第七章抗 肿 瘤 药

1、1第七章第七章 抗抗 肿肿 瘤瘤 药药 Antineoplastic Agents2第一节：概述第一节：概述 （Introduction）癌症癌症恶性肿瘤，由恶性肿瘤，由癌细胞癌细胞引起：源于宿主细胞，却脱引起：源于宿主细胞，却脱离了正常细胞受到的调控装离了正常细胞受到的调控装置的置的“束缚束缚”，所以癌细胞，所以癌细胞也可称为也可称为“恶性变恶性变”的宿主的宿主细胞细胞 癌细胞癌细胞 正常细胞正常细胞非控制的增殖非控制的增殖 受控受控具有浸润性具有浸润性 空间关系一直维持恒定空间关系一直维持恒定具有转移性具有转移性 不存在不存在3癌癌（carcinoma): 由上皮组织所引起的恶性由上皮组织

2、所引起的恶性肿瘤，与皮肤、神经组织及消化道组织有关。肿瘤，与皮肤、神经组织及消化道组织有关。肉瘤肉瘤（Sarcoma): 由中胚组织所引起的恶性由中胚组织所引起的恶性肿瘤，中胚组织与骨、肌肉、软骨及有关组织肿瘤，中胚组织与骨、肌肉、软骨及有关组织的形成有关。的形成有关。母细胞瘤母细胞瘤（Blastoma): 来自胚胎细胞、神经细胞和未成熟组织的来自胚胎细胞、神经细胞和未成熟组织的 恶性恶性肿瘤，如肾母细胞瘤，神经母细胞瘤，肌母细胞瘤肿瘤，如肾母细胞瘤，神经母细胞瘤，肌母细胞瘤。白血病白血病（Leukemia): 骨髓或其它造血组织中，任一系列白细胞及其幼骨髓或其它造血组织中，任一系列白细胞及其

3、幼稚细胞呈肿瘤性异常增生，使正常血细胞生成减少。稚细胞呈肿瘤性异常增生，使正常血细胞生成减少。肿肿 瘤瘤 的的 分分 类类 *严重威胁人类健康的常见病和多发病严重威胁人类健康的常见病和多发病* * 死亡率高死亡率高4What Causes Cancer?Besides heredity, scientific studies point to the existence of three main categories of factors that contribute to the development of cancer: chemicals (e.g., from smoking o

4、r diet)radiationand viruses or bacteria.5Cancer Prevention 1 in 3 cancer cases are preventable Cancer prevention advice: Avoid tobacco smoke Protect your skin Have a healthy diet Exercise regularly Dont overindulge in alcohol Early detection programmes Be aware of possible cancer warning signs6 作用于不

5、同时期的药物作用于不同时期的药物7基础研究推动药物的发展基础研究推动药物的发展 对肿瘤特性的研究和分子生物学、细胞对肿瘤特性的研究和分子生物学、细胞生物学的研究进展生物学的研究进展 提供新的方向和新的作用靶点提供新的方向和新的作用靶点 细胞增殖动力学的研究细胞增殖动力学的研究 细胞周期中不同时期对药物敏感性不同，为临床细胞周期中不同时期对药物敏感性不同，为临床采用联合用药和设计合理的治疗方案提供依据采用联合用药和设计合理的治疗方案提供依据如：如：Herceptin,Herceptin,单抗药物，乳腺癌；单抗药物，乳腺癌； GleevecGleevec( (甲磺酸伊马替尼甲磺酸伊马替尼) )，慢

6、性粒细胞白血病的治疗慢性粒细胞白血病的治疗 白血病疫苗等的研制白血病疫苗等的研制8抗肿瘤药物的分类（靶点）抗肿瘤药物的分类（靶点） 直接作用于直接作用于DNADNA，破坏，破坏DNADNA结构和功能的药物结构和功能的药物 干扰干扰DNADNA和核酸合成的药物和核酸合成的药物 抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物- -周期特异性药物周期特异性药物- -周期非特异性药物周期非特异性药物烷化剂、铂络合物、抗生素烷化剂、铂络合物、抗生素、DNA Topo异构酶抑制剂异构酶抑制剂抗代谢药物抗代谢药物 9抗肿瘤药分类抗肿瘤药分类- -( (作用原理和来源作用原理和来源) ) 烷

