二类体外常见问题--讲课03版(广东中心杨光)0809

1、境内二类诊断试剂注册申报要求和境内二类诊断试剂注册申报要求和实例分析实例分析广东省食品药品监督管理局审评认证中心杨 光2015-8 二类诊断试剂总体受理及发补情况三大注册类别关注问题一、注册核发（重点）受理及发补情况重点关注内容及要求二、延续注册三、许可事项变更讲解内容1、体外诊断试剂注册核发；2、体外诊断试剂许可事项变更；3、体外诊断试剂延续注册。注：新法规实施至2015年4月1日之前，属于过渡期，企业可以同时提出“注册变更+延续”的申请，但要相对应地提交两份注册材料。2015年4月1日之后，产品注册变更与延续不可合并申请。 二类体外诊断试剂注册申报资料受理情况二类体外诊断试剂注册申报资料受

2、理情况 （2014.10-2015.72014.10-2015.7）事项事项接收数量接收数量已审数量已审数量发补数量发补数量发补率发补率%（注册核发）106-00541633031996.67（延续注册）106-00631425121284.46（变更注册）106-00820716015194.38合计93574168292.04二类体外诊断试剂注册申报资料受理及发补情况分析二类体外诊断试剂注册申报资料受理及发补情况分析 （2014.10-2015.72014.10-2015.7具体数据）具体数据）二类诊断试剂二类诊断试剂注册核发注册核发的发补资料项目情况分析：的发补资料项目情况分析： 核发发

3、补资料总量：核发发补资料总量： 319 319 个个资料项目资料项目发补量发补量发补率发补率%1.申请表3310.342.证明性文件003.综述资料14043.894.分析性能评估资料25981.195.阳性判断值或参考区间确定资料20664.586.稳定性研究资料14846.397.生产及自检记录4213.178.临床评价资料24376.189.产品风险分析资料103.1310.产品技术要求31498.411.产品注册检验报告5918.5012.产品说明书31799.3713.标签样稿103.1314.符合性声明00二类诊断试剂注册核发的发补资料项目情况分析：按省局办事指南的要求，需要提交十

4、六项资料。审评过程中重点关注的是以下几方面：1、申请表2、分析性能评估3、参考区间/阳性判断值的确定资料4、稳定性的研究5、临床研究6、产品技术要求7、产品注册检验报告8、产品说明书注册核发相当于之前的首次注册，申请表的内容需要填写的较多。对试剂而言，试剂的基本信息均在其中，如包装规格、预期用途、主要组成成分、有效期。所填内容应与提交的材料保持一致，不能夸大其词。 常见的两种试剂类型： 定性与定量的试剂*方法可参照新发布的国行标。定量产品批内精密度其他批间精密度准确度灵敏度特异性线性范围定性产品阴性符合率阳性符合率重复性批间差最低检测限特异性其他 a、应当对多批（至少三批）产品进行性能评估，对

5、结果进行统计分析，以有效地控制产品生产工艺及产品质量的稳定。b、如注册申请中包括不同适用机型，需要提交在不同机型上进行上述项目评估的试验资料及总结。c、企业最容易忽略的：注册申请中包含不同的包装规格，需要对不同包装规格之间的差异进行分析或验证。d、方法合理，可以参照相关国行标的试验方法及指导原则公认的方法。（方法要有来源依据）a、定性及定量的体外诊断试剂应当分别详细说明阳性判断值或参考区间确定的方法或依据，说明确定阳性判断值或者参考区间所采用的样本来源，并提供阳性判断值或参考区间确定的详细试验资料及总结。b、校准品和质控品不需要提交阳性判断值或参考区间确定资料。c、不同的临床样本参考范围是否一

