弥漫性大B细胞淋巴瘤的诊断与治疗现状和进展

1、MZL + MALT17%MCL6%DLBCL30%LL 1%BL3%HIV/PTL2%Unclassified2%SLL/CLL10%CTCL1%FL21%-35%ALCL1%PTCL6%B细胞慢性淋巴细胞白血病滤胞型淋巴瘤弥漫性大细胞性淋巴瘤Burkitt淋巴瘤套细胞淋巴瘤间变型大细胞淋巴瘤皮肤型T细胞淋巴瘤T细胞白血病结外边缘区B细胞淋巴瘤黄色字体的分类是在2007年3月由WHO淋巴瘤临床咨询委员会建议增加的。DLBCLDLBCL的细胞来源的细胞来源原发结外：原发结外：CNS、皮肤、胃、睾丸等、皮肤、胃、睾丸等v直接发生直接发生(de novo)v低度恶性淋巴瘤转化而来原发结淋巴：原发结

2、淋巴：DLBCLDLBCL临床病理亚型临床病理亚型v原发纵隔原发纵隔(胸腺胸腺)B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤v原发渗出性原发渗出性淋巴瘤淋巴瘤v血管内大血管内大B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤Plasmablastic lymphoma ALK positivePossible distinct entitiesMorphological variantsCentroblasticImmunoblasticT-cell/histiocytic richA suite of transcription factors shapes the phenotype of the germinal-centerB ce

3、ll (Fig. 1).一系列转录因子使生发中心B细胞表型成型 示意图1例NHL 弥漫大B 治疗前治疗后IPI：低危 0-1 低中危 2 高中危 3 高危 4-5所有患者：危险因素所有患者：危险因素 年龄60 LDH1正常值 PS 24 或 结外累及1个部位年龄调整年龄调整IPI (aaIPI) : 患者患者60危险因素危险因素 或或 PS 2-4 LDH1正常值正常值The International Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med 1993; 329:987994.Low riskLow inte

4、rmediate riskHigh intermediate riskHigh riskTime (years)Proportion (%)02550751000248610Overall survival(n = 2,031)Rosenwald A et al. N Engl J Med. 2002;346:1937-1947.ActivatedB-celllikeType 3Germinal-centerB-celllikeOverall survival (years)Probability02468101.00.50.0HighLevel of geneexpressionLowGer

5、minal-centerB-celllikeType 3ActivatedB-celllikeGenesDLBCLDLBCL的治疗的治疗六、六、其他方案：CHOEPCHOP14R-CHOP14IPI评分AaIPI评分R-CHOP成为新的标准一线治疗方案利妥昔单抗免疫化疗CHOP 成为标准一线治疗方案第三代化疗方案CHOP21世纪1990s晚期1990s早期1980s晚期1980s早期CRPrimary RefractoryCureRelapseSecond Line R - ChemotherapySecond Line R - ChemotherapyInvestigational or B

6、SCNRCR/PRInvestigational or BSCHDT/SCT (R)-CHOPDLBCL的治疗策略的治疗策略Glick J et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 1995:391.Miller TP et al. N Engl J Med. 1998;339:21-26.Horning S et al. Blood. 2001;98:724a. Abstract 3023.Fillet G et al. Blood. 2002;100:92a. Abstract.ECOG 试验试验(Glick J 等；等；Horning S 等等) I期巨块型和期巨块型

7、和II期期 CHOP (6-8个周期个周期) 达完全缓解的患者，接受放射治达完全缓解的患者，接受放射治疗疗(RT) vs CHOP治疗治疗 10年时，年时， CHOP-RT组的组的 DFS (无病生存无病生存) 和和TTP (至进展时间至进展时间) 更佳，但两治疗组的疾病特异性生存率更佳，但两治疗组的疾病特异性生存率均为均为 81% SWOG 试验试验(Miller TP等等) I 和和II期，非巨块型期，非巨块型 CHOP (3 个周期个周期) + RT vs CHOP (8 个周期个周期) 9年时，年时， CHOP-RT组的组的 DFS and TTP更佳更佳 ，且，且毒性更低，但毒性更低

8、，但OS (总体生存总体生存) 相似相似 GELA 试验试验(Fillet G等等) 老年，老年，IPI = 0 CHOP (4 个周期个周期) + RT vs CHOP CR、5年年EFS或或5年年OS均无改善均无改善RCHOP x 4CHOP x 4 + RT020406080100012345678910 11YearsSurvival (%)CHOP x 4 (n = 277)CHOP x 4 + RT (n = 299)P = 0.6Median follow-up: 6.6 yearsFillet G, et al. ASH 2005; Abstract accepted. pts

9、 60 y; aa-IPI 0 SWOG 0014无进展生存无进展生存SWOG-0014登记后年数 风险例数 复发或死亡 2年估计值S0014 62 694% SWOG 0014100806040200051015YearsFisher. N Engl J Med 1993;328:10026Overall survival (%)Milpied N, et al. New Engl J Med 2004; 350:12871295 updated. IPI 2: n = 101100806040200706050403020100MonthsEvent-free survivalP = 0.