7、化剂、烷化剂、 抗代谢药物、抗代谢药物、 抗肿瘤抗生素、抗肿瘤抗生素、 抗肿瘤植物药有效成分、抗肿瘤植物药有效成分、 抗肿瘤金属化合物抗肿瘤金属化合物 等等10烷化剂烷化剂(Alkylating Agents)定义定义 在体内能形成在体内能形成离子、缺电子活性中间体离子、缺电子活性中间体 或其他或其他活性亲电基团活性亲电基团 的化合物的化合物 作用于生物大分子（作用于生物大分子（DNA,RNA,DNA,RNA,酶等酶等) )等上含等上含有有丰富电子丰富电子的基团的基团（氨基、羟基、羧基等）（氨基、羟基、羧基等） 发生发生共价键共价键结合，使生物大分子丧失活性结合，使生物大分子丧失活性或断裂或断

8、裂11 烷化剂烷化剂(Alkylating Agents)DNA复制复制 转录转录肿瘤细胞肿瘤细胞的生长的生长DNA双双螺旋结构螺旋结构DNA烷化剂烷化剂共价键结合共价键结合或交联或交联X 12烷化剂的毒副作用烷化剂的毒副作用 属于细胞毒类药物属于细胞毒类药物 细胞毒作用细胞毒作用 迅速分裂中恶性细胞迅速分裂中恶性细胞 占优势占优势 对增生较快的正常细胞，也有抑制作用对增生较快的正常细胞，也有抑制作用骨髓、肠上皮、毛发、生殖细胞骨髓、肠上皮、毛发、生殖细胞选择性差，毒性严重选择性差，毒性严重严重的严重的毒副作用毒副作用 如恶心、呕吐、脱发、骨髓抑制等如恶心、呕吐、脱发、骨髓抑制等13烷化剂的分

9、类烷化剂的分类结结构构氮芥类氮芥类乙烯亚胺类（乙撑亚胺）乙烯亚胺类（乙撑亚胺）磺酸酯及多元醇类磺酸酯及多元醇类亚硝脲类亚硝脲类金属铂类配合物金属铂类配合物PtClH3NClH3N14盐酸氮芥盐酸氮芥 Chlormethine Hydrochloride MechlorethamineNClCl.HCl15 氮芥类氮芥类-硫芥硫芥（Sulfur Mustard ,芥子气芥子气）WWI 毒气SClCl16硫硫 芥芥19191919年时发现它能引起白血球减年时发现它能引起白血球减少少 烷化剂毒剂烷化剂毒剂SClCl17发现芥子气对淋巴癌有治疗作用发现芥子气对淋巴癌有治疗作用缺点缺点: : 毒性大，不

10、可能药用毒性大，不可能药用181946: 1946: 发现硫芥衍生物发现硫芥衍生物- -氮芥氮芥能减少大鼠肿瘤的生长能减少大鼠肿瘤的生长1949: 1949: 盐酸氮芥盐酸氮芥，FDAFDA批准用于临床批准用于临床CH2CH2NCH2CH2ClClCH3HCl氮芥氮芥Nitrogen Mustard Mechlorethamine Hydrochloride Mustine CH2CH2SCH2CH2ClCl19NCH2CH2ClCH2CH2ClR抗肿瘤活抗肿瘤活性部分性部分改善药物在体内的吸收、分布改善药物在体内的吸收、分布和稳定性，提高选择性和稳定性，提高选择性载体部分载体部分烷化剂部分烷

11、化剂部分结构特点结构特点20作用机制作用机制 乙撑亚胺离子乙撑亚胺离子 Guanine，N-7鸟嘌啉鸟嘌啉21DNA半保留复制半保留复制22氮芥氮芥-缺点缺点 只对淋巴瘤有效只对淋巴瘤有效 对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效 不能口服不能口服 选择性差选择性差 毒性大毒性大 （特别是对造血器官）（特别是对造血器官）NClCl.HCl23结构改造结构改造 氮芥为先导化合物氮芥为先导化合物 降低其毒性的作用降低其毒性的作用 减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性 同时，也降低了氮芥的抗瘤活性同时，也降低了氮芥的抗瘤活性

12、 NClCl.HCl乙撑亚胺离子乙撑亚胺离子24 关键是关键是选择性选择性的问题的问题 理想药物理想药物药物与肿瘤细胞结合而不与正常细胞作用药物与肿瘤细胞结合而不与正常细胞作用通过改变通过改变载体部分载体部分不仅影响氮芥药物的不仅影响氮芥药物的化学与生物学化学与生物学性质性质同时赋予不同的同时赋予不同的药代动力学药代动力学性质性质 NCH2CH2ClCH2CH2ClR25结构改造改变R基团 芳香氮芥芳香氮芥 芳香环取代结构中的脂肪烃甲基芳香环取代结构中的脂肪烃甲基 作用机制发生变化作用机制发生变化NCH2CH2ClCH2CH2ClRArNYXArNClXArNClClArNCl+ArNX+Y-

