsds-DNA-DNA抗体阳性，或狼疮细胞现象抗体阳性，或狼疮细胞现象11. 11. 抗抗SmSm抗体阳性抗体阳性1212C3C3降低降低1313皮肤狼疮带试验（非皮损区）阳性或肾活检阳性皮肤狼疮带试验（非皮损区）阳性或肾活检阳性 临床验证结果表明该标准对临床验证结果表明该标准对SLESLE的灵敏度达的灵敏度达95.595.5，特异度达，特异度达96.796.7，与，与ARAARA标准比无显著差异；与

14、前标准（标准比无显著差异；与前标准（19821982年）比，在灵敏年）比，在灵敏度上两者相仿，特异度上则显著高于前标准。度上两者相仿，特异度上则显著高于前标准。 进一步的研究结果提示，进一步的研究结果提示，8282年标准对早期年标准对早期SLESLE的诊断的诊断优于优于ARAARA标准，这可能与该标准较多的引入现代免疫学检标准，这可能与该标准较多的引入现代免疫学检测指标如补体测指标如补体C3C3和狼疮带试验等有关。和狼疮带试验等有关。 目前这些标准仍不利于鉴别或发现轻型目前这些标准仍不利于鉴别或发现轻型SLESLE，也不能发现一些已出现多系统损害，但未能满足标也不能发现一些已出现多系统损害，但

15、未能满足标准的患者。准的患者。 一些作者提议引用模糊术语，如一些作者提议引用模糊术语，如“可疑可疑SLE”SLE”、“狼疮不全型狼疮不全型”、“潜在性狼疮潜在性狼疮”，或者，或者“未分化未分化结缔组织病结缔组织病”等，用以描述具有一条或多条等，用以描述具有一条或多条SLESLE特特征，但不符合征，但不符合SLE ARASLE ARA分类标准的病人分类标准的病人。 一些对一些对SLESLE诊断特异性和敏感性更高的生物标志物诊断特异性和敏感性更高的生物标志物的发现和加入，如的发现和加入，如IFN IFN 指纹等。由指纹等。由“主观主观”为主渐为主渐发展至发展至“客观客观”为主。为主。SLESLE亚

16、型标准可能产生，如遗传亚型标准可能产生，如遗传- -细胞因子细胞因子- -血清学血清学- -临床的分类标准。有利对其本质的深入认识及提高临床的分类标准。有利对其本质的深入认识及提高诊治水平。诊治水平。理想中的理想中的SLESLE诊断标准最终可能成为现实。诊断标准最终可能成为现实。在临床实践中在临床实践中我们如何诊断早期或不符合标准的我们如何诊断早期或不符合标准的SLE病人病人Arbuckle MR, et al.Development of autoantibodies Before the clinical onset of systemic lupus erythematosus. N E

17、ngl J Med 2003;349:1526-33.SLESLE的进程的进程自身抗体症状满足标准1. 分类标准不适合部分分类标准不适合部分SLESLE个体的诊断个体的诊断2. 2. 强调强调“客观客观”标准，如血清学标志物、皮肤、肾活检标准，如血清学标志物、皮肤、肾活检3. 3. 强调一些强调一些SLE“SLE“相对特异性相对特异性”的临床表现，如蝶形红斑、盘的临床表现，如蝶形红斑、盘 状红状红斑、光过敏、关节滑膜炎、自身免疫性三系减低斑、光过敏、关节滑膜炎、自身免疫性三系减低4. 4. 重视自身免疫病家族史重视自身免疫病家族史5. 5. 重视治疗史重视治疗史6. 6. 必要时给予一定时间随

18、访必要时给予一定时间随访 中华医学会风湿病学分会2010GenesEnvironmentPre-clinicalClinicalCo-morbiditiesTimeAutoantibodiesGeneral-specificInflammationInvolvement of first organsFlaresInvolvement of additional organsDamage(SLICC)InfectionsAtherosclerosisMalignancies系统性红斑狼疮病程系统性红斑狼疮病程 1. SLE诊断明确或高度怀疑 2. 病情轻度到中度活动 3. 呈非致命性 4. S

19、LE可累及的靶器官功能正常或稳定，包括 a. 肾脏 b. 皮肤 c. 关节 d. 血液系统 e. 肺脏 f. 心脏 g. 消化系统 h. 中枢神经系统 心脏心脏 ：冠状动脉血管炎/或血管病、Libman-Sacks 心内膜炎、 心肌炎、心包填塞、恶性高血压 肺脏：肺脏： 肺动脉高压、 肺出血肺炎、 肺梗塞、 肺萎缩（Shrinking lung）、肺间质纤维化 血液系统：血液系统：溶贫、粒细胞减少( 1,000/mm3 ) 血小板减少(50,000/mm3 )、血栓性血小板减少性紫癜、血栓形成（静脉/或动脉） 肾脏：肾脏：肾小球肾炎持续不缓解、急进性肾小球肾炎、肾病综合征 消化系统：消化系统：

