β受体阻滞剂临床应用进展

1、受体阻滞剂受体阻滞剂临床应用进展受体阻滞剂：最多功能的心血管药物受体阻滞剂：最多功能的心血管药物 受体阻滞剂几乎能提供各种目的的治疗受体阻滞剂几乎能提供各种目的的治疗 - - 高血压高血压 心绞痛心绞痛 急性期心肌梗死急性期心肌梗死 心肌梗死后随访心肌梗死后随访 心律失常心律失常 特发性扩张型心肌病特发性扩张型心肌病最近临床应用最近临床应用-受体阻滞剂的重要变化：受体阻滞剂的重要变化： -受体阻滞剂可能具有抗心律失常作用受体阻滞剂可能具有抗心律失常作用 小剂量的小剂量的-受体阻滞剂或可用于经选择受体阻滞剂或可用于经选择的充血性心力衰竭患者，以抑制增强的肾的充血性心力衰竭患者，以抑制增强的肾上腺

2、能刺激和上腺能刺激和受体下调受体下调受体阻滞剂：最多功能的心血管药物（续）受体阻滞剂：最多功能的心血管药物（续）比索洛尔比索洛尔最高的最高的1受体选择性受体选择性比索洛尔比索洛尔与非选择性与非选择性受体阻滞剂的比较受体阻滞剂的比较活性代谢活性代谢平衡清除平衡清除高血压的药物治疗高血压的药物治疗利尿剂利尿剂 受体阻滞剂（受体阻滞剂（1 1选择性选择性/ /非非1 1选择性；有选择性；有ISA/ISA/无无ISAISA；亲脂性；亲脂性/ /亲水性；长效亲水性；长效/ /短效）短效）钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂血管紧张素转换酶抑制剂（血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIACEI）受体阻滞剂受体阻滞剂血管紧张

3、素血管紧张素受体（受体（AA受体）拮抗剂受体）拮抗剂 UKPDS 受体阻滞剂与ACEI减少2型糖尿病发生大血管与微血管并发症的研究显示 这两种药物对这两种药物对2 2型糖尿病高血压患者降压结果类似型糖尿病高血压患者降压结果类似 这两种药物有效降低非致死和致死性糖尿病并发症、这两种药物有效降低非致死和致死性糖尿病并发症、糖尿病相关死亡、心衰和视网膜病变进展糖尿病相关死亡、心衰和视网膜病变进展 这两种药物在降低血压并减少这两种药物在降低血压并减少2 2型糖尿病患者发生致命型糖尿病患者发生致命或非致命性大血管与微血管并发症的危险方面是同样或非致命性大血管与微血管并发症的危险方面是同样有效和安全的有效

4、和安全的 BMJ 1998；317比索洛尔：在冠心病的一级和比索洛尔：在冠心病的一级和二级预防作用已得到充分证明二级预防作用已得到充分证明冠状动脉疾病冠状动脉疾病威胁人类生命的重要杀手威胁人类生命的重要杀手防治心肌缺血的基本原则防治心肌缺血的基本原则受体阻滞剂治疗心绞痛的合理性受体阻滞剂治疗心绞痛的合理性减慢心率，降低血压，减弱心肌收缩力减慢心率，降低血压，减弱心肌收缩力减少氧需，增加氧供减少氧需，增加氧供延长舒张期灌注，改善心肌血流量。延长舒张期灌注，改善心肌血流量。可与其它类型药物合用可与其它类型药物合用硝酸酯类硝酸酯类二氢吡啶类钙拮抗剂二氢吡啶类钙拮抗剂受体阻滞剂：受体阻滞剂：首选的治疗

