血小板-动脉粥样硬化血栓形成

1、血小板血小板-动脉粥样硬化血栓形成动脉粥样硬化血栓形成江苏省血液研究所江苏省血液研究所苏州大学医学院苏州大学医学院阮长耿阮长耿什么是动脉粥样硬化血栓形成什么是动脉粥样硬化血栓形成? Atherothrombosis: a systemic, inflammatory disease.动脉粥样硬化血栓形成的动脉粥样硬化血栓形成的特征是动脉粥样硬化斑块特征是动脉粥样硬化斑块突然（不可预知）破裂突然（不可预知）破裂（破裂或侵蚀），导致血（破裂或侵蚀），导致血小板激活以及血栓形成小板激活以及血栓形成斑块破裂斑块破裂11. Falk E et al. Circulation 1995; 92: 6577

2、1. 2. Arbustini E et al. Heart 1999; 82: 26972.心绞痛心绞痛: 稳定性稳定性 不稳定性不稳定性心肌心肌梗塞梗塞外周动脉疾病外周动脉疾病: 间歇性跛行间歇性跛行 静息痛静息痛 坏疽坏疽 坏死坏死卒中卒中和和 TIA斑块破裂斑块破裂血小板活化和聚集血小板活化和聚集非闭塞性血栓非闭塞性血栓急性综合征急性综合征:冠状动脉冠状动脉脑血管脑血管外周血管外周血管闭塞性血栓闭塞性血栓斑块愈合和斑块愈合和血栓溶解血栓溶解斑块生长斑块生长动脉粥样血栓形成的进展动脉粥样血栓形成的进展 一种一种普遍而发展的疾病过程普遍而发展的疾病过程Adapted from: Droue

3、t L. Cerebrovasc Dis 2002; 13(suppl 1): 16.动脉粥样血栓形成动脉粥样血栓形成通常发现于一处以上的通常发现于一处以上的动脉血管床动脉血管床* *1 11. Coccheri S. Eur Heart J 1998; 19(suppl): P1268.冠状动脉疾病冠状动脉疾病脑血管疾病脑血管疾病外周动脉疾病外周动脉疾病25%4%12%30%3%7%19%*资料来自资料来自 CAPRIE 研究研究 (n=19,185)26% 的患者有一处以上的动脉的患者有一处以上的动脉血管床发现血管床发现动脉粥样血栓形成动脉粥样血栓形成动脉粥样硬化血栓形成动脉粥样硬化血栓形

4、成* 是是全世界的主导死因全世界的主导死因11. 世界卫生报告世界卫生报告 2001. 日内瓦日内瓦: WHO; 2001.死亡率死亡率 (%)*心血管疾病、缺血性心脏病和脑血管疾病心血管疾病、缺血性心脏病和脑血管疾病全世界的定义是全世界的定义是WHO成员国的各区域成员国的各区域 (非洲、美洲、中东、欧洲、东南亚和西太平洋非洲、美洲、中东、欧洲、东南亚和西太平洋)动脉粥样硬化血栓形成显著缩短寿命动脉粥样硬化血栓形成显著缩短寿命Analysis of data from the Framingham Heart StudyAMI = 急性心肌梗塞急性心肌梗塞健康心血管疾病史AMI病史卒中史1.

5、Peeters et al. Eur Heart J 2002; 23: 458466在在60岁以上的病人，动脉粥样硬化血栓形成约缩短预期寿命岁以上的病人，动脉粥样硬化血栓形成约缩短预期寿命812年年1Average remaining life expectancy at age 60 (men)02468101214161820Years-7.4 年年来自来自Framingham心脏研究的数据分析心脏研究的数据分析-8.6年年-12年年动脉粥样血栓形成中血小板的作用动脉粥样血栓形成中血小板的作用初期止血机制初期止血机制 TXA2 ADP纤维蛋白原纤维蛋白原凝血酶凝血酶 PF4 -TGPDG

