肾癌靶向治疗研究进展0727PPT课件

1、靶向治疗-晚期肾癌治疗的转折第1页/共71页晚期肾癌缺乏有效的治疗，有必要探索新的治疗方法过去十年对基因改变和其生物学意义在RCC发生中重要作用的认识，导致靶向治疗在RCC治疗中的应用肾癌靶向治疗的合理性第2页/共71页RCC: VHL在疾病进展中的作用在疾病进展中的作用EGFPDGFVEGF周皮细胞内皮细胞肿瘤细胞EGFPDGFVEGFEGFPDGFVEGFHIF-1 VHLHIF-1 HIF-1 HIF-1 RASRAFMEKERKRASRAFMEKERKRASRAFMEKERK旁分泌功能旁分泌功能自分泌功能p38MAPKPI3KmTOR/Akt第3页/共71页肾癌靶向治疗药物一览药物分类

2、药物分类/药物药物作用靶点作用靶点药物分类药物分类/药物药物作用靶点作用靶点EGFR 抑制剂：抑制剂：多靶点药物多靶点药物 小分子小分子 TKI抑制剂抑制剂 *sorafenib, Nexavar Raf, VEGFR-2,FLT3, KIT gefitinib,IressaEGFR*sunitinib, SutanVEGFR, PDGFR,FLT3, KIT erlotinib, TarcevaEGFRmTOR inhibitor apatinibEGRR/HER2CCI-779, TemsirolimusmTOR 单克隆抗体单克隆抗体RADOO1mTOR Cetuximab, Erbitu

3、xEGFRAnti-G-250 inhibitor ABX-EGFEGFWX-G250 (monAb) ,RencarexG250抗原抗原血管生成抑制剂血管生成抑制剂MEK inhibitor Bevacizumab, AvastinVEGFCI-1040MEK PTK787VEGF1,2,3AZD6244MEK VEGF trapVEGF-ARAF-1 inhibitorISIS-5132RAF-1第4页/共71页Wilhelm S, et al. Cancer Res. 2004;64:7099109; Mendel DB et al. Clin Cancer Res. 2003;9:32

4、7-37; Inai T, et al. Am J Pathol. 2004;165:35-52; 抗血管生成主要靶标抗血管生成主要靶标抗细胞增殖主要靶标抗细胞增殖主要靶标几种主要肾癌靶向治疗药物的靶点总结药物VEGFVEGFRPDGFREGFRRafmTORAvastin 多吉美多吉美 Sutent Tarceva AG-013736 CCI-779 Kim KJ, et al. Nature. 1993;362:841-4; Polack VA, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1999;291:739-748; Licun W, et al. Cancer Re

5、s. 2005;65:2825-31多吉美可多靶点抗血管生成和抗细胞增殖作用第5页/共71页内容提要 多靶点药物 索拉非尼 Sunitinib mTOR抑制剂 Temsirolimus（CCI-779） VEGF抑制剂 Bevacizumab第6页/共71页索拉非尼 1994年合成 2000年开始临床试验 2005年获FDA批准治疗晚期肾癌第7页/共71页索拉非尼 多激酶 丝氨酸/苏氨酸激酶;酪氨酸激酶 多靶点 C-Raf (Raf-1) 、 B-Raf 、 VEGFR 、 PDGFR- 、 FLT-3 、 c-KIT等 多重作用机制 抑制肿瘤细胞增殖、抑制血管生成第8页/共71页RAS内皮细

6、胞或周皮细胞增殖转移血管生成:微血管形成PDGF- VEGFVEGFR-2PDGFR-副分泌刺激分化线粒体细胞凋亡肿瘤细胞PDGFVEGFEGF增殖存活线粒体EGFHIF-2细胞核VHL自分泌循环细胞凋亡ERKRASMEKRAF细胞核ERKMEKRAF多吉美Wilhelm S et al. Clin Cancer Res. 2004;64:7099-7109.索拉非尼抗肿瘤作用机制靶向抑制肿瘤细胞增殖和血管生成第9页/共71页索拉非尼临床前研究 在体外可抑制Raf-1 、B-Raf 和受体酪氨酸激酶（ VEGFR-2、PDGFR-和 VEFGR-3等）活性第10页/共71页索拉非尼体外抑制丝氨