5、心绞痛药物首选的治疗心绞痛药物急性心肌梗死早期静脉注射急性心肌梗死早期静脉注射受体阻滞剂的合理性受体阻滞剂的合理性对抗儿茶酚胺的致心律失常作用对抗儿茶酚胺的致心律失常作用通过减慢心率，降低血压和减弱收缩力通过减慢心率，降低血压和减弱收缩力等作用，降低心肌氧需，从而减轻缺血等作用，降低心肌氧需，从而减轻缺血性胸痛性胸痛可能限制心肌梗死的范围可能限制心肌梗死的范围有助于防止心脏破裂有助于防止心脏破裂可能降低血小板聚集和增加冠脉血流量可能降低血小板聚集和增加冠脉血流量挪威替莫洛尔（挪威替莫洛尔（Timolol）的研究）的研究受体阻滞剂对心肌梗死后心脏性猝死的影响受体阻滞剂对心肌梗死后心脏性猝死的影响

6、0 05 51010151520200 03 36 69 91212 1515 1818 2121 2424 2727 3030 3333 3636时间（月）时间（月）累积死亡率累积死亡率安慰剂安慰剂（95/939）P0.001替莫洛尔替莫洛尔（47/945）降低危险率降低危险率45%受体阻滞剂心脏病发作试验（受体阻滞剂心脏病发作试验（BHAT）普萘洛尔对急性心肌梗死患者死亡率的影响（普萘洛尔对急性心肌梗死患者死亡率的影响（25月）月）0 02 24 46 68 810101212总死亡率总死亡率冠脉死亡率冠脉死亡率心脏性猝死心脏性猝死死亡率（% ）死亡率（% ）安慰剂安慰剂（n =1921）

7、（n =1921）普萘洛尔普萘洛尔（n =1916）（n =1916）#*P0.05*P0.01#P0.006哥德堡美托洛尔试验哥德堡美托洛尔试验0 020204040606080801001001201203 312122424时间（月）时间（月）累积死亡率累积死亡率2年期间累积死亡率年期间累积死亡率P=0.024P=0.017安慰剂（安慰剂（n=697）P=0.043美托洛尔（美托洛尔（n=698）3个月后二组患者均接受开放的美托洛尔治疗个月后二组患者均接受开放的美托洛尔治疗斯德哥尔摩美托洛尔试验斯德哥尔摩美托洛尔试验（1） 心肌梗死存活者中心脏性猝死的累积发生率心肌梗死存活者中心脏性猝死

8、的累积发生率0 02 24 46 68 81010121214144 48 81212161620202424282832323636时间（月）时间（月）累积死亡率累积死亡率安慰剂（安慰剂（21/147）P0.05美托洛尔（美托洛尔（9/154）降低危险率降低危险率57%AMI 48AMI 48小时内随机分组小时内随机分组斯德哥尔摩美托洛尔试验斯德哥尔摩美托洛尔试验（2） 3年随访中非致命性再梗死的累积发生率年随访中非致命性再梗死的累积发生率0 04 48 812121616202024246 612121818242430303636时间（月）时间（月）非致命性再梗死非致命性再梗死安慰剂安慰

9、剂 21.1%（31/147）(P0.05)美托洛尔美托洛尔 11.7%（15/154）降低危险率降低危险率4 2%在二级预防研究中美托洛尔显著降低在二级预防研究中美托洛尔显著降低梗死后猝死梗死后猝死安慰剂（安慰剂（n=2721）0 020204040606080801001001201201 12 23 3时间（月）时间（月）非致命性再梗死非致命性再梗死P=0.002美托洛尔（美托洛尔（n=2753）降低危险率降低危险率40%Amsterdam,Beffast, GoteborgStockhotm和和Lopressor模拟试验的结果（模拟试验的结果（n=5474)在糖尿病和非糖尿病患者中在糖

10、尿病和非糖尿病患者中受体阻滞剂治受体阻滞剂治疗对死亡率和再梗死的有益作用疗对死亡率和再梗死的有益作用-100-100-90-90-80-80-70-70-60-60-50-50-40-40-30-30-20-20-10-100 0非糖尿病患者非糖尿病患者糖尿病患者糖尿病患者急性干预急性干预长期干预长期干预 死亡率死亡率 再梗率再梗率与安慰剂相比，与安慰剂相比， 受体阻滞剂受体阻滞剂降低降低死亡率死亡率 再梗率再梗率606012012018018024024030030036036080090100受体阻滞剂受体阻滞剂对糖尿病患者对糖尿病患者AMI 后存活者的有益作用后存活者的有益作用有受体阻滞