13、Cl-X-Cl-SN126NClClHOO 临床用途临床用途 治疗慢性淋巴细胞白血病、淋巴肉瘤、卵巢癌治疗慢性淋巴细胞白血病、淋巴肉瘤、卵巢癌 构效关系构效关系 羧基和苯环之间碳原子数为羧基和苯环之间碳原子数为3 3时效果最好时效果最好芳香氮芥芳香氮芥例子例子苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥27黑色素瘤黑色素瘤需较多的需较多的苯丙氨酸苯丙氨酸CHOCHR1OHNCH2CH2CH2CH2ClClR22 2 美法伦（溶肉瘤素美法伦（溶肉瘤素） 氮甲氮甲（中国）（中国） CHO 异溶肉瘤素异溶肉瘤素结构改造结构改造-引入天然氨基酸引入天然氨基酸HOOHNH228其他的天然成分如其他的天然成分如嘧啶嘧啶、氨基酸、

14、氨基酸、糖糖、以及、以及甾甾体体化合物等也都可作为氮芥的载体化合物等也都可作为氮芥的载体NHNNCH2CH2CH2CH2ONH2ClCl乌拉莫司汀乌拉莫司汀UramustineCH2CH2NCH2CH2ClCl(CH2)3HOOC苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥Chlorambucil瘤可宁瘤可宁 29CH2CH2NCH2CH2ClCl(CH2)3CCH3CH3OHOOHCCH2OOO 皮质激素能被肿瘤细胞选择性的摄取皮质激素能被肿瘤细胞选择性的摄取 泼尼莫司汀泼尼莫司汀Prednimustine OCH3POOHOHOCONCH2CH2CH2CH2ClCl磷酸雌莫司汀磷酸雌莫司汀30环磷酰胺环磷酰胺 C

15、yclophosphamidO12P63NH54NOCH2CH2CH2CH2ClCl31结构特点结构特点 载体部分载体部分 在氮芥的氮原子上连接一个吸电子的环状磷酰胺内酯在氮芥的氮原子上连接一个吸电子的环状磷酰胺内酯 药效部分药效部分 氮芥结构氮芥结构32 氮芥氮芥结构修饰结构修饰环磷酰胺环磷酰胺 研究发现肿瘤组织中研究发现肿瘤组织中磷酰胺酶磷酰胺酶高于正常组织高于正常组织, 提高选择性提高选择性 O12P63NH54NOCH2CH2CH2CH2ClCl环磷酰胺环磷酰胺 Cyclophosphamide研究表明研究表明不是磷酰胺酶不是磷酰胺酶而是肝酶而是肝酶细胞色素细胞色素P450P450氧化

16、酶氧化酶活化了环磷酰胺活化了环磷酰胺33代谢较强的烷化剂较强的烷化剂无毒代谢物，正常组织中进行无毒代谢物，正常组织中进行肝肝 P450酶酶肝醛氧化酶肝醛氧化酶酶酶34抗瘤谱抗瘤谱 用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞癌等多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞癌等 对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌等有效对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌等有效 毒性比其它氮芥小毒性比其它氮芥小 一些病人发现有膀胱毒性一些病人发现有膀胱毒性 可能与代谢产物可能与代谢产物丙烯醛丙烯醛有关有关35 抗肿瘤药物抗肿瘤药物 直接作用于直接作用于DNADNA，破坏，破坏DNADNA结构

17、和功能的药物结构和功能的药物 干扰干扰DNADNA和核酸合成的药物和核酸合成的药物 抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物- -周期特异性药物周期特异性药物- -周期非特异性药物周期非特异性药物烷化剂烷化剂、铂络合物铂络合物、抗生素、抗生素、DNA Topo异构酶抑制剂异构酶抑制剂抗代谢药物抗代谢药物36 铂络合铂络合物物顺顺 铂铂19691969年报道的被偶然发现的一类广谱抗肿瘤药物年报道的被偶然发现的一类广谱抗肿瘤药物抗癌药里的青霉素抗癌药里的青霉素37B. Rosenberg,物理学家,38发现发现 1969年首次报道年首次报道,顺铂对动物肿瘤有强烈的顺铂对动物