6、F纤维蛋白纤维蛋白PGI2聚集聚集白色血栓白色血栓释放释放粘附粘附 v WFECSE血小板膜糖蛋白与血小板的止血功能血小板膜糖蛋白与血小板的止血功能活化活化 聚集聚集粘附粘附（FnFn：纤维结合蛋白，纤维结合蛋白，CollColl：胶原，胶原，EcEc：内皮细胞）内皮细胞）Leukocyte Platelet InteractionLPSGL-1TFP-SelE.CPLT动脉粥样硬化形成动脉粥样硬化形成“损伤反应损伤反应” 假说假说 平滑肌增生是动脉粥样硬化的关键基础平滑肌增生是动脉粥样硬化的关键基础. (1973, Ross & Glomset) 内皮损伤是动脉粥样硬化的起始环节内皮

7、损伤是动脉粥样硬化的起始环节. (1986, Ross) 内皮和平滑肌的各种损伤导致内皮和平滑肌的各种损伤导致炎症性纤维增生反应炎症性纤维增生反应 (1993, 1999, Ross)炎症反应炎症反应 内皮剥蚀和内皮剥蚀和/或功能障碍或功能障碍 对血浆成分对血浆成分脂质和血细胞的通透性增高脂质和血细胞的通透性增高 激活单核细胞和血小板激活单核细胞和血小板 平滑肌细胞迁移和增生平滑肌细胞迁移和增生 动脉粥样斑块形成动脉粥样斑块形成动脉粥样硬化的发生LDL氧化的LDL细胞粘附在内膜上接着侵入动脉壁内膜功能障碍及渗透性增强生长因子如. PDGF, FGF, TGF-b平滑肌细胞的增殖动脉粥样硬化形成

8、(atherogenesis)过程的主要步骤平滑肌细胞增殖.且移行入内膜层(过-) 氧化形成泡沫细胞酯化Esterification动脉粥样硬化形成(atherogenesis)过程的主要步骤一个动脉粥样硬化病灶示意图内膜平滑肌细胞泡沫巨噬细胞形成血栓中膜(平滑肌细胞)淋巴细胞致病病灶致病病灶(culprit lesion)以外的不稳定斑块以外的不稳定斑块 79的患者有1个致病病灶以外的斑块破裂12.5%的患者在所有3条动脉有1个斑块破裂致病病灶以外的破裂斑块数24名首次发生名首次发生ACS的患者的患者患者稳定与不稳定斑块的特点稳定与不稳定斑块的特点Rupture leads to expos

9、ure of collagen and initiation of the physiological hemostatic cascade commencing with platelet adhesion and activation1. Robbi L & Libby P. Ann N Y Acad Sci 2001;947:167-79; 2. Tedgui A, Mallat Z Arch Mal Coeur Vaiss 2003;96(6):671-5Stable plaqueUnstable plaqueStable fibrous cap, strengthened b

10、y collagen and other extra-cellular matrix compositesThin fibrous cap with fragmented collagen matrixLarger number of smooth muscle cells (SMCs), maintaining extra-cellular matrix & fibrous capDecreased number of smooth muscle cells (SMCs)Large lipid core, laden with foam cellsHigh concentration

11、 of inflammatory cells, cytokines released reduce collagen synthesis and promote SMC apoptosisHigh tissue factor (TF) content, TF is released from apoptotic cell membranes and is a key component of the coagulation cascade2Characteristics of Stable and Unstable Plaques1急性冠脉综合症诊断p C C反应蛋白反应蛋白p MMPsMMP

12、sp CD40CD40配体配体p IL-6IL-6p NF-NF-B Bp 食糜酶食糜酶p 冠脉内血管镜冠脉内血管镜p 冠脉内斑块温度测定冠脉内斑块温度测定 动脉粥样硬化是一种以动脉管腔内的凸起斑块为主要动脉粥样硬化是一种以动脉管腔内的凸起斑块为主要病理特征的血管内占位性疾病。病理特征的血管内占位性疾病。 冠状动脉粥样硬化临床事件的发生主要决定于斑块的冠状动脉粥样硬化临床事件的发生主要决定于斑块的病理生理学特性病理生理学特性破裂倾向和诱发血栓形成。破裂倾向和诱发血栓形成。新的治疗靶点：斑块稳定性新的治疗靶点：斑块稳定性“稳定稳定”斑块斑块“脆弱脆弱”斑块斑块纤维帽纤维帽脂肪池脂肪池巨噬细胞巨噬