11、剂受体阻滞剂( (n=127)n=127)P900 pg/mlPNE 600900 pg/mlPNE 600 pg/ml 神神 经经 激激 素素 在在 心心 衰衰 进进 展展 中中 的的 作作 用用 Impaired myocardial function 影影 响响 心心 肌肌 功功 能能25%20%15%10%5%0%Percent mortality0612182430364248monthsplaceboSOLVD - Mortality due to Progressive HeartFailure or ArrhythmiasHeart FailureP=0.0045Arrhyth

12、miaserasesEmotional Stress and the Triggering of Sudden DeathThe Northridge Earthquake January 17. 1994, at 4.31 am3020100Relative Risk 5.2 (p0.001)Mean age of victims 68 years75% men25% womenNumber of Sudden DeathsJanuary 19941114172023Lace et al, NEJM 1996The MERIT-HF Study Group, ACC, March 1999C

13、HF12%SD64%SD59%CHF26%SD33%No. of deathsn=103No. of deathsn=232No. of deathsn=27CHF56%Other24%Other15%Other11%1. Leads to vagal withdrawal (CNS)Reduces electrical stability of the heart2. Increased sympathetic drive (Heart)Heart rateContractilitySystolic blood pressureDevelopment of ischemiaandEffect

14、s of betablockers on autonomic nerve system inCongestive heart failureLipid soluble betablockerVagus nervesSympatheticnerves Heart rate reduction and electrical stabilityAutonomic dysfunction in congestive heart failureand effect of treatmentUntreatedLong-term betablockadeSympathetic toneVagal toneS

15、ympathetic toneVagal toneHemodynamic approachMetabolic approachShort-term improvement with inotropic drugsShort-term deterioration with betablockersLong-term improvement?Long-term improvementwith betablockersThe failing heart is energy starved!A combination of increased energyRequirement and reduced

16、 production100908070605040302010Survival (%)2423 21 19 15 14 13 11751112109876 65432112345yearsDigitalis and diuretics ONLYDigitalis, diuretics and a b-blockerSwedberg k et al Lancet 1979;1(1831):1374The First Heretical Use of Bata-blocking agents inHeart FailureSome hostile comments to ourFirst rep

17、orts and oralPresentations: “This is a completely crazytreatment philosophy” “The swedish cardiologists applya pervese treatment in congestiveheart failure “This treatment many kill the patient- we have seen fatalities ourselt” “There is absolutely no rationalefor this treatmentlAlmost entirely focu

18、sing on inotropic agentslBeta-blockers were labeled as negative inotropic drugslDifficulty to differentiate between acute and chronic congestive heart failureAntiremodeling effects of metoprolol incongestive heart failure 1050-5-10-15-20-25-30 LVEDVILVESVIEjection fractionml/m2ml/m2unitsp=0.01p=0.00

19、1p=0.03MetoprololPlaceboAdapted from Groenning BA et al J Am Cell Cardiol 2000;36:2072 ml/m2 or EF unitsInteractions between betablockers and promoters of congestive heart failure and arrhythmias in CHFSympathetic toneBetablockerEndothelia-1QT-dispersionRenninInsulin sensitivity?TNFa aInterleukin-6O

20、xydative stressApoptosis应用应用受体阻滞剂的研究（一）受体阻滞剂的研究（一） “M D C”M D C” 19831983年始，首次随机年始，首次随机安慰剂对照研究安慰剂对照研究 383383例，例，NYHA -NYHA -级级 DCM DCM 应用美他洛尔者需心脏移植的比率应用美他洛尔者需心脏移植的比率 及死亡率共降低及死亡率共降低34%34%P=0.0510.30.20.100 1 2 3yearsCumulative %PlaceboMetoprololMDC Study Death or heart transplantationAndersson B, et