10、002BEAM + auto: n = 55 CHOP: n = 4656%27%Haioun C, et al. J Clin Oncol 2000; 18:30253030. MonthsDFSP = 0.02020406080100024487296120144% survival100Induction phase ACVBP: 4 cyclesCRSequential consolidationMTX / IFM- VP16 / L-Aspa / Ara-CMTX / CBV + autoRANDOMIZATIONIPI 23: n = 236OSP = 0.040204060800

11、24487296120144Months 10 12 14 16 18 20 22 26WeeksACVBPRESPONSERESPONSE0 2(3) 4(6) 6(9) MTX 3 g/m Ara-C S.C 100 mg/m/d x 4dI II III IVCONSOLIDATIONINDUCTIONDoxorubicin75 mg/m d1Cyclophosphamide 1200 mg/m d1Vindesine2 mg/m d1, d5Bleomycin10 mg d1, d5Prednisone60 mg/m d1 to d5MTX intra-thecal15 mg d2G-

12、CSF 5 g/kg d6 to d13Doxorubicin50 mg/mCyclophosphamide 750 mg/mVincristine 1.4 mg/mPrednisone60 mg/m8 cycles, d1 = d21 Standard CHOPIFM 1500 mg/mVP16 300 mg/mTilly H, et al. Blood 2003; 102:42844289.ACVBPCHOPP = 0.030366039121315171819 21 23 25 2791521ACVBPCHOPMTX IFM - VP16 ARA-CWeekWeekACVBPCHOPP

13、= 0.005OSDFS02040608010002468Years% survival02040608010002468Years% survivaln = 635; 6169 yearsaa-IPI 1 = 35%aa-IPI 2 = 43%aa-IPI 3 = 23%Tilly H, et al. Blood 2003; 102:42844289.All patients n = 647CHOP + radiotherapy n = 329OS (%)020406080100012345678910 11Years after randomizationACVBP n = 318P =

14、0.001Median follow-up: 7.7 yearsReyes F, et al. New Engl J Med 2005; 352:11971205. Non-bulky patients n = 574CHOP + radiotherapy n = 288ACVBP n = 286P = 0.01Median follow-up: 7.7 years020406080100012345678910 11Years after randomizationRACVBP x 3 + sequential consolidationCHOP x 3 + involved field r

15、adiotherapypts 61 y; aa-IPI 0CHOP-21CHOP-21CHOEP-21CHOEP-21R R-CHO(E)P-21-CHO(E)P-21R R-CHOP-21-CHOP-21随机随机2x2 变量因子变量因子 研究设计研究设计N=7106 x CHOP-21+ 36 Gy (Bulk, E)6 x CHOEP-21+ 36 Gy (Bulk, E)6 x CHOP-14+ 36 Gy (Bulk, E)6 x CHOEP-14+ 36 Gy (Bulk, E)DSHNHL 09-19-00年轻低危年轻低危DLBCLDLBCL的的NHL-B-1NHL-B-1研究研究

16、 CHOP vs. CHOEP CHOP vs. CHOEP 无失败时间无失败时间 (TTF) (TTF)比较比较9080706050403020100..月月Pfreundschuh et al., Blood 2004, 104: 626-633Pfreundschuh et al., Blood 2004, 104: 626-633CHOEP-21CHOEP-21CHOP-21CHOP-21(n=362)(n=362)(n=348)(n=348)p=0.004p=0.004概率概率显示显示CHOEP方案优方案优于于CHOP6 CHOP样样 +

17、利妥昔单抗利妥昔单抗 30-40 Gy*(n=413)RANDOMIZE初治初治CD20+ DLBCL年龄年龄 18-60 y,II-IV期或期或伴有巨块伴有巨块 的的 I 期期IPI 0 or 1(N=824)6 CHOP样样 30-40 Gy*(n=410)*RT given to bulky or EN sites.Updated from Pfreundschuh et al. Blood. 2004;104:48a. Abstract 157.此项分析对比了此项分析对比了 CHOP 和和CHOEP方案的患者方案的患者, 因此因此, MACOP-B 和和 PMitCEBO 方案的患者没