20、 肠系膜血管炎、 胰腺炎 神经系统：神经系统： 抽搐、 急性意识障碍、昏迷、脑卒中、横贯性脊髓炎、单神经炎/多神经炎、视神经炎、精神性发作、脱髓鞘综合征 皮肤：皮肤：血管炎、弥漫性严重的皮损，溃疡，大泡 肌肉肌肉： 肌炎 全身：全身： 高热 (非感染性，有衰竭表现） 指急性的危及生命的重症SLE。包括急进性狼疮性肾炎、严重的中枢神经系统损害、严重的溶血性贫血、血小板减少性紫癜、粒细胞缺乏症、严重心脏损害、严重狼疮性肺炎、严重狼疮性肝炎、严重的血管炎等。 治疗包括：诱导缓解和维持治疗。 诱导缓解目的在于迅速控制病情，阻止或逆转内脏损害，力求疾病完全缓解（包括血清学指标、症状和受损器官的功能恢复）

21、，但应注意过分免疫抑制诱发的并发症，尤其是感染、性腺抑制等。目前，多数病人的诱导缓解期需要超过半年至1年才能达到缓解，不可急于求成。 狼疮肾炎 合并血小板减少 肺动脉高压 神经精神狼疮 属于SLE的严重临床表现 常于病初5年内发生 在5-25%的患者中为最初临床表现 文献记载的患病率为 30-50% 如果所有SLE患者均进行肾穿刺，则有超过95%的患者呈现组织病理学变化1. 光学光学显显微微镜检查镜检查形态学 细胞增殖血管 坏死/新月体2.免疫免疫荧荧光光Ig (IgG, IgM IgA)沉积 补体(C3, C1q)沉积沉积于何处?何种沉积?3.电电子子显显微微镜镜免疫沉积物的定位基底膜足细胞

22、NIH方案方案 环磷酰胺(Cyc) i.v. 0,5-1g/m2, 每月1次, x 6 随后每 3个月重复1次，共2年 强的松龙0.5 mg/kg,逐渐减量欧洲方案欧洲方案 (Houssiau et al. 2002 &2010) Cyc 500 mg i.v./2周 x 6 随后给予硫唑嘌呤2mg/kg,共 2,5 年 甲基强的松龙750 mg i.v. x 3 强的松龙 0.5mg/kg, 逐渐减量 霉酚酸酯霉酚酸酯 (MMF) (Chan, Ginzler, Appel) MMF 1-3 g/天 强的松龙, 逐渐减量 I正常 II 系膜病变性 III局灶性节段性 IV 弥漫增生性

23、 V膜性 VI肾小球硬化, 终末期(Churg et al Classification and atlas of glomerular diseases (NY, Igaku-Shoin) 1995;151-79)New classification I-VI, Weening et al. J Am Soc Nephrol 15 24-50, 2004 1980年代引入了CTX冲击疗法，至今激素CTX仍是WHO IV型LN的标准治疗。 形成共识：治疗慢性自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮和狼疮性肾炎，可以分为诱导（诱导（induction）阶段和维持（阶段和维持（maintenance）阶段

24、）阶段。 2000年代以后在循证医学指导下的治疗规范化循证医学指导下的治疗规范化，和，和治疗方案的推陈出新治疗方案的推陈出新，激素CTX诱导缓解后，不同维持治疗方案（CTX，MMF，硫唑嘌呤）的序贯治疗研究等狼疮性肾炎的治疗狼疮性肾炎的治疗(2)NIH方案方案 环磷酰胺(Cyc) i.v. 0,5-1g/m2, 每月1次, x 6 随后每 3个月重复1次，共2年 强的松龙0.5 mg/kg,逐渐减量欧洲方案欧洲方案 (Houssiau et al. 2002 &2010) Cyc 500 mg i.v./2周 x 6 随后给予硫唑嘌呤2mg/kg,共 2,5 年 甲基强的松龙750 m

25、g i.v. x 3 强的松龙 0.5mg/kg, 逐渐减量 霉酚酸酯霉酚酸酯 (MMF) (Chan, Ginzler, Appel) MMF 1-3 g/天 强的松龙, 逐渐减量 欧洲方案和NIH方案的10年随访结果比较 就肌酐浓度升高1倍或终末期肾病(ESRD)而言，两种方案并无差异 早期良效对于长期预后至关重要 MMF方案和NIH方案的5年随访结果比较 ESRD的发生率越低, 感染的发生率也越低 就肌酐浓度升高1倍和无复发生存而言，两种方案并无差异 前者在非裔美国患者中疗效更佳Houssiau FA et al Annual Rheum Dis. 2009.狼疮性肾炎的治疗狼疮性肾炎的治疗(4)摘自Ann Rheum Dispublished online 5 Jul 2007狼疮性肾炎的治疗狼疮性肾炎的治疗(