21、al. Submitted for publicationCIBIS II - Total mortalitysurvivalBisoprololPlacebop=0.00011.00.80.600200400600800Time after inclusion (days)Lancet 1999Risk reduction = 34%CIBIS II Investigators and Committees, Lancet 1999, 353: 913病人病人不明原因死亡不明原因死亡非心血管死亡非心血管死亡其它心血管死亡其它心血管死亡-心梗心梗l泵衰竭泵衰竭猝死猝死0.45(0.27 0.7

22、4)0.75(0.37 1.50)1.17(0.67 2.03)0.85(0.31 2.34)836%p=0.0011484%363%0.56(0.39 0.80)0.74(0.48 1.14)危险比率危险比率(95% CI)p=0.17p=0.75p=0.58p=0.41p=0.0012康可康可l (n = 1327)安慰剂安慰剂ebo (n = 1320)020406080100474%71%81%282%232%141%181%232%494%CIBIS II死亡原因分析死亡原因分析The MERIT-HF Study Group, ACC, March 1999应用应用受体阻滞剂的研究

23、（三）受体阻滞剂的研究（三）Months of follow-upPer cent03691215182120151050PlaceboMetoprolol CR/XLp = 0.0062 (adjusted)p = 0.00009 (nominal)Risk reduction = 34%All-cause mortality.10090806070502402016128428PlaceboCarvedilolMonths% SurvivalNominal p=0.0001435% risk reduction 应用应用受体阻滞剂的研究（四）受体阻滞剂的研究（四） COPERNICUS“理

24、想理想”的的-受体阻断剂受体阻断剂研研 究究 -受体阻断受体阻断剂剂 例数例数CHF严重程度严重程度死亡率死亡率下降下降 CIBIS bisoprolol2647 NYHA - 34%MERIT-HFmetoprolol3991NYHA - 34%COPERNICUS carvidilol2289严重严重（EF25%）35%受体阻滞剂治疗心力衰竭机制受体阻滞剂治疗心力衰竭机制 降低儿茶酚胺的毒性降低儿茶酚胺的毒性 降低心率，增加心内膜下的血流降低心率，增加心内膜下的血流 改善或逆转心肌冬眠改善或逆转心肌冬眠 提高心肌效率提高心肌效率 增加心室充盈，改善舒张功能增加心室充盈，改善舒张功能 可能上

25、调心室可能上调心室1-1-受体受体受体阻滞剂治疗的益处受体阻滞剂治疗的益处 减小心脏容积减小心脏容积 SOLVDSOLVD：依那普利使：依那普利使LVEDVLVEDV下降下降2020mlml MDC MDC： 在应用在应用ACEIACEI的基础上，美他洛尔使的基础上，美他洛尔使LVEDVLVEDV 下降下降2323mlml 降低猝死发生率降低猝死发生率 降低收缩末期心室壁的张力降低收缩末期心室壁的张力 降低无氧酵解产生的过多乳酸盐降低无氧酵解产生的过多乳酸盐 减少无症状性心肌缺血减少无症状性心肌缺血 预防下述诱因：心肌缺血、低血钾、致心律失预防下述诱因：心肌缺血、低血钾、致心律失 常药物、交感

26、神经反射增强和迷走神经反射减低常药物、交感神经反射增强和迷走神经反射减低. .受体阻滞剂治疗心力衰竭用法受体阻滞剂治疗心力衰竭用法 在病人充分使用在病人充分使用ACEIACEI，利尿剂及，利尿剂及 洋地黄的基础上洋地黄的基础上 在基本控制了急性心衰的情况下在基本控制了急性心衰的情况下 从小剂量开始，缓慢加量从小剂量开始，缓慢加量 美托洛尔美托洛尔 5 - 6.25mg Bid 150 mg/5 - 6.25mg Bid 150 mg/每日每日 比索洛尔比索洛尔 1.251.25mg Qd mg Qd 10 mg /10 mg /每日每日 卡维地洛卡维地洛 3.1253.125mg Bid 25