13、细胞淋巴细胞淋巴细胞薄纤维帽大脂肪池许多炎症细胞很少平滑肌细胞厚纤维帽小脂肪池很少症性细胞胞外基质厚脆性斑块的病理学特征脆性斑块的病理学特征 以液态胆固醇酯为主的脂质核较大，占斑块以液态胆固醇酯为主的脂质核较大，占斑块40%40%以上；以上； 多为偏心性病变；多为偏心性病变； 纤维帽较薄，其厚度小于纤维帽较薄，其厚度小于150m150m； 局部炎症细胞浸润较重，包括巨噬细胞、局部炎症细胞浸润较重，包括巨噬细胞、T T淋巴细胞、淋巴细胞、肥大细胞等；肥大细胞等； 纤维帽中平滑肌细胞极少；纤维帽中平滑肌细胞极少； 斑块基底部有大量新生微血管等等。斑块基底部有大量新生微血管等等。 决定斑块脆性主要是

14、核的大小、帽的厚决定斑块脆性主要是核的大小、帽的厚度和炎性浸润三个因素。度和炎性浸润三个因素。血小板产生的炎症调节因子血小板产生的炎症调节因子1. Libby P, Simon DI. Circulation 2001; 103: 171820. 2. von Hundelshausen P et al. Circulation 2001; 103: 17727. 3. Wever RMF et al. Circulation 1998; 97: 10812. 4. Hermann A et al. Platelets 2001; 12: 7482. 5. Robbie L, Libby P.

15、 Ann N Y Acad Sci 2001; 947: 16779.转化生长因子转化生长因子-5 刺激平滑肌细胞生物刺激平滑肌细胞生物合成合成一氧化氮一氧化氮(NO)3 作用于单核细胞、白细胞作用于单核细胞、白细胞、内皮细胞和平滑肌细胞、内皮细胞和平滑肌细胞CD154 (CD40 配体配体)1,4 调节巨噬细胞和调节巨噬细胞和平滑肌细胞功能平滑肌细胞功能RANTES2 影响巨噬细胞粘附影响巨噬细胞粘附于内皮细胞于内皮细胞血小板第血小板第4因子因子4 介导抵抗力的内皮细胞介导抵抗力的内皮细胞捕获单核细胞捕获单核细胞血小板血小板血小板源生长因子血小板源生长因子 (PDGF)1 诱导平滑肌细胞增殖

16、诱导平滑肌细胞增殖血栓反应蛋白血栓反应蛋白（TSP）1 与细胞表面受体相互与细胞表面受体相互作用作用p 脆性病人是指：有脆性斑块，易破裂；有脆性血液，易形脆性病人是指：有脆性斑块，易破裂；有脆性血液，易形成血栓；有脆性心肌，易发生致命性心律失常成血栓；有脆性心肌，易发生致命性心律失常这个病这个病理因素共同存在者。理因素共同存在者。p 脆性斑块及脆性动脉的诊断：脆性斑块及脆性动脉的诊断：活动性炎症；活动性炎症；大脂质核大脂质核和薄纤维帽；和薄纤维帽；裂隙损伤斑块；裂隙损伤斑块；严重狭窄。严重狭窄。 脆性（血栓源性）血液的诊断：脆性（血栓源性）血液的诊断：动脉粥样硬化和炎症的动脉粥样硬化和炎症的血

17、清标志，；血清标志，；高凝状态。高凝状态。针对稳定斑块的可能的治疗策略针对稳定斑块的可能的治疗策略 钝化内皮钝化内皮 减少血管壁上的减少血管壁上的LDL 积极降低血清积极降低血清LDL 增加反向胆固醇转运增加反向胆固醇转运 抑制抑制LDL氧化氧化 抑制细胞因子表达抑制细胞因子表达 抑制血小板抑制血小板 Forrester JS. Ann Intern Med. 2002;137:823-833血小板不仅是动脉血栓形成得主要成血小板不仅是动脉血栓形成得主要成分，而且是动脉粥样硬化炎症因子的分，而且是动脉粥样硬化炎症因子的主要来源。主要来源。长期抗血小板治疗以减少长期抗血小板治疗以减少动脉粥样血栓

18、形成事件动脉粥样血栓形成事件Therapeutic targeting of platelets has two objectives :1.Prevention of vessel occlusion;2.Block the contribution of platelet-induced inflammation in the progression of atherosclerotic disease J Thromb Haemost 2005, 3: 1577-89抗血小板药物抗血小板药物 药物药物 作用环节作用环节 第一代第一代 阿司匹林阿司匹林 环氧酶抑制剂环氧酶抑制剂 临床应用临

