药物超敏反应综合征

1、药物超敏反应综合征药物超敏反应综合征 （DIHS ） 是一种以急性广泛的皮损 ,伴发热、 淋巴结肿大、 多脏器受 累 肝炎、肾炎、肺炎 ） 、嗜酸粒细胞增多及单核细胞增多等血液学异常为特征的严重全身性 药物反应。皮损初发多为斑丘疹或多形性红斑， 症、中毒性表皮坏死松解症。更为严重者表现为伴面部水肿的剥脱性皮炎、 SJS 综合 通常潜伏期 2-6 周（平均 3 周）。症状于停用原因药物之I 个月以上缓解，典型 DIH S 临床表现显示双峰性。致后仍持续发展并转为迁延化往往经过 死率大约 10 % ，主要死于重症肝炎。一、病 因1. 药物 :大致限于别嘌呤醇、卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、拉莫三嗦

2、、氨苯飒、柳氮磺胺吡 啶、阿巴卡韦 （ abac avir, 非核昔类逆转录酶抑制剂） 、美西律、米诺环素、替考拉宁和阿米替林。2. 病毒感染 :每 2-6 周出现 HHV-6 周期性的再激活。 DHS 是由药物过敏和 HHV-6 感染再激活共同导 致的疾 病。3. 遗传 :DHS 的易感性很可能是多基因遗传。大多数药物的乙酰化是由 N-乙酰转移酶 2（N AT2 来完成，而乙酰化的表型 （快、中、慢 ） 与 N AT2 基因型相关，只有快乙酰化表型能保护机体免遭药物活性代谢产物所引起的损害。 慢乙酰化 基因的表达是 DHS 的一个危险因子。另有证据表明，与细胞色素 P450 亚型等药物代谢酶

3、异构体及 P 糖蛋白等药物转运体相 关的基 因一旦发生变异机体对药物代谢产物的解毒力下降， 增强患者对药物代谢产物的易感 性。人类白细胞 抗原（H LA 研究发现多个等位基因 DHS 的遗传危险因子。4. 原有疾病患有 SLE 肾功能不全、恶性肿瘤、艾滋病等原有疾病者，发生DI H S 的机会增加。二、发 病机制确切发病机制尚不清楚。目前认为， DHS 是由药物及病毒再激活引发的免疫过敏反应。 存在两个关键阶段 :早期存在以 B 细胞及免疫球蛋白 （尤其是 IgG ） 明显减少为特征的免疫抑 制， 这种免疫抑制一方面引发H HV-6 再激活，另一方面又抑制了药物特异性T 细胞活化，因而发病较一

4、般药疹更为迟后。延迟活化的药物特异性 T 细胞一旦激活便引发 T 细胞免疫 效应，形成临床第一次高峰症状。嗣后，尽管停用原因药物,但由于 HHV-6 的再激活二次引发免疫过敏反应临床出现第二次高峰症状。三、临 床表现DHS 是一种重症药物反应，临床表现为三联征：发热、皮疹和内脏受累。1. 潜伏期 2-6 周（ 平均 3 周）；2. 发疹前可先有发热，有时伴关节痛或肌痛；3. 初发皮疹多为斑丘疹或多形红斑样损害，多伴有颜面肿胀，数天后发展成硬性或浸润性斑 块，尤其在手足部， 具有一定的特征性。 口周及口唇部可出现伴有鳞屑的红斑或丘疹， 皮损 相互融 合，渐发展成为红皮病。亦可发展为 SJS 中毒

5、性表皮坏死松解症；， 4?停用药物之后仍持续发展并转为迁延化往往经过I 个月以上缓解，典型DIH S 临床表现显示双峰性。5.伴颈部淋巴结肿大 (>2 mm)；6. DHS 可累及多脏器，最常累及肝脏 (苯妥英 DHS)和肾脏 (别嘌醇 DHS 。肝炎为细胞溶解性， 常无黄疸；肾炎为间质性，有肾小管受累；肺也可有间质浸润；心脏受累伴嗜酸粒细胞性心 肌炎，也 可为心包炎。致死率大约 10 % ，主要死于重症肝炎。7. 血液学异常常见，特别是嗜酸粒细胞增多，约占患者的90%左右，另约 40%的患者有单核细胞增多；如发现有不典型淋巴细胞增多 (脑回状或单核细胞增多症样 ) 有助于 DHS 的诊

6、断 (除外 EB 病毒感染和皮肤淋巴瘤 ) 。8?皮肤组织病理显示为非特异性真皮淋巴细胞浸润( 个别浸润似蕈样肉芽肿 )。四、诊断标准 1(1) 使用药物之后潜伏期长，迟发性发病，呈急速扩大的红斑，多数患者进展为红皮病。(2) 停用致病药物之后，症状迁延2 周以上。体温高于 38 C。(4) 伴有肝功能损害。(5) 伴有下列 1 项以上血液学改变： 白细胞升高 (>11X 109 / L); 出现异形淋巴细胞 (5%以 上); 嗜 酸粒细胞升高 (>1 500 X 106 / L);淋巴结增大；(7)HHV-6 再激活。典型 DHS: 具备以上全项。非典型 DHS:具备 1? 5