27、 mg Bidmg Bid 25 mg Bid 每每1-21-2周加量，周加量，4-84-8周后加至最大量周后加至最大量受体阻滞剂治疗心力衰竭的原则受体阻滞剂治疗心力衰竭的原则 对减少猝死，应选用脂溶性对减少猝死，应选用脂溶性受体阻滞剂受体阻滞剂 可透过血脑屏障，影响脑内活动，减少室颤可透过血脑屏障，影响脑内活动，减少室颤的激发因子。的激发因子。 只要无明显的副作用，病人能够耐受，应该只要无明显的副作用，病人能够耐受，应该终生服药终生服药 靶剂量应为最大耐受量靶剂量应为最大耐受量: :一般活动心率一般活动心率 6060次次/ /分分 静息心率静息心率5050次次/ /分分，睡眠心率，睡眠心率4

28、040次次/ /分分。如同时。如同时伴病窦综合征，安起搏器后再用伴病窦综合征，安起搏器后再用受体阻滞受体阻滞剂，起搏心率设在剂，起搏心率设在 5050次次/ /分分。 受体阻滞剂的剂量与其降低风险的程度相关受体阻滞剂的剂量与其降低风险的程度相关 受体阻滞剂治疗心衰注意事项受体阻滞剂治疗心衰注意事项 不要与心脏选择性的钙拮抗剂合用不要与心脏选择性的钙拮抗剂合用 与胺碘酮合用时，须调整剂量与胺碘酮合用时，须调整剂量 不要与不要与I I类抗心律失常药合用类抗心律失常药合用 如较大量如较大量受体阻滞剂使心衰加重，受体阻滞剂使心衰加重，可用多巴酚丁胺逆转可用多巴酚丁胺逆转 受体阻滞剂与受体阻滞剂与ACE

29、IACEI合用治心衰合用治心衰 仅用仅用ACEIACEI不能减慢心率不能减慢心率 仅用仅用ACEIACEI不能降低心律失常的发生不能降低心律失常的发生 仅用仅用受体阻滞剂对改变血管张力受体阻滞剂对改变血管张力的作用很小的作用很小 仅用仅用受体阻滞剂对组织的受体阻滞剂对组织的ACEACE无作用无作用 评价左室功能评价左室功能（超声、心室造影）（超声、心室造影） 如果如果EF40% 评价循环血容量评价循环血容量 有水潴留的症状和体征有水潴留的症状和体征 无水潴留的症状和体征无水潴留的症状和体征 利尿剂利尿剂 ACEI（根据容量情况调节剂量）（根据容量情况调节剂量） Digoxin -阻滞剂阻滞剂

30、心衰患者治疗方法的选择心衰患者治疗方法的选择摘自 Am. J. of Cardiol .1999;83(2A)目前临床应用目前临床应用ACEI 或或受体受体阻滞剂阻滞剂的不足之处：的不足之处： 确诊为确诊为CHF 的患者，的患者，不足一半不足一半的病人的病人使用使用 剂量不足剂量不足，只是临床试验中，只是临床试验中靶剂量靶剂量的的 25-50% ! 200200年来治疗心力衰竭三大突破年来治疗心力衰竭三大突破： 洋地黄洋地黄ACEIACEI受体阻滞剂受体阻滞剂 现已证实现已证实受体阻滞剂能显著改善受体阻滞剂能显著改善LVEFLVEF和和 运动耐量；显著降低其死亡率和病残率运动耐量；显著降低其死亡率和病残率 大多数患者具较好的耐受性大多数患者具较好的耐受性 与治疗心衰其它药物，如与治疗心衰其它药物，如ACEI