19、床应用 Ticlopidine ADP活化抑制剂活化抑制剂 临床应用临床应用第二代第二代 Reopro GPIIb-IIIa受体抑制剂受体抑制剂 临床应用临床应用第三代第三代 JAQ1 GPVI（胶原）受体抑制剂（胶原）受体抑制剂 动物实验动物实验 AjvW2, 6B4 “vWF-GPIb”抑制剂抑制剂 动物实验动物实验 82D6A3 “vWF-胶原胶原” 抑制剂抑制剂 动物实验动物实验12341.Thrombin inhibitors; 2. GPIIb/IIIa antagonists; 3. P2Y12 antagonists; 4. Inhibitor of TXA2 producti

20、on.Current therapeutic strategies for the treatment of arterial thrombosisPhillips DR. et al, J Thromb Haemost, 2005; 3: 1577.ADP receptors:The ATP-gated channel P2X1;Two G Protein-coupled P2Y1 & P2Y12- P1X1 & P2Y1 are involved in platelet shape change and weak activation.- P2Y12 is responsi

21、ble for the completed aggregation and targeted by 波立维波立维P2Y12 and clopidogrelP2Y12P2Y1ADPinitiationamplificationN3H COOCSClHClopidogrel(Plavix)=prodrugINSERM U.311N3H COOCHSOHOClHActive metaboliteCytochromP450 3A4 Ca2+ AMPcSavi et al., Thromb Haemost 2000Savi et al., BBRC 2001CCCC波立维和阿司匹林之间的作用互补波立维和

22、阿司匹林之间的作用互补COX, 环氧化酶环氧化酶; ADP, 二磷酸腺苷二磷酸腺苷; TxA2, 血栓烷血栓烷A2 Schafer AI Am J Med 1996;101:199209波立维波立维GP IIb/IIIa纤维蛋白原纤维蛋白原受体受体胶原胶原凝血酶凝血酶血栓素血栓素A2激活激活波立维临床研究简表波立维临床研究简表研究研究人群人群治疗方案治疗方案结果结果CAPRIEACS+IS+PADPlavix与与 ASA对照对照Plavix 优于优于 ASACUREUA/NQMIPlavix+ASA 对照对照 ASAPlavix + ASA优于优于ASACREDOPCIPlavix +ASA

23、与与 ASA对照对照Plavix + ASA优于优于ASAMATCHIS/TIA对对ASA的研究：的研究：ASA+ Plavix 与与 Plavix对照对照ASA未带来额外收益未带来额外收益：Plavix + ASA不优于不优于Plavix氯氯吡格雷抗炎作用的现有临床证据吡格雷抗炎作用的现有临床证据 (Atherothrombosis and inflammation)动脉粥样硬化血栓形成动脉粥样硬化血栓形成: : 全身性炎性疾病全身性炎性疾病 动脉粥样硬化血栓形成是血管多种病变引起动脉粥样硬化血栓形成是血管多种病变引起的复杂的炎症反应的最终结果，涉及的复杂的炎症反应的最终结果，涉及: :内皮

24、炎症性激活内皮炎症性激活炎性白细胞炎性白细胞, , 血栓形成刺激的来源血栓形成刺激的来源平滑肌细胞平滑肌细胞, , 血栓形成过程中凝血前体物和血栓形成过程中凝血前体物和炎症反应放大的来源炎症反应放大的来源血小板作为炎症介质血小板作为炎症介质1Libby P, Simon DI. Circulation 2001;103:17181720.血小板激活后炎症和血栓形成的级链反应血小板激活后炎症和血栓形成的级链反应粗体字粗体字: 关键关键的炎症作用物的炎症作用物/标记物标记物TF = 组织因子组织因子; ICAM-1 = 细胞间黏附分子细胞间黏附分子-1; Mac-1 = 白白细胞整合素细胞整合素