6、致？如不一致，提供对应的研究资料。* 优先参考卫生部相关参考区间的标准！a、新的分析物质或分析方法 对于大多数分析物，以2.5%为低限，以97.5%为高限，通常确定范围在2.5%-97.5%的测定值为参考值。有时，只有参考上限具有临床意义，对于单侧指标，可以确定第5百分位数或第95百分位数为参考值。b、如果参考范围参照同类已上市的产品或其他，属于验证参考范围。 进行实例样本验证，95%的研究结果在参照品参考范围内，该参考范围可采用。 实时稳定性开封稳定性运输稳定性样本稳定性包括至少三批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的实时稳定性研究资料。（1）应该在产品要求的环境条件下进行试验。（2）试

7、剂中所用到的质控品及校准品的要求是否一致，应当一并进行稳定性研究。模拟运输条件/研究开封后储存条件对申报试剂进行性能评估最容易忽略 样本稳定性的研究资料应与说明书中样本的要求相对应，同时临床试验中标本的选择及储存也应与企业自行制定的样本要求相一致。样本储存的温度条件研究 样本储存的时间研究不同类型样本的储存条件样本稳定性研究 *样本采集后 思考问题1、可以放多长时间？2、保存环境有无要求？3、是否适合多种类型样本？内容内容原法规要求原法规要求新法规要求新法规要求时间注册检测与临床试验无顺序要求注册检验合格的方可进行临床试验机构省级医疗卫生单位取得资质的临床试验机构协议需要提交不需要提交签章临床

8、试验主管部门临床试验机构公章伦理可免伦理，出具证明须经伦理委员会同意，可经同意后免于知情同意备案无需需备案增加消费者个人自行使用的IVD应进行说明书认知能力的评价时间10月1日前签订临床试验协议（几家），伦理、注册检验时间等要求提交，形式提交协议机构仍执行省级医疗卫生机构备案申请人所在省级食药监局机构省级医疗卫生机构均须出具伦理委员会书面意见；特殊情况机构出具无伦理委员会的说明及对临床试验伦理审查的意见发补内容发补内容主要问题主要问题临床机构机构资质样本类型与声称不符、缺少同源比对、主要一种不满足注册要求对比试剂选择无可比性或不合理性报告附件缺少资料、数据表内容缺失病例选择数量、范围、年龄因素

9、等结果分析多项结果未分别统计等（1）临床试验必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则,必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。（2）研究者应考虑临床试验用样本，如血液、羊水、胸水、腹水、组织液、胸积液、组织切片、骨髓等的获得或试验结果对受试者的风险性，应提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书。（3）例外情况，如客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床试验对受试者几乎没有风险，可经伦理委员会审查和批准后免于受试者的知情同意。（1） 第二类体外诊断试剂申请人应当选定不少于2家（含2家）临床试验机构，按照有关规定开展临床试验。（2）体外诊断试剂的临床试验机构应获得国家食品药品监督管理总局资质认可（新增加

10、要求），目前仍延续之前的要求。（3）申请人应根据产品特点及其预期用途，综合不同地区人种、流行病学背景、病原微生物的特性等因素选择临床试验机构。临床试验机构必须具有与试验用体外诊断试剂相适应的专业技术人员及仪器设备，并能够确保该项试验的实施。申请人应当在临床试验前制定文件明确各方的职责分工，与各临床试验机构协商制定统一的临床试验方案，按照临床试验方案组织制定标准操作规程，并组织对参加试验的所有研究者进行临床试验方案和试验用体外诊断试剂使用的培训，以确保临床试验方案和试验用体外诊断试剂操作的一致性，并在临床试验过程中促进各研究者之间的沟通。在临床试验开始前，申请人应与临床试验工作人员进行临床试验的

11、预试验，使其熟悉并掌握该产品所适用的仪器、操作方法、技术性能等，以最大限度地控制试验误差。开展体外诊断试剂临床试验，申请人应当按照试验用体外诊断试剂的类别、风险、预期用途等特性，组织制定科学、合理的临床试验方案。一般应当包括以下内容：（1） 一般信息（包括产品信息、临床试验开展的时间和人员等相关信息、申请人相关信息等）；（2） 临床试验的背景资料；（3）试验目的；（4） 试验设计；（5） 评价方法；（6）统计方法；（7） 对临床试验方案修正的规定；（8） 临床试验涉及的伦理问题和说明、知情同意书文本（如有）；（9） 数据处理与记录保存;（10） 其他需要说明的内容。常见问题：重视报告， 忽略方