18、有包括在研究方案的患者没有包括在研究之内之内.Pfreundschuh et al. JCO 23: 567s, 2005 (abst 6529).CR/CRuCR/CRuPRPRNCNCPDPD治疗期间死亡治疗期间死亡美罗华美罗华-Chemo-Chemo(n=350)(n=350)* * (%)(%) 86%86%* * *5%5%3%3%4%4%* * * *1%1%ChemoChemo(n=346)(n=346)* *(%)(%) 68%68% 15%15%5%5%11%11%* * * 1%1%* * * * p=0.001p=0.001* * * p0.000 00005p0.000

19、 00005 Pfreundschuh M, et al. Blood 2004;104:40a (Abstract 157)* * 可评估患者可评估患者CHOPCHOP类类方案方案 美罗华美罗华治疗初治治疗初治DLBCL(MInTDLBCL(MInT研究研究) )缓解率缓解率50454035302520151050Time to treatment failure1.00.20.080% R-Chemo61% ChemoP 0.0001median follow-up: 22 months CR + CRu = 86%CR + CRu = 68%Pfreundschuh M

20、, et al. Blood 2004; 104:Abstract 157. MonthsPfreundschuh M, et al. Blood 2004; 104:Abstract 157. Lymphoma-associated deaths:Chemo: 42R-Chemo:13R-ChemoChemo95%86%P 0.0002median observation time: 23 monthsTime to treatment failure1.00.20.050454035302520151050MonthsR-CHOP (N = 199, 82.9%)R-CH

21、OEP (N = 181, 80.4%)CHOP (N = 19, 55.3%)CHOEP (N = 180, 65.1%)P .0001P = 0.67P = .0006P = .04Pfreundschuh et al. JCO 23: 567s, 2005 (abst 6529).2年年TTF Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-91CHOPCHOP类方案方案 美罗华治疗初治美罗华治疗初治DLBCL (MInTDLBCL (MInT研研究究) ) 美罗华CHOP治疗初治年轻低危DLBCL 显示生存益处显示生存益处: 不增加化疗毒性

22、不增加化疗毒性 6疗程美罗华疗程美罗华CHOP成为标准方案成为标准方案小小 结结0 0202040400 01 12 23 34 4CHOP-21CHOP-21(1975-2001)(1975-2001)CHOEP-21CHOEP-21(2001-2003)(2001-2003)R-CHOP-21R-CHOP-21(2005)(2005)% % 生存生存月月年轻低危年轻低危DLBCLDLBCL的一线治疗的方案演进从的一线治疗的方案演进从CHOEP-21CHOEP-21到到R R-CHOP-21 -CHOP-21 MInT MInT研究研究对于年轻预后良好患者对于年轻预后良好患者CHOP-21C

23、HOP-21CHOP-14CHOP-14R-CHOP-21R-CHOP-21R-CHOP-14 ?R-CHOP-14 ?特殊措施特殊措施: 正式疗程前的治疗正式疗程前的治疗正式疗程前的治疗正式疗程前的治疗:Vincristin 1 mgi.v. Day 7Prednisone 100 mgp.o. Days 7 to 1效果效果: 改善一般状况改善一般状况 防止肿瘤溶解综合征防止肿瘤溶解综合征% therapy-associated deaths* DSHNHL NHL-B2 Trial 9080706050403020100..CHOEP-14 (

24、n=169)CHOEP-21 (n=170)CHOP-21 (n=178)CHOP-14 (n=172)月月56 %56 %42 %42 %69 %69 %49 %49 %CHOP-14 CHOP-14 vs. vs. CHOP-21CHOP-21p 0.001p 0.001NHL-B-2NHL-B-2研究（研究（DSHNHLDSHNHL） CHOP-14 vs. CHOP-21 (CHOP-14 vs. CHOP-21 (老年老年DLBCL)DLBCL)总生存时间总生存时间 (OS)(OS)n = 6896 cyclesAa-IPI 01: 76%020406080100CHOEP-21CH

25、OP-21CHOEP-14CHOP-14Relative risk CHOP-14 vs CHOP-21 = 0.58(P 60 y01020304050607080011: 6 x CHOP 14 (n=307)2: 8 x CHOP 14(n=305)3: 6 x R-CHOP 14(n=306)4: 8 x R-CHOP 14(n=304)1, 2: p=0.6161, 3: p0.0011, 4: p=0.0013, 4: p=0.317MonthsProportionRICOVER-60- Progression-free Sur

26、vival -3-year rates:73.4%68.8%56.9%56.9%8x CHOP 146x CHOP 148x R - 6x CHOP 14Pfreundschuh et al., Lancet Oncol. (2008)8x R - 8x CHOP 14DLBCL利妥昔单抗维持治疗 1. 1. 应用试验性药物应用试验性药物 2. 2. 增加化疗密度或强度的化疗方案联合增加化疗密度或强度的化疗方案联合 美罗华的研究尚在进行中美罗华的研究尚在进行中 3. 3. 干细胞移植干细胞移植 HDT-ASCT作为一线治疗作为一线治疗用于预后不良的侵袭性用于预后不良的侵袭性NHL复发复发/难治