25、(CD11b/CD18)抗人抗人P-选择素（选择素（GMP-140）单克隆抗体单克隆抗体（Nouv Rev Fr Hematol 1990;32;231-5）名称：名称：SZ-51SZ-51种属：种属：BalbBalb/c/c小鼠小鼠类型：类型：IgG1IgG1免疫用抗原：凝血酶活化人血小板免疫用抗原：凝血酶活化人血小板注：注：-该抗体识别还原及非还原该抗体识别还原及非还原P-P-选择素选择素 - -该抗体靶向该抗体靶向CD62pCD62p并经第并经第5 5届人白细胞届人白细胞 分化抗原大会证实分化抗原大会证实 （19931993年年1111月波士顿月波士顿） 检测方法：流式细胞术。 参考值：

26、15.38.5（PLA/L）瑞典报道 。 临床意义：动物实验和临床研究表明，血小板-白细胞聚集物是更敏感和更特异的血栓标志物。 胸痛急诊（胸痛急诊（N=93） PLA P-Sel-AMI （N= 9） 34.2* N非非AMI（N=84） 19.3 N Normal ( N=10) 11.5 N ( Circulation 2001;104:1533 ) 关键的炎症作用物和标记物关键的炎症作用物和标记物1 11Libby P, Simon DI. Circulation 2001;103:17181720.2Bhatt DL, Topol EJ. Nat Rev Drug Discovery

27、2003;2:1528.激活的激活的血小板血小板激活的内皮激活的内皮激活的激活的白白细胞细胞全身全身性炎症性炎症的的标记标记物物P-选择选择素素 (CD62P)可溶性细胞可溶性细胞间间黏附分黏附分子子-1 (ICAM-1)Mac-1C-反应蛋白反应蛋白CD40/CD40配体配体信号系统信号系统组织组织因子因子组织组织因子因子血小板血小板-白细胞白细胞（单核（单核细胞细胞/中性中性粒粒细胞细胞）聚集聚集健康志愿者健康志愿者氯氯吡格雷抑制血小板吡格雷抑制血小板 CD40L表达表达CD40L是是一个关键的炎症调节因子一个关键的炎症调节因子Hermann A et al. Platelets 2001

28、;12:7482.ADP, 30 mM对健康志愿者的体外作用对健康志愿者的体外作用*p 0.05 与与 ADP-诱导的对照相比诱导的对照相比0.50.40.30.20.10CD40L (Mn X)对照ASA氯吡格雷氯吡格雷+ ASA对照*氯氯吡格雷抑制吡格雷抑制ADP诱导的诱导的P-选择素表达选择素表达和血小板和血小板-白细胞聚集的形成白细胞聚集的形成Klinkhardt U et al. Clin Pharmacol Ther 2002;71:176185.*第 1天负荷量150 mg;第 26天 75 mg/天血血小板单核细胞聚集小板单核细胞聚集120100806040200%第1天 基线

29、氯吡格雷第6 天 p 0.01P-选择素表达选择素表达120100806040200%第1天 基线氯吡格雷第6 天p 0.01氯氯吡格雷吡格雷*治疗治疗 6 天天后后: ADP诱导的诱导的P-选择素表达显选择素表达显著降低著降低 ADP诱导的血小板诱导的血小板-单核细胞单核细胞聚集形成显著减少聚集形成显著减少氯氯吡格雷抑制血小板吡格雷抑制血小板- -白细胞相互作用白细胞相互作用Xiao Z et al. Circulation 2002;106 (Suppl II):Abstract 905.在在ACS患患者者, 300 mg 氯氯吡格雷负吡格雷负荷量显著降低荷量显著降低: ADP刺激后，血小

30、板与单核细刺激后，血小板与单核细胞的结合数和比例胞的结合数和比例 ADP刺激后，血小板与中性粒刺激后，血小板与中性粒细胞的结合数和比例细胞的结合数和比例TRAP刺激血小板后，观察到类似刺激血小板后，观察到类似的作用的作用TRAP = 凝凝血酶受体激活肽血酶受体激活肽血小板结合白细胞血小板结合白细胞100806040200%给药前给药前氯吡格雷氯吡格雷p 0.016040200%给药前给药前氯吡格雷氯吡格雷p 0.01血小板结合白细胞血小板结合白细胞10 m mM ADP10 m mM ADP氯吡格雷抑制氯吡格雷抑制P-P-选择素、选择素、C-C-反应蛋白且伴临床改善反应蛋白且伴临床改善Cha

