第15章细胞信息转导PPT课件

1、概概 述述单细胞生物 直接作出反应多细胞生物 通过细胞间复杂的信号传递系统来传递信息，从而调控机体活动。外界环境变化时第1页/共87页细胞信息传递方式 通过相邻细胞的直接接触 通过细胞分泌各种化学物质来调节其他细胞的代谢和功能具有调节细胞生命活动的化学物质称为信息物质第2页/共87页跨膜信号转导的一般步骤特定的细胞释放信息物质信息物质经扩散或血循环到达靶细胞与靶细胞的受体特异性结合受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统靶细胞产生生物学效应第3页/共87页第4页/共87页第5页/共87页第6页/共87页 第 一 节 信 息 物 质Signal Molecules第7页/共87页 一、细胞间信息物

2、质定义定义细胞间信息物质细胞间信息物质( (extracellular signal molecules)是是由细胞分泌的调节靶细胞生命活动由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质的统称，的化学物质的统称，又称作第一信使。又称作第一信使。第8页/共87页 化学性质* 蛋白质和肽类（如生长因子、细胞因子、胰岛素等）* 氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲状腺素、肾上腺素等）* 类固醇激素（如糖皮质激素、性激素等）* 脂酸衍生物（如前列腺素）* 气体（如一氧化氮、一氧化碳）等第9页/共87页（一）神经递质又称突触分泌信号(synaptic signal)特点由神经元细胞分泌；通过突触间隙到达下一个神经细

3、胞；作用时间较短。例如： 乙酰胆碱、去甲肾上腺素等分 类第10页/共87页（二） 内分泌激素又称内分泌信号(endocrine signal)特点由特殊分化的内分泌细胞分泌 ；通过血液循环到达靶细胞 ；大多数作用时间较长。 例如胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等第11页/共87页按内分泌激素的化学组成分为含氮激素如肾上腺素、甲状腺、 促甲状腺激素 、胰高血糖素、胰岛素、生长激素等 类固醇激素如性激素、皮质醇、醛固酮等 按激素受体的分布部位 ：胞内受体激素: 甲状腺素、类固醇激素 胞膜受体激素: 除甲状腺素外其他的含氮激素 第12页/共87页（三）局部化学介质又称旁分泌信号(paracrine sig

4、nal 特点由体内某些普通细胞分泌； 不进入血循环，通过扩散作用到达附近的靶细胞；一般作用时间较短。例如生长因子、前列腺素等。第13页/共87页（四）气体信号 例如* NO合酶（NOS）通过氧化L-精氨酸的胍基而产生NO *血红素单加氧酶氧化血红素产生的CO 第14页/共87页第15页/共87页其他 有些细胞间信息物质能对同种细胞或分泌细胞自身起调节作用，称为自分泌信号(autocrine signal)有些细胞间信息物质可在不同的个体间传递信息，如昆虫的性激素。第16页/共87页 二、细胞内信息物质定定 义义细胞内信息物质(intracellular signal molecules) 第一

5、信号物质经转导刺激细胞内产生的传递细胞调控信号的化学物质。第17页/共87页化学性质无机离子：如 Ca2+ 脂类衍生物：如DAG、Cer糖类衍生物：如IP3核苷酸：如cAMP、cGMP信号蛋白分子第18页/共87页第三信使(third messenger) 负责细胞核内外信息传递的物质，又称为DNA结合蛋白，是一类可与靶基因特异序列结合的核蛋白，能调节基因的转录。如立早基因(immediate-early gene)的编码蛋白质 。在细胞内传递信息的小分子物质，如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP、花生四烯酸及其代谢产物等。第二信使(secondary messenger)