7、酸/苏氨酸激酶IC50半抑制浓度半抑制浓度 第11页/共71页索拉非尼体外抑制受体酪氨酸激酶IC50半抑制浓度半抑制浓度 第12页/共71页索拉非尼抑制内皮细胞受体酪氨酸激酶活性受体酪氨酸激酶与配体结合后自磷酸化而激活，体外研究显示索拉非尼存在的情况下血管内皮细胞受体磷酸化数目降低第13页/共71页索拉非尼临床前研究 在人异体肿瘤移植模型中表现出广谱抗肿瘤活性 ,包括肾癌、肝癌、肠癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、黑色素瘤、甲状腺癌、肺癌等. 抑制肿瘤生长 抑制肿瘤模型中肿瘤的新血管生成第14页/共71页索拉非尼抑制肿瘤生长、血管生成和Raf/MEK/ERK信号途径 对人结肠癌细胞株（HT-29）异

8、体移植动物模型的研究显示：与安慰剂相比，服用索拉非尼30mg/kg和60mg/kg组 肿瘤生长受到抑制（A图） ERK磷酸化的比例降低，即 Raf/MEK /ERK信号途径活性受抑制（B图） 肿瘤血管床面积（C图）和血管密度均显著抑制（D图）(HT-29 human colon tumor)第15页/共71页索拉非尼在肾腺癌小鼠模型中表现出抗肿瘤活性 对肾腺癌异体移植小鼠的观察显示：在服用索拉非尼60 mg/kg 和90 mg/kg的小鼠中可观察到肿瘤生长完全停滞第16页/共71页索拉非尼在肾腺癌小鼠模型中表现出抗血管生长活性 对肾腺癌异体移植小鼠的观察显示：服用索拉非尼的小鼠肿瘤组织中的血管

9、总面积显著低于未用药者，提示血管生长受到抑制第17页/共71页索拉非尼在肾腺癌小鼠模型中现出抗肿瘤和血管生长活性第18页/共71页索拉非尼I 期临床研究 单药I 期临床研究 联合用药的I 期临床研究第19页/共71页索拉非尼I 期临床研究药代动力学特点 平均相对生物利用度为: 38-49% 消除半衰期为 : 25-48小时 代谢: 主要在肝脏代谢, 氧化和糖脂化作用 年龄和性别差异不显著第20页/共71页索拉非尼I 期临床研究结论 Bid比Qd的血药浓度好 剂量 400 mg Bid，可出现临床效果 RCC病人至少72.2%病情稳定 药动学数据与毒理研究数据显示400mg Bid是安全的最适当

10、剂量，耐受良好 超过400mg Bid, AUC无显著增加，3、4级毒性显著增加 600 mg Bid，出现皮肤毒性 800 mg Bid，出现腹泻 持续用药患者和间歇用药患者之间，毒性没有显著差异 400mg Bid为2期、3期临床研究的剂量第21页/共71页Phase I combination trials with standard chemotherapeutic agents Sorafenib also demonstrated favourable tolerability and promising preliminary antitumour activity in Pha

11、se I combination trials with standard chemotherapeutic agents, including oxaliplatin, 5-fluorouracil and leucovorin, paclitaxel/carboplatin, gemcitabine, doxorubicin, taxotere, CPT-11and dacarbazine (DTIC). In these trials, the addition of sorafenib did not significantly increase the toxicity of the

12、 chemotherapeutic agent. Sorafenib also did not increase the toxicity of interferon when co-administered with this cytokine.第22页/共71页索拉非尼治疗晚期肾癌的期临床研究（RDT） 收入202例确诊为转移性RCC*，12周入组期内口服索拉非尼 400mg bid，入组结束后，评估治疗效果： 病情稳定（SD）者（肿瘤缩小或生长25%）随机分配到索拉非尼组（n=32）或安慰剂组（n=33） 肿瘤缩小25%者(n=73)继续服用索拉非尼（揭盲） 疾病进展者（PD） (肿瘤生

13、长25%) 退出试验 每6周进行一次肿瘤应答的评价，观察终点PFS* Ratain MJ et al J Clin Oncol 2006;24 (16) 第23页/共71页0.000.250.500.751.00无疾病进展患者比例*0100200300400500随机分组后的天数索拉非尼 (n = 32)安慰剂 (n = 33)监察检查点随机分组后随机分组后PFS中期中期n安慰剂= 6周n索拉非尼 = 24周nP =0.0087-84为期12周的入组期RDT ：索拉非尼vs安慰剂索拉非尼明显改善无疾病进展生存期Ratain MJ et al. Paper presented at: ASCO;