7、项，其中第 4 项也可表现为其他脏器重度损害。桥本公二” D1HSG* 纬七诊断基准 ?医学 2003;205 ：诊断标准 2迅速出现皮损；体温 >38 C；至少两个部位的淋巴结增大；至少 1 个内脏器官受累：至少伴有下列 1 项血液学改变： A. 淋巴细胞升高或降低： B. 嗜酸性粒细胞百分比或绝 对计数升高； C. 血小板降低。符合 3 项或以上即町确诊。( Peyfiere H, Dereure O , Bret on H , et a1. Variability in the cli ni cal patter n of cuta neous sideeffects of dru

8、gs with systemic symptoms: does a DRESSsyndrome really exist?J . Br J Dermatol ,2006 。 155(2) ： 422 428.)五、鉴别诊断1?发疹型药疹： DRESSY 合征的早期症状与之相似，但前者有 4 点供鉴别：发病较迟； 发热；面部和 ( 或)手足部特征性水肿：多发性淋巴结增大。2?红皮病：常可找出红皮病发病原因，皮损组织病理活检有助提示原发皮肤病。 3?药物性假性淋巴瘤：药物性假性淋巴瘤起病慢。进展亦慢，皮损常为孤立的结节或斑片。4?急性泛发性发疹性脓疱性皮病 ( AGEP): DRESSY 合征的脓

9、疱数量少， AGEP 好发于折皱部位， 其 脓疱出现早、痊愈快、通常嗜酸性粒细胞计数为 1.5X 109 / ,。5.Stevens Johnson 综合征 (SJS) 两者的临床与皮损组织病理表现不同， SJS 大疱位于表皮而 DRESS 综合征大疱系真皮水肿所致，此外 DRESS 综合征无黏膜损害或很轻。6?嗜酸性粒细胞增多综合征：该病与药物致敏无关。皮损常为皮炎、湿疹样改变，也可为风团样斑块。外周血嗜酸性粒细胞绝对计数>1.5x10 9/ L, 持续 6 个月以上。皮损组织病理检查 示真皮 血管周围常有较多嗜酸性粒细胞浸润 六、治疗1?糖皮质激素 (G。有使 HHV-6 再激活增强

10、引起病毒感染扩散的危险， 人们对激素的应用一 直持有争议。但对于 DHS 这类起因于 CD8+CTL 占优势的细胞毒性型过敏反应，大剂量 GC 冲击疗 法能有效抑制 CD8+ CTL 爆发集落的增殖。此外 ,GC 具有强大的抗炎作用。对不伴有免 疫功能低下及 重症感染的 DIHS 可行 G C 冲击疗法。常用甲泼尼龙 1.0 9/d, 连续 3 d 静脉滴注 ，然后根据症状改善情况递减。但目前多主张依 患者体质量、疾病严重程度及进展情况先给半量冲击：甲泼尼龙 0. 5 9/d, 用 3 d,连续静滴 ，继而增量至 1.5 一 2.09/d, 用 3 d 连续静脉滴注。( 糖皮质激素能有效地抑制

11、免疫反应， 在系统应用糖皮质激素治疗数天后， 皮疹及发热 即可快 速消退。泼尼松龙用量通常为40? 60mg / d。系统应用糖皮质激素治疗68 周后才可以逐渐减少激素的用量。在突然停止使用或激素减量过快的患者，病情易反复甚至加重。 一旦出现 病情恶化，除了系统应用糖皮质激素， 还可甲基泼尼龙静脉冲击30 mg/kg,用 3 d,静脉注射丙种球蛋白和血浆置换等。 ) 孙杰， 鲁严 .药物超敏综合征的临床研究进展.国际皮肤性病学杂志 ,2013,39(1) ： 49-512.环抱素 A (CsA):CsA 能抑制单核细胞及巨噬细胞生成TN F- a。阻碍 T细胞 IL-2 受体表达及转录调节因子

12、核因子 -KB 而抑制 T细胞激活 ，阻碍凋亡诱导分子CD95(ras 和 CD95 配体(FasL)mR NA 表达。 CSA 对 CD8+ CTL 爆发集落的增殖反应亦具有抑制作用。对于急剧进展的 重症 DHS SJS 中毒性坏死松解症以及伴有免疫功能低下或重症感染而不宜采用 GC 冲击疗 法的病例可给予 CsA 治疗，治疗量为每天 3-5mg/kg, 用 8-12d, 然后递次减量直至停药。 3?静脉用免疫球蛋白 ( IVIG): 由于 IVIG 含有抗病毒的自然抗体而具有抗病毒作用；也含有抗Fas L 的自然抗体而阻碍 Fas F asL 的结合 ,从而抑制 FaS 介导的角质形成细胞死亡 ；此外 ,IVIG 还能提高 GC 受体敏感性 ，协同抑制淋巴细胞活化而减轻免疫反应。临床上 ， 对伴有免疫低下或重症感染而不宜采用GC 冲击疗法的病例以及 GC 冲击疗法无效的重症 DHS SJS 中毒性表皮坏死松解症患者 ，宜用大剂量 IVIG 疗法:每天 0. 2-0.49/k g, 用 3 d; 个别重症病例可用每天0.6 0.8