6、第19页/共87页细胞间信息物质影响细胞功能的途径细胞间信息物质影响细胞功能的途径种类种类 信息物质信息物质受体受体 引起细胞内的变化引起细胞内的变化神经神经递质递质乙酰胆碱、谷氨酸、乙酰胆碱、谷氨酸、 氨基丁酸氨基丁酸质膜质膜受体受体影响离子通道关闭影响离子通道关闭生长生长因子因子类胰岛素样生长因类胰岛素样生长因 -1、表皮生长因子、表皮生长因子、 血血小板衍生生长因子小板衍生生长因子质膜质膜受体受体引起酶蛋白和功能蛋白的引起酶蛋白和功能蛋白的磷酸化和去磷酸化，改变磷酸化和去磷酸化，改变细胞的代谢和基因表达细胞的代谢和基因表达激素激素蛋白质、多肽及氨基蛋白质、多肽及氨基酸衍生物类激素酸衍生物

7、类激素类固醇激素、甲状腺类固醇激素、甲状腺素素质膜质膜受体受体胞内胞内受体受体同上同上调节转录调节转录维生维生素素 维生素维生素A、维生素、维生素D 胞内胞内受体受体 同上同上 目 录第20页/共87页第第 二二 节节 受受 体体Receptor第21页/共87页能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称 配体(ligand)。受体的定义是细胞膜上或细胞内能特别识别生物活性分子并与之结合的成分，它能把识别和接受的信号正确无误地放大并传递到细胞内部，进而引起生物学效应的特殊蛋白质，个别是糖脂。 第22页/共87页根据细胞定位: 膜受体、胞内受体一、受体的分类、一般结构与功能存在于细胞质膜上的受体，绝

8、大部分是镶嵌糖蛋白。根据其结构和转换信号的方式又分为三大类：离子通道受体，G蛋白偶联受体和单跨膜受体。（一）膜受体(membrane receptor)目 录第23页/共87页1. 环状受体第24页/共87页第25页/共87页2. G 蛋白偶联受体(G-protein coupled receptors, GPCRs)又称七个跨膜螺旋受体/蛇型受体(serpentine receptor) G蛋白偶联受体的结构矩型代表-螺旋， N端被糖基化，C端的半胱氨酸被棕榈酰化。目 录第26页/共87页受体结构的特点* 受体的N端可有不同的糖基化。 * 受体内有一些高度保守的半胱氨酸残基，对维持受体的结构

9、起到关键作用。 * 胞内的第二和第三个环能与G-蛋白相偶联 。 第27页/共87页* C-末端的高度保守的Cys残基在肾上腺素能受体、肾上腺素能受体和视紫质受体中可被棕榈酰化，可稳定受体胞内部分的三级结构。 * 受体的C-末端和胞内第三环含有多个Thr和Ser残基可被磷酸化，与抑制蛋白-视紫红质抑制蛋白（arrestin）结合 ，使受体不能再活化G蛋白而失活。 第28页/共87页第29页/共87页 G蛋白(guanylate binding protein)是一类和GTP或GDP相结合、位于细胞膜胞浆面的外周蛋白，由、 三个亚基组成。有两种构象：非活化型；活化型第30页/共87页两种G蛋白的活

10、性型和非活性型的互变目 录第31页/共87页信息传递过程中的蛋白s s s s 激活腺苷酸环化酶激活腺苷酸环化酶i i i i抑制腺苷酸环化酶抑制腺苷酸环化酶p p p p激活磷脂酰肌醇的特异磷脂酶激活磷脂酰肌醇的特异磷脂酶o o* * o o 大脑中主要的蛋白大脑中主要的蛋白, ,可调节离子通道可调节离子通道T T * * * * 激活视觉激活视觉蛋白的类型蛋白的类型 亚基亚基功功能能s s s s 激活腺苷酸环化酶激活腺苷酸环化酶i i i i抑制腺苷酸环化酶抑制腺苷酸环化酶p p p p激活磷脂酰肌醇的特异磷脂酶激活磷脂酰肌醇的特异磷脂酶o o* * o o 大脑中主要的蛋白大脑中主要的