12、案*内容不全面*试验报告与方案内容不符*实验设计问题*统计分析问题其他影响因素统计方法对比结果分析及解释复核方法对比方法样本量病例选择 各临床机构方案应该一致，所选参比试剂及第三方试剂应一致。 各临床试验机构临床病例应均匀分布、医学决策水平附近应满足一定比例。（一）研究方法（二）临床研究样本量不同包装规格时，可只采用一个包装规格的样品进行临床。说明：一般来说，不同包装规格是体积或数量差异；若是成分差异，检验原理、方法学差异可能涉及分别做临床问题，建议分开申报。a、新试剂（参照国家局）采用盲法同步（操作全过程及判定结果时），与诊断该疾病的金标准比较。金标准：病理组织学检查（尸检、活检）、手术发现

13、、影像诊断、病原体分离 培养，长期随访等；或国际公认的参考方法。 a a、新试剂、新试剂研究对象选择：两组：（1）金标准确定为有某病的病例组； （2）用金标准证实无该病的患者或正常人群对照组。b b、已有同品种批准上市：证明与已上市产品等效。 * 对比试剂选择（重要，参考国家局要求）：临床普遍认为较好，考虑方法学，临床使用目的和范围，主要性能指标、标准品或校准品的溯源情况、推荐的参考值（参考范围）等。方法学要求：原理一致同类产品，或原理一致灵敏度更优；样本类型不得超越对照试剂。定量产品：参考值：相近、线性范围要求： 被考核试剂。对比试剂选择的常见问题试剂注册证号是否接近效期？上市问题预期用途与

14、被考核试剂不符？样本类型与被考核试剂不符？ 试剂性能与被考核试剂是否匹配？（1）第二类产品：临床试验的总样本数至少为200例。（2）变更事项相关的临床试验:涉及产品检测条件优化、增加与原样本类型具有可比性的其他样本类型等变更事项，第二类产品临床试验总样本数至少为100例,并在至少2家(含2家)临床试验机构开展临床试验；变更抗原、抗体等主要原材料的供应商、阳性判断值或参考区间的变化及增加临床适应症等变更事项，应根据产品具体变更情况，酌情增加临床试验总样本数。（新要求）（3）国家食品药品监督管理总局制定发布的体外诊断试剂指导原则对临床试验例数有规定的，应参照相应指导原则确定样本数。 注：不同类型的

15、样本应该对应有相应的临床试验。（1）数据预处理、差异数据的重新检测或第三方验证以及是否纳入最终数据统计、对异常值或缺失值的处理、研究过程中是否涉及对方案的修改。（2）体外诊断试剂临床试验统计方法 定性资料：四格表 定量资料：线性相关与线性回归临床试验报告基本内容引言研究目的试验管理试验设计临床试验结果及分析讨论和结论a、针对临床试验样本的选择应注意： （1）随机入组？ （2）盲法/双盲 （3）30%的阳性 （4）线性范围内分布 （5）确保参考值附近的样本数 b、针对实验报告应注意的问题： （1）原始记录，附报告后。 （2）统计方法 （3）真实性！医疗器械产品技术要求编号医疗器械产品技术要求编号

16、（宋体小四号，加粗）：产品名称产品名称（宋体小二号，加粗）1. 1. 产品型号产品型号/ /规格及其划分说明规格及其划分说明（宋体小四号，加粗）（如适用） 1.1 （宋体小四号） 1.1.1 2. 2. 性能指标性能指标（宋体小四号，加粗） 2.1 （宋体小四号） 2.1.1 3. 3. 检验方法检验方法（宋体小四号，加粗） 3.1 （宋体小四号） 3.1.1 4. 4. 术语术语（宋体小四号，加粗）（如适用） 4.1 （宋体小四号） 4.2 （分页）附录附录A A（宋体小四号，加粗）（如适用）1. （宋体小四号）1.1 （1）是否有国家标准品？国家标准品相当于强标。若没有，请将该试剂盒所使用