14、 May 13-17, 2005; Orlando, FL. Abstract 4544.第24页/共71页RDT:既往未接受全身治疗的亚组患者(n=32) 5 (15.6)无法评价3 (9.4)肿瘤进展10 (31.3)肿瘤稳定8 (25.0)较少缓解6 (18.8)部分缓解研究者评价， n (%)最佳应答疾病控制率 = 75%第25页/共71页020406080100120随机分组后的时间（周）00.250.500.751.00中位PFS = 40 周RDT:既往未接受全身治疗的亚组患者(n=32) 无进展生存期全部202例晚期RCC患者的中位PFS=29周第26页/共71页最大的晚期RC

15、C随机、对照、 期临床试验(TARGET)：主要目的 比较索拉非尼治疗组和安慰剂组的总体生存期 评价无进展生存期（PFS）：在单组观察到大约363名患者疾病进展后进行无进展生存期评价次要目的 评价最佳总体疗效（依据RECIST标准） 评价患者健康相关的生活质量（HRQoL）和症状改变第27页/共71页TARGETs：试验设计索拉非尼400 mg bid安慰剂主要终点主要终点 生存时间 PFS(1:1) 随机分组N=903分层因素 Motzer评分 研究国家入选标准入选标准 组织学组织学/细胞学确认细胞学确认 无法切除无法切除/或已转移或已转移 过去的过去的8个月里有一次个月里有一次 全身治疗失

16、败全身治疗失败 ECOG 体力状态为体力状态为0或或1 器官功能良好器官功能良好 病灶可测量病灶可测量 无脑转移无脑转移 Motzer预后高风险组除外预后高风险组除外第28页/共71页TARGETs：数据分析 中期分析 数据截至时间2005-1-28 PFS分析 修改试验设计，揭盲允许安慰剂组病人进展后交叉接受索拉非尼治疗 交叉后6个月数据分析 数据截至时间2005-11-30 OS 分析（ ITT 人群）Adapted from: Eisen T et al. Presented at: ASCO; June 2-6, 2006; Atlanta, GA.第29页/共71页060544842

17、36302418126随机分组后时间（周）随机分组后时间（周）无疾病进展患者比例无疾病进展患者比例00.250.500.751.00索拉非尼安慰剂安慰剂监察观察点监察观察点中位中位PFSn索拉非尼 = 24周n安慰剂 = 12周n危害比 (S/P) = 0.44np-值 0.000001TARGETs: 索拉非尼组无疾病进展生存期显著延长达一倍*独立评估，数据截至日期2005-1-28Data from Escudier B. ECCO; November 3, 2005; Paris, France.第30页/共71页随机分组后时间（月）随机分组后时间（月）04102026812141618

18、00.250.500.751.00生存患者比例生存患者比例*安慰剂安慰剂 (n = 452)索拉非尼索拉非尼 (n = 451)监察观察点监察观察点中位总体生存期中位总体生存期n索拉非尼 =未出现n安慰剂 = 14.7 月n危害比 (N/P) = 0.72np = 0.018*根据试验设计出现220个事件时进行的中期分析，数据截止日期2005-5-31 中期分析时所用的显著性差异阈值为p0.0005Data from Escudier B. ECCO; November 3, 2005; Paris, France.TARGETs（交叉前）: 索拉非尼组总体生存期改善39%*第31页/共71页

19、TARGETs：无进展生存期收益存在于所有索拉非尼治疗亚组危害比美国波兰法国00.51.01.5人员招募居前几位的国家支持索拉非尼治疗支持安慰剂治疗确诊后 1.5年基线时无肝转移基线时无肺转移之前没使用过白介素-2/干扰素 中等Motzer评分低Motzer评分年龄 65 岁的年龄 1.5年第32页/共71页TARGETs：索拉非尼治疗组患者疾病控制达84%Data from Escudier B. ECCO; November 3, 2005; Paris, France.38 (8%)18 (4%)脱落167 (37%)56 (12%)疾病进展239 (53%)333 (74%)疾病稳定8

20、 (2%)43 (10%)部分缓解0 (0%)1 (1%)完全缓解安慰剂组 (n=452)索拉非尼组(n=451)最佳疗效 (RECIST标准)第33页/共71页TARGETs：最大肿瘤缩小评估索拉非尼治疗组76%患者出现肿瘤缩小*050100150-50-100-150Percentage change from baselinePlacebo25%Sorafenib76%*研究者评价; 患者最晚于数据收集起始日期2005-5-31前6周随机入嘱Data from Escudier B. ECCO; November 3, 2005; Paris, France.第34页/共71页TARGE