27、性难治性DLBCL的解救治疗的解救治疗DLBCL一线化疗后的结果一线化疗后的结果 5%10%为原发耐药为原发耐药 5%15%仅获得部分缓解仅获得部分缓解 (PR) 20%在完全缓解在完全缓解 (CR) 后复发后复发 根据根据IPI，30%的低危和的低危和60%的高危患者需要接受的高危患者需要接受 解救治疗解救治疗 需要更好的一线化疗和解救治疗方案需要更好的一线化疗和解救治疗方案 需要个体化治疗需要个体化治疗难治性难治性/复发病例复发病例不适宜大剂量治疗不适宜大剂量治疗适宜大剂量治疗适宜大剂量治疗临床试验或二线治疗临床试验或二线治疗推荐的方案推荐的方案CR或或PRNR适宜造血干细胞移植适宜造血干

28、细胞移植临床试验、个体化治疗临床试验、个体化治疗2周期周期DHAP(n=215)4周期周期DHAP放疗放疗(n=54)BEAC+ABMT+放疗放疗(n=55)随随机机化化CR/PR（n=109） Relapsed intermediate and high-grade (Working Formulation) No bone marrow (BM) or central nervous system (CNS) involvementPhilip T, et al. N Engl J Med 1995;333;1540 & ASCO 1998:17:16ap = 0.002Trans

29、plantation(N = 55)41%13%Conventional treatment(N = 54)% Event-free survivalMonths after randomizationPhilip T, et al. N Engl J Med 1995;333:15405诱导化疗诱导化疗各种二线方案的选择？各种二线方案的选择？Bosly et al. 2001Most Used 2nd Line Regimens诱导化疗诱导化疗美罗华在诱导化疗的作用？美罗华在诱导化疗的作用？来自来自MSKCC的前瞻性研究的前瞻性研究ICERICEP valueCR2-yPFS27%43%56

30、%53%54%67%0.010.250.53Moskowitz C, et al. J Clin Oncol 1999; 17:3776Kewalramani T, et al. Blood 2004; 103:3684+=2-y OS无论哪种化疗方案，均可联合美罗华无论哪种化疗方案，均可联合美罗华诱导化疗诱导化疗在利妥昔单抗时代，什么是最佳的挽救治疗方案在利妥昔单抗时代，什么是最佳的挽救治疗方案? ? R-ICE比较比较 R-DHAP 治疗复发治疗复发CD20阳性弥漫大阳性弥漫大B细胞细胞淋巴瘤（淋巴瘤（DLBCL）患者继之自身干细胞移植）患者继之自身干细胞移植: CORAL研究研究 C.

31、Gisselbrecht, B. Glass, N. Mounier, D. Gill, D. C. Linch, M. Trneny,A. Bosly, O. Shpilberg, H. Hagberg, N. Ketterer, D. Ma, P. Gaulard,C. Moskowitz, and N. Schmitz. R-ICE x 3R-DHAP x 3RANDOMIZERANDOMIZESD/PD OffPR/CR A BS EC AT MRx6观察观察N=400l 哪种挽救方案更好哪种挽救方案更好?l 移植后免疫治疗的地位移植后免疫治疗的地位? Orlando ASCO May

32、 2009 / Coral study C. GisselbrechtCD20+ DLBCL复发复发/难治难治Orlando ASCO May 2009 / Coral study C. GisselbrechtOrlando ASCO May 2009 / Coral study C. GisselbrechtR-ICE Versus R-DHAP Followed By ASCT and Maintenance Rituximab or Observation in Relapsed DLBCL (CORAL): EfficacyGisselbrecht et al. J Clin Onc

33、ol 2009; 27(suppl): 793s (abstract 8509).R-ICE Versus R-DHAP Followed By ASCT and Maintenance Rituximab or Observation in Relapsed DLBCL (CORAL): Survival OutcomesGisselbrecht et al. J Clin Oncol 2009; 27(suppl): 793s (abstract 8509).Orlando ASCO May 2009/Coral study C. GisselbrechtOverall survivalA

34、ccording to TreatmentARM (Induction ITT)Progression-free SurvivalAccording to Treatment ARM (Induction ITT)Orlando ASCO May 2009/Coral study C. GisselbrechtProgression-freeSurvival According toFailure fromDiagnosis (Induction ITT)Progression-free SurvivalAccording to Prior Rituximab(Induction ITT)Event-free Survi