11、蛋白, ,可调节离子通道可调节离子通道T T * * * * 激活视觉激活视觉蛋白的类型蛋白的类型 亚基亚基功功能能* *o o表示另一种表示另一种(other)(other)T T：传导素：传导素 (transductin)第32页/共87页 此类受体的信息传递可归纳为 激素 受体蛋白酶 第二信使蛋白激酶酶或其他功能蛋白 生物学效应第33页/共87页与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰岛素受体insulin growth factor receptor, IGF-R 表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGF-R)。与配体结合后，可与酪氨

12、酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。非酪氨酸蛋白激酶受体型酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）3. 单个跨膜螺旋受体第34页/共87页 含TPK结构域的受体EGF:表皮生长因子 IGF-1:胰岛素样生长因子PDGF:血小板衍生生长因子 FGF:成纤维细胞生长因子目 录第35页/共87页自身磷酸化(autophosphorylation) 当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体(catalytic receptor)大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase, TPK)被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷

13、酸化。该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关 第36页/共87页* 受体跨膜区由2226个氨基酸残基构成一个-螺旋，高度疏水。 * 胞外区为配体结合部位。 * 胞内区为酪氨酸蛋白激酶功能区（又称SH1, Scr homology 1 domain，与Src的酪氨酸蛋白激酶区同源） 位于C末端，包括ATP结合和底物结合两个功能区。 受体结构第37页/共87页* 该受体的下游常含有 SH2结构域能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合 SH3结构域能与富含脯氨酸的肽段结合 PH结构域(pleckstrin homology domain) 识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽，并能与G蛋白的复合物结合

14、 ,还能与带电的磷脂结合 第38页/共87页TGF的型和型受体 目 录第39页/共87页4. 具有鸟嘌呤环化酶活性的受体 胞外胞内膜受体可溶性受体PKH GCGC 具有鸟苷酸环化酶活性的受体结构 PKH：激酶样结构域 GC： 鸟苷酸环化酶结构域目 录第40页/共87页 受体的结构（二）胞内受体(intracellular receptor)位于细胞浆和细胞核中的受体，全部为DNA结合蛋白。高度可变区位于N端，具有转录活性DNA结合区含有锌指结构激素结合区位于C端，结合激素、热休克蛋白，使受体二聚化，激活转录铰链区 核定位信号第41页/共87页核受体结构示意图目 录第42页/共87页 相关配体类

15、固醇激素、甲状腺素和维甲酸等 功 能 多为反式作用因子，当与相应配体结合后，能与DNA的顺式作用元件结合，调节基因转录。第43页/共87页 二、受体作用的特点 高度专一性 高度亲和力 可饱和性 特定的作用模式 可逆性配体浓度受体饱和度（）配体受体结合曲线第44页/共87页 三、受体活性的调节 磷酸化与脱磷酸化作用磷酸化与脱磷酸化作用 膜磷脂的代谢的影响膜磷脂的代谢的影响 酶促水解作用酶促水解作用 蛋白的调节蛋白的调节第45页/共87页第 三 节信息的传递途径 Signal Transduction Pathway第46页/共87页 一、膜受体介导的信息传递 cAMP- 蛋白激酶途径 Ca2+-

16、 依赖性蛋白激酶途径 cGMP- 蛋白激酶途径 酪氨酸蛋白激酶途径 核因子 途径 TGF-途径 第47页/共87页（一）cAMP - 蛋白激酶途径组成胞外信息分子，受体，G蛋白，腺苷酸环化酶 (adenylate cyclase，AC)， cAMP，蛋白激酶 A(protein kinase A，PKA)第48页/共87页1. cAMP 的合成与分解PPiATPACMg2+cAMP5-AMP 磷酸二酯酶H2OMg2+第49页/共87页NOCH2OOHONNNNH2POOHcAMPNOCH2OOHOHNNNNH2POOHOPOOHOPOOHOHATPACPPiNOCH2OOHOHNNNNH2PO