21、Ts：索拉非尼改善QOL 索拉非尼治疗组 患者症状和QOL获得更全面的改善 减少咳嗽 减少气喘 减少发热 提高享受生活的能力 减少对疾病的担忧 不存在下列情况 影响精力 感觉疲劳 影响睡眠质量 出现疼痛或体重变化Adapted from: Gondek K et al. Presented at: ASCO; June 2-6, 2006; Atlanta, GA.索拉非尼在延长索拉非尼在延长PFS同时，也维持了患者的同时，也维持了患者的QOL第35页/共71页Adapted from: Eisen T et al. Presented at: ASCO; June 2-6, 2006; At

22、lanta, GATARGETs：交叉对总体生存期影响 交叉后6 个月进行总体生存时间评价 数据起始日期：2005-11-30 452名安慰剂组中的患者有216名进行了交叉试验 367 例死亡（低危组122例，中危组245例） 索拉非尼组171例 安慰剂组196例第36页/共71页*At 367 events, Nov. 30, 2005*OBrien-Fleming stopping boundary for significance was p18岁的男性或女性ECOG体力状态为021 终点: PFS2 终点: 疾病控制率(DCR), 客观有效率（ORR）, OS, 安全性 - -干扰素或

23、吉西他滨干扰素或吉西他滨随机分组(N=260)(N=260) - 干扰素或吉西他滨干扰素或吉西他滨+ + 多吉美多吉美Data on file. Bayer HealthCare.多吉美治疗晚期多吉美治疗晚期RCC: RCC: 作为二线治疗药物的作为二线治疗药物的IVIV期临床试验期临床试验第44页/共71页索拉非尼术后辅助治疗预防复发 辅助治疗是对于具有高复发风险的局部晚期原发肿瘤手术切除患者的全身治疗 索拉非尼具有良好的安全性，支持辅助治疗长期使用 与美国及欧洲伙伴合作进行的III期临床试验已启动或正在策划 作为高风险、局部晚期RCC患者的辅助治疗药物 两个项目均于2006年启动，试验周期

24、为6-8年第45页/共71页索拉非尼术后辅助治疗: 美国 (ECOG, US NCI）III期临床试验设计A A组组: (: (舒尼替尼) ) 用安慰剂顶替多吉美，400 mg (2片) po bid 6周，共计9轮; 然后服用然后服用舒尼替尼 50 mg (4粒胶囊)po qd 4 周，休息2周，共计9轮随机分组(N=1332)(N=1332)分层分层TNM肿瘤分期 中高风险 非常高风险组织学亚型 透明细胞 非透明细胞 (肾集合管癌的和髓样瘤除外)ECOG 体力状态 0 1手术 腹腔镜 开放性肾切除术B B组组: (: (多吉美多吉美) ) 多吉美400 mg (2片) po bid 6 周

25、 ，共9轮; 然后然后用安慰剂顶替舒尼替尼50 mg (4粒胶囊)po qd 4周，休息2周，共计9轮C C组组: (: (安慰剂安慰剂) ) 用安慰剂顶替多吉美 400 mg (2 片) po bid 6 周 ，共计9 轮;然后用安慰剂顶替舒尼替尼50 mg (4料胶囊)po qd 4 周，休息2周，共计9轮预注册o1 终点: 无疾病生存期(DFS)ECOG=美国东部肿瘤协作组美国东部肿瘤协作组NCI=美国国立肿瘤研究所美国国立肿瘤研究所( 该研究已于今年启动该研究已于今年启动第46页/共71页索拉非尼术后辅助治疗: 欧洲 (MRC, EORTC) III期临床试验设计o1 终点: 无疾病生

26、存期o2 终点: RCC生存时间、毒性、 QOL和生物标计(1.5:1.5:1) (1.5:1.5:1) 随机分组(N=1656)(N=1656)风险为高或中度的已切除的风险为高或中度的已切除的RCCRCC患者患者肾切除预注册安慰剂安慰剂3 3年年(n=414)索拉非尼索拉非尼1 1年年安慰剂安慰剂2 2年年(n=621)索拉非尼索拉非尼3年(n=621)MRC=英国医学研究理事会英国医学研究理事会EORTC=欧洲癌症研究与治疗协会欧洲癌症研究与治疗协会该研究已于今年启动该研究已于今年启动第47页/共71页内容提要 多靶点药物 索拉非尼 Sunitinib mTOR抑制剂 Temsirolim