31、JK et al. J Thromb Thrombolysis 2002;14:145150.急急性卒中后，氯吡格雷性卒中后，氯吡格雷*(+ ASA) 治治疗疗 7 天天: 显著显著降低降低P-选择选择素表达素表达 显著显著降低降低C-反应蛋白血浆水平反应蛋白血浆水平益益处伴临床改善处伴临床改善 (NIH 中中风评分风评分)肝肝素素+ ASA未未观察到这种作用观察到这种作用*第第1天天300 mg氯氯吡格雷负荷量，吡格雷负荷量，随随后后 75 mg/天天； ASA 100 mg/天天653102mg/dl24 h*p 0.05 vs 24 hC-反应蛋白反应蛋白7 days124*160140

32、10060400平均荧光素亮度平均荧光素亮度24 h72 h*p 0.01 vs 24 hP-选择素选择素7 days2080120氯吡格雷氯吡格雷 + ASA*肝素肝素+ ASA小小 结结 炎炎症和动脉粥样硬化血栓形成症和动脉粥样硬化血栓形成 血血管炎症与动脉粥样硬化血栓形成事件相关管炎症与动脉粥样硬化血栓形成事件相关 炎炎症生物标记可用于标记动脉粥样硬化血栓形成风险症生物标记可用于标记动脉粥样硬化血栓形成风险 氯吡格雷氯吡格雷75mg 在在各种动脉床，氯吡格雷一致具有抗炎症益处各种动脉床，氯吡格雷一致具有抗炎症益处 氯氯吡格雷降低血管炎症标记物吡格雷降低血管炎症标记物 停停止氯吡格雷治疗，

33、抗炎益处可逆，再次强调了长期氯吡格雷治疗的重止氯吡格雷治疗，抗炎益处可逆，再次强调了长期氯吡格雷治疗的重要性要性 在在动脉粥样硬化血栓形成上，氯吡格雷比动脉粥样硬化血栓形成上，氯吡格雷比ASA更有益更有益 联合联合疗法疗法 (氯氯吡格雷吡格雷 + ASA) 显示显示对抗炎症作用有益对抗炎症作用有益抗血小板药物抗血小板药物 药物药物 作用环节作用环节 第一代第一代 阿司匹林阿司匹林 环氧酶抑制剂环氧酶抑制剂 临床应用临床应用 Ticlopidine ADP活化抑制剂活化抑制剂 临床应用临床应用第二代第二代 Reopro GPIIb-IIIa受体抑制剂受体抑制剂 临床应用临床应用第三代第三代 JA

34、Q1 GPVI（胶原）受体抑制剂（胶原）受体抑制剂 动物实验动物实验 AjvW2, 6B4 “vWF-GPIb”抑制剂抑制剂 动物实验动物实验 82D6A3 “vWF-胶原胶原” 抑制剂抑制剂 动物实验动物实验GP IIb/IIIa 拮抗剂拮抗剂GPIIb-IIIa是血小板聚集最终共同途径的关键要素，因而阻断血小板是血小板聚集最终共同途径的关键要素，因而阻断血小板膜膜GPIIb-IIIa受体是治疗与预防血栓性疾病的重要环节受体是治疗与预防血栓性疾病的重要环节 GPIIb-IIIa结合的配体：纤维蛋白原、结合的配体：纤维蛋白原、vwF、纤维连接蛋白、纤维连接蛋白(Fn)、CD40L和玻璃连接蛋白

35、和玻璃连接蛋白(Vn）GPIIb-IIIa识别序列：精氨酸识别序列：精氨酸-甘氨酸甘氨酸-天冬氨酸天冬氨酸(RGD) 及及链链C端端12肽，肽，这是人工合成的这是人工合成的RGD肽或肽或C端端12肽类似物能直接结合肽类似物能直接结合 GPIIb-IIIa，竞，竞争抑制粘附蛋白与争抑制粘附蛋白与 GPIIb-IIIa结合的分子基础。结合的分子基础。GP IIb/IIIa 拮抗剂拮抗剂非肽类非肽类: Lamifiban(R044 9996)(拉米非班拉米非班)、 Tirofiban(3K-0383)(替罗非斑替罗非斑)合成肽类：合成肽类：Eptifibatide (Integrelin埃替巴肽，埃