17、OHOHAMPPDEH2O磷酸二酯酶(phosphodiesterase, PDE)腺苷酸环化酶(adenylate cyclase,AC)第50页/共87页2cAMP的作用机理PKA的激活R 调节亚基 C 催化亚基目 录第51页/共87页RR（cAMP-dependent protein kinase，PKA）R： 调节亚基C： 催化亚基cAMP蛋白激酶A第52页/共87页3PKA的作用 对代谢的调节作用通过对效应蛋白的磷酸化作用，实现其调节功能。第53页/共87页 磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶ATP磷酸化酶磷酸化酶ATP PPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶H2OPPiPKA抑制物a抑制物b ATP

18、磷蛋白磷酸酶PPi肾上腺素对糖原代谢的影响 肾上腺素 受体 肾上腺素 受体复合物激活蛋白 激活ACATPcAMPPKA目 录第54页/共87页受cAMP调控的基因中，在其转录调控区有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，称为cAMP应答元件(cAMP response element , CRE)。可与cAMP应答元件结合蛋白 (cAMP response element bound protein,CREB)相互作用而调节此基因的转录。(2) 对基因表达的调节作用第55页/共87页GsACATPcAMPCCRRCC 蛋 白 磷 酸 化RR 2cAMP2cAMPCREBNPi Pi Pi 转

19、录活化域DNA结合域细胞膜核 膜第56页/共87页结构基因细胞核PiPiPiPiDNA蛋白质第57页/共87页PKA 对底物蛋白的磷酸化作用对底物蛋白的磷酸化作用组蛋白组蛋白失去对转录失去对转录转录，促进转录，促进的阻遏作用的阻遏作用蛋白质的合成蛋白质的合成核蛋白体蛋白核蛋白体蛋白 加速翻译加速翻译促进蛋白质的合成促进蛋白质的合成细胞膜蛋白细胞膜蛋白膜蛋白构象及膜蛋白构象及改变膜对水及离子改变膜对水及离子功能改变功能改变通道的通透性通道的通透性微管蛋白微管蛋白构象和功能改变构象和功能改变 影响细胞分泌影响细胞分泌心肌肌原蛋白心肌肌原蛋白 易与易与CaCa2+2+结合结合加强心肌收缩加强心肌收缩

20、底物蛋白底物蛋白磷酸化的后果磷酸化的后果生理意义生理意义组蛋白组蛋白失去对转录失去对转录转录，促进转录，促进的阻遏作用的阻遏作用蛋白质的合成蛋白质的合成核蛋白体蛋白核蛋白体蛋白 加速翻译加速翻译促进蛋白质的合成促进蛋白质的合成细胞膜蛋白细胞膜蛋白膜蛋白构象及膜蛋白构象及改变膜对水及离子改变膜对水及离子功能改变功能改变通道的通透性通道的通透性微管蛋白微管蛋白构象和功能改变构象和功能改变 影响细胞分泌影响细胞分泌心肌肌原蛋白心肌肌原蛋白 易与易与CaCa2+2+结合结合加强心肌收缩加强心肌收缩底物蛋白底物蛋白磷酸化的后果磷酸化的后果生理意义生理意义第58页/共87页（二）Ca2+依赖性蛋白激酶途径

21、1. Ca2+ 磷脂依赖性蛋白激酶途径磷脂依赖性蛋白激酶途径组成胞外信息分子，G蛋白蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)磷脂酶C(phospholipase C, PLC)甘油二脂(diacylglycerol, DAG)三磷酸肌醇( inositol 1, 4, 5 triphosphate, IP3 )第59页/共87页(1) DAG，IP3的生物合成和功能PIP2PLCDAG + IP第60页/共87页除PLC能特异性地水解PIP2生成DAG外，还可通过下面途径生成DAG 。磷脂酰胆碱(PC) 磷脂酸(PA)+胆碱 DAG 磷脂酶D(PLD) 第61页/共87页 DA

22、G，IP3的 功 能DAG：在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激活PKCIP3 ：与内质网和肌浆网上的受体结合，促使细胞内 Ca2+释放第62页/共87页(2) PKC 的结构与生理功能的结构与生理功能 结构与分型：其氨基酸序列有四个保守结构与分型：其氨基酸序列有四个保守区（区（C1、C2、C3、C4 )和可变区（），和可变区（），分为分为调节域调节域和和催化域催化域。C1：富含 Cys，DAG、TPA 结合部位C2：Ca2+ 结合部位 调节域C3：ATP 结合部位C4：结合底物并进行磷酸化转移的场所 催化域第63页/共87页 分 类Ca2+ 依赖型：，Ca2+ 非依赖型： 、 调节域 催化域C1