18、肿瘤有强烈的抑制作用抑制作用 引起人们对金属配合物抗肿瘤研究的重视引起人们对金属配合物抗肿瘤研究的重视 铂、锗、铑、钌、锡等化合物均具有抗肿瘤活性铂、锗、铑、钌、锡等化合物均具有抗肿瘤活性 成为活跃领域之一成为活跃领域之一39Cisplatin: 作用机制作用机制 Cisplatin is a platinum complex containing two ammonia molecules and two chloride atoms in a cis configuration Replacement of chloride by water yields a positively cha

19、rged reactive complex Reacts with nucleophilic sites such as nucleic acids and proteins40作用机制作用机制 扰乱了扰乱了DNADNA正常的双螺旋结构正常的双螺旋结构 使其局部变性而失去复制能力使其局部变性而失去复制能力(a) Interstrand cross-link(b) 1,2-intrastrand cross-link(c) 1,3-intrastrand cross-link(d) protein-DNA cross-link鳌合环鳌合环41不足之处不足之处 水溶性差水溶性差 注射给药，制成注射

20、给药，制成甘露醇和氯化钠的甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉冷冻干燥粉 毒副作用大毒副作用大 严重的肾、胃肠道、神经毒性等严重的肾、胃肠道、神经毒性等42研究方向研究方向 寻找高效、低毒药物寻找高效、低毒药物 研究构效关系研究构效关系 探索铂配合物分子水平抗肿瘤作用机制探索铂配合物分子水平抗肿瘤作用机制 结构改造结构改造 用不同的胺类（乙二胺、环已二胺等）和各种酸根用不同的胺类（乙二胺、环已二胺等）和各种酸根（有机及无机酸）与铂（有机及无机酸）与铂（IIII）络合，形成一系列铂）络合，形成一系列铂的配合物的配合物43卡铂卡铂(碳铂碳铂)Carboplatin,80年代年代 肾毒性、消化道反肾毒性、消化

21、道反应及耳毒性均较低应及耳毒性均较低44Oxaliplatin,1996上市PtNONOOOH2H2LobaplatinH2H2OONONPtNedaplatinPtH3NOH3NOO奥沙利铂奥沙利铂, ,第一个手性铂配合物第一个手性铂配合物第一个对结肠癌有效的铂烷化剂第一个对结肠癌有效的铂烷化剂对Cisplatin和Carboplatin耐药肿瘤株都有显著抑制作用耐药肿瘤株都有显著抑制作用45小小 结结 重点药物重点药物 环磷酰胺环磷酰胺(氮芥氮芥) 顺铂顺铂 烷化剂的类别及作用机制烷化剂的类别及作用机制PtClH3NClH3NNPONClClOH. H2O46抗肿瘤药物的分类（靶点）抗肿瘤

22、药物的分类（靶点） 直接作用于直接作用于DNADNA，破坏，破坏DNADNA结构和功能的药物结构和功能的药物 干扰干扰DNADNA和核酸合成的药物和核酸合成的药物 抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物- -周期特异性药物周期特异性药物- -周期非特异性药物周期非特异性药物烷化剂、铂络合物烷化剂、铂络合物、抗生素、抗生素、DNA Topo异构酶抑制剂异构酶抑制剂抗代谢药物抗代谢药物 47第二节第二节抗代谢药物抗代谢药物Antimetabolic Agents48 代谢代谢拮抗拮抗( (Woods-FieldsWoods-Fields学说学说) ) 化合物化合物( (药

23、物药物) )与生物体内与生物体内基本代谢物基本代谢物的结构有某种程度相似的结构有某种程度相似 与基本代谢物竞争性与基本代谢物竞争性 或干扰基本代谢物的被利用或干扰基本代谢物的被利用形成伪生物大分子形成伪生物大分子 掺入生物大分子的合成掺入生物大分子的合成 导致导致“致死合成致死合成” 影响细胞生长影响细胞生长抗代谢药物的抗代谢药物的定义定义49抗抗(肿瘤肿瘤)代谢药物代谢药物的定义 通过通过抑制抑制DNADNA合成合成中所需的中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶叶酸、嘌呤、嘧啶及及嘧啶核苷嘧啶核苷的合成途径的合成途径 抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径 导致导致肿瘤细胞死亡肿瘤细胞死亡的抗肿