27、us（CCI-779） VEGF抑制剂 Bevacizumab第48页/共71页第49页/共71页Sunitinib 二线治疗晚期肾细胞癌 两个 II期临床试验 单组，不设对照 样本量相对较小 二线治疗获得较高的ORR和较好的PFSRJ Motzer, et al. JAMA, 2006, 295(21):2516RJ Motzer, et al. JCO,2006,24(1):16第50页/共71页试验1+2的疗效（RECEIST标准）Trial 1(n=63)Trial 2(n=106)CR0(0)1(1%)PR25 (40%)36( 34%)SD17(27%)24%23%)ORR25(4

28、0%)*36(34%)#PFS (mon)8.78.3OS (mon)16.4Not reached 结论：sunitinib对免疫治疗失败的晚期RCC患者有较高的有效率和较好的无进展生存* * 由研究者评价由研究者评价 # # 由独立的疗效评价委员会评价由独立的疗效评价委员会评价第51页/共71页sunitinib malate vs IFN-一线治疗晚期肾细胞癌：III期随机对照试验Sunitinib 50mg/d,for 4 weeks, 2 weeks off主要终点：主要终点： 无疾病进展期无疾病进展期PFS次要终点：次要终点： 总体疗效总体疗效ORR 生存期生存期OS 不良反应不良

29、反应 未治疗的晚期未治疗的晚期RCC N = 750IFN 900 MIU, 3 times /week全球全球100100个中心参加个中心参加第52页/共71页sunitinib malate vs IFN-一线治疗晚期肾细胞癌：无进展生存（PFS）SunitinibMedian: 11 months(95% CI: 10-12)IFN- Median: 5 months(95% CI: 4-6)Hazard Ratio=0.415(95% CI: 0.320-0.539)P0.000001No. at Risk Sunitinib:235 90 32 2No. at Risk IFN- :

30、152 42 18 0Time (months)Progression free survival probability0123456789101112131400.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Independent Central ReviewAdapted from: Motzer R et al. Presented at: ASCO; June 2-6, 2006; Atlanta, GA.第53页/共71页012345678910 11 12 13 14 15 16Time (months)00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0O

31、verall survival probabilitySunitinib (n=375)Median not reachedIFN- (n=375)Median not reachedHazard Ratio=0.6595% CI (0.449-0.942)P=0.0219*No. at Risk Sunitinib:34119084151No. at Risk IFN- :29616266100sunitinib malate vs IFN-一线治疗晚期肾细胞癌：总体生存期OS*The observed P-value did not meet the pre-specified level

32、 of significance for this interim analysis.Adapted from: Motzer R et al. Presented at: ASCO; June 2-6, 2006; Atlanta, GA.第54页/共71页sunitinib malate vs IFN-一线治疗晚期肾细胞癌：疗效结果 结论: sunitinib一线治疗晚期肾细胞癌的ORR和PFS显著优于IFN-sunitinibIFN-p无进展生存期PFS（月）11.5 6.20.000001总体疗效（ORR）(独立中心评估)24.8%4.9%0.000001总体疗效（ORR）(研究者评估

33、)35.7%8.8% 1.5倍正常水平上限倍正常水平上限2.血红蛋白血红蛋白 10 mg/dL4.从诊断至首次治疗的时间从诊断至首次治疗的时间 1 年年5.Karnofsky 体力状态体力状态 60-706.转移灶位于多种器官转移灶位于多种器官 全球ARCC研究第62页/共71页各治疗组疾病无进展生存期各治疗组疾病无进展生存期3组组: IFN + TEMSR疾病无进展生存概率疾病无进展生存概率 2组组: TEMSR1组组: IFN参数参数IFN 1组组TEMSR 2组组TEMSR + IFN 3组组n207209210中位中位PFS, 月月1.93.73.7对比对比组组2:组组1组组3:组组1分层分层Log-rank p 0.00010.0019至至 PD PD 或死亡的时间或死亡的时间, , 月月第63页/共71页各治疗组总体生存期各治疗组总体生存期3组组: IFN + TEMSR2组组: TEMSR1组组: IFN随机分组后时间，月随机分组后时间，月存活率存活率参数参数IFN 1组组TEMSR 2组组TEMSR + IFN 3组组n207209210对比对比2组组:1组组3组组:1组组分层分层Log-Rank p 0