23、C2C3C4，C1C3C4、C3 C4C1第64页/共87页 调节基因表达调节基因表达PKC 对基因的活化分为对基因的活化分为早期反应早期反应和和晚期反应晚期反应。 * PKC的生理功能 调节代谢活化的PKC引起一系列靶蛋白的丝 、苏氨酸残基磷酸化。靶蛋白包括： 质膜受体、膜蛋白和多种酶。第65页/共87页PKC 对基因的早期活化和晚期活化目 录第66页/共87页2. Ca2+钙调蛋白依赖性蛋白激酶钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径途径受体、受体、G蛋白、蛋白、PLC、IP3、Ca2+、钙调蛋白、钙调蛋白、CaM激酶激酶( Ca2+ CaM激酶途径 )钙调蛋白(calmodulin , CaM)有四个

24、Ca2+结合位点。与Ca2+一起激活CaM激酶，磷酸化多种功能蛋白质（丝、苏氨基酸残基）。组成第67页/共87页（三）cGMP-蛋白激酶G途径受体，鸟苷酸环化酶(guanylate cyclase, GC)，cGMP, 蛋白激酶G (protein kinase G，PKG)组成cGMP的合成和降解 GTPGMg2+PPicGMP 磷酸二酯酶H2OCa2+ 或 Mg2+5- GMP第68页/共87页使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸残基磷酸化PKG的功能NOGCPKG 蛋白质磷酸化GCG蛋白GTPcGMP激素R胞 膜* 生理效应：如心钠素、NO舒张血管平滑肌。第69页/共87页 （四）酪氨酸蛋白激酶

25、途径(tyrosine protein kinase, TPK)酪氨酸蛋白激酶分 类受体型TPK（位于细胞质膜上）如胰岛素受体、生长因子受体及原癌基因（erb-B、 kit、fins等）编码的受体非受体型TPK（位于胞浆）如底物酶JAK和原癌基因（src、yes、ber-abl等）编码的TPK第70页/共87页1. 受体型TPK-Ras-MAPK途径GRB2 (growth factor receptor bound protein 2）SH2 域 (src homology 2 domain) 细胞内某些连接物蛋白共有的氨基酸序列，与原癌基因src编码的酪氨酸蛋白激酶区同源，该区域能识别磷酸

26、化的酪氨酸残基并与之结合。 组成：催化性受体，GRB2, SOS, Ras蛋白, Raf蛋白，MAPK系统SH2SH3第71页/共87页 SOS (son of sevenless)富含脯氨酸，可与SH3结合，促使Ras的GDP换成GTP。Ras蛋白：原癌基因产物，类似与G蛋白的G亚基Raf蛋白：具有丝苏氨酸蛋白激酶活性MAPK系统 (mitogen-activated protein kinase)包括MAPK、MAPK激酶（MAPKK）、MAPKK激酶（MAPKKK），是一组酶兼底物的蛋白分子。目 录第72页/共87页 细胞外信号EGF、PDGF等具PTK活性的受体GRB2 PSOS PR

27、as-GTP PRaf调节其他蛋白活性MAPKKMAPK P P P细胞核反式作用因子调控基因表达细胞膜二聚化目 录第73页/共87页2. JAKs-STAT途径* 非催化性受体* JAKs (janus kinases)* 信号转导子和转录激动子 (signal transductors and activators of transcription ，STAT)组成第74页/共87页干扰素诱导JAK、STAT复合体核内转移及调节基因转录机制目 录第75页/共87页（五）核因子 B途径核因子核因子 B (nuclear factor- B, NF- B) TNFCer 等激酶系统病毒感染、脂多糖、活性氧中间体、佛波酯、双链RNA等PK