36、替巴肽， MK-852)单克隆抗体单克隆抗体: Abciximab (阿昔单抗，阿昔单抗，Reopro, 7E3）美国美国FDA批准的三种静脉注射型批准的三种静脉注射型GPIIba拮抗剂拮抗剂 替罗非斑替罗非斑 一种合成的含一种合成的含RGDRGD肽的酪氨酸类似物，主要肽的酪氨酸类似物，主要 适应证为不适应证为不稳定心绞痛和无稳定心绞痛和无Q Q波心肌梗死。波心肌梗死。埃替巴肽埃替巴肽 它是根据它是根据BarbourinBarbourin蛇毒解离素蛇毒解离素( (disintegrindisintegrin) ) KGD(KGD(赖氨酸赖氨酸甘氨酸甘氨酸门冬氨酸门冬氨酸) )结构所合成的一种环

37、形七肽，结构所合成的一种环形七肽，主要的适应征为不稳定心绞痛，无主要的适应征为不稳定心绞痛，无Q Q波心肌梗死和波心肌梗死和PCIPCI。阿昔单抗阿昔单抗 一种人鼠嵌合的一种人鼠嵌合的 GPIIbGPIIb / / IIIaIIIa单克隆抗体单克隆抗体7E37E3的的FabFab片段，主要应用于经皮冠状动脉成形术（片段，主要应用于经皮冠状动脉成形术（PTCAPTCA）及支架置入术中。）及支架置入术中。 EPICAbciximab BAbciximab B+1Treatment GroupEPILOGAbciximab LDHAbciximab SDHEPISTENTAbciximab + St

38、entAbciximab + PTCA*IMPACT IIEptifibatide 135/5Eptifibatide 135/75RESTORETirobifanCAPTUREAbciximabRAPPORTAbciximabDeath, MI, or Urgent Revascularization at 30 Days Odds Ratio and 95% Confidence Intervals0.2514GP IIb/IIIa BetterPlacebo BetterComposite 30-day end point (death, myocardial infarction or

39、 urgent repeat revascularization) event rates for the 7 GPIIb/IIIa interventional trials.苏州大学附属第一医院苏州大学附属第一医院 江苏省血液研究所江苏省血液研究所813-F(ab)2药效学药效学实验结果小结实验结果小结(观察给药前后观察给药前后1小时内小时内CFRs发生次数的变化。发生次数的变化。)Folts 模型Reopro对对CFRs发生的影响发生的影响2.5ug/ml Reopro 813-F(ab)2对对CFRs发生的影响发生的影响6.0ug/ml 813-F(ab)2 0.0 3.0 6.0 0

40、.0 2.5813-F(ab)2Reopro不同剂量不同剂量813-F(ab)2、Reopro对猴股动脉对猴股动脉CFRs发生的影响发生的影响0204060801001201401CFR（ of pre-control) 0.0 3.0 6.0 0.0 2.5813-F(ab)2 Reopro*0.01P0.05*抗血小板药物抗血小板药物 药物药物 作用环节作用环节 第一代第一代 阿司匹林阿司匹林 环氧酶抑制剂环氧酶抑制剂 临床应用临床应用 Ticlopidine ADP活化抑制剂活化抑制剂 临床应用临床应用第二代第二代 Reopro GPIIb-IIIa受体抑制剂受体抑制剂 临床应用临床应用

41、第三代第三代 JAQ1 GPVI（胶原）受体抑制剂（胶原）受体抑制剂 动物实验动物实验 AjvW2, 6B4 “vWF-GPIb”抑制剂抑制剂 动物实验动物实验 82D6A3 “vWF-胶原胶原” 抑制剂抑制剂 动物实验动物实验抗血小板抗血小板粘附粘附药物的研究药物的研究1） 作用于血栓形成的起始点：血小板粘附作用于血栓形成的起始点：血小板粘附 相关的膜（相关的膜（胶原）胶原）受体和粘附蛋白（受体和粘附蛋白（vWF)。2） 减少出血倾向。减少出血倾向。抗粘附治疗的理论基础胶原是血管内皮细胞下基质的重要组份，不仅是血小板粘附的主要部位，而且是血小板活化的强诱导剂。血小板表面有两类主要胶原受体：整合素21（GP Ia-IIa）和血小板糖蛋白VI（GPVI），两者直接粘附至胶原GPIb/V/XI复合物则经vWF介导参与血小板在高剪切力下与胶原的粘附过程 Bar graph showing inhibitory effect of AJvW-2 on neointima formation 14 days after balloon inj