17、质控品、校准品的制备方法及校准品的溯源（定值）情况的详细资料以附录的形式体现。（2）建议主要生产工艺请以附录的形式体现，内容包括：工作液的配制、分装和冻干,固相载体的包被和组装，显色/发光系统等的描述及确定依据等，反应体系包括样本采集及处理、样本要求、样本用量、试剂用量、反应条件、校准方法（如有）、质控方法等。 （1）具有相应医疗器械检验资质的医疗器械检验机构出具的注册检验报告和产品技术要求预评价意见。 （2）有国家标准品、参考品的产品，应当使用国家标准品、参考品进行注册检验，并符合相关要求。 （3）延续/变更可以是自测报告。【产品名称】【包装规格】【预期用途】【检验原理】【主要组成成分】【储

18、存条件及有效期】【适用仪器】【样本要求】【检验方法】【阳性判断值或者参考区间】【检验结果的解释】【检验方法的局限性】【产品性能指标】【注意事项】【标识的解释】【参考文献】【基本信息】【医疗器械注册证编号/产品技术要求编号】（或者【医疗器械备案凭证编号/产品技术要求编号】）【说明书核准及修改日期】 注：以上项目（19项）如对于某些产品不适用,说明书中可以缺省。不能随意添加。如“质量控制”应附在【检验方法】中，不能独立成一项。*【预期用途】 第一段内容详细说明产品的预期用途，如定性或定量检测、自测、确认等，样本类型和被测物等，具体表述形式根据产品特点做适当调整。若样本来源于特殊受试人群，如孕妇、新

19、生儿等，应当予以注明。 第二段内容说明与预期用途相关的临床适应症及背景情况，说明相关的临床或实验室诊断方法等。 注：可以参照体外诊断试剂分类子目录（2013版）进行规范描述。*【主要组成成分】1对于产品中包含的试剂组分：（1）说明名称、数量及在反应体系中的比例或浓度，如果对于正确的操作很重要，应提供其生物学来源、活性及其他特性。（2）对于多组分试剂盒，明确说明不同批号试剂盒中各组分是否可以互换。（3）如盒中包含耗材，应列明耗材名称、数量等信息。如塑料滴管、封板膜、自封袋等。2对于产品中不包含，但对该试验必需的试剂组分，说明书中应列出此类试剂的名称、纯度，提供稀释或混合方法及其他相关信息。3对于

20、校准品和质控品：（1）说明主要组成成分及其生物学来源。（2）注明校准品的定值及其溯源性。（3）注明质控品的靶值范围。*【储存条件及有效期】：与稳定性试验结果一致。 说明产品的储存条件如：28、18以下、避免禁止冷冻等。其他影响稳定性的条件如：光线、湿度等也必须说明。如果打开包装后产品或组分的稳定性不同于原包装产品，则打开包装后产品或组分的储存条件也必须注明。*【样本要求】：与临床样本类型及稳定性研究结果一致。应在以下几方面进行说明：1适用的样本类型。2. 在样本收集过程中的特别注意事项。3. 为保证样本各组分稳定所必需的抗凝剂或保护剂等。4已知的干扰物。5能够保证样本稳定的储存、处理和运输方法

21、。 *【检验方法】： 为保证试验的正确进行，应在以下几方面对试验的每一步进行详细说明：1试剂配制：各试剂组分的稀释、混合及其他必要的程序。2必须满足的试验条件：如pH值、温度、每一步试验所需的时间、波长、最终反应产物的稳定性等。试验过程中必须注意的事项。3校准程序（如果需要）：校准品的准备和使用，校准曲线的绘制方法。4质量控制程序：质控品的使用、质量控制方法。5试验结果的计算或读取，包括对每个系数及对每个计算步骤的解释。如果可能，应举例说明。 说明书模板说明书模板按省局办事指南的要求提交注册资料。时间限制：注册证有效期届满6个月前申请延续注册 ，否则按首次注册来要求。延续的原则：